 自1997年被日本学者Makoto Kuro-o教授发现以来，Klotho蛋白便被冠上了“长寿蛋白”的称号，一直备受学界关注。  图注：希腊神话中的命运三女神，其中负责编制生命之线，管理万物生死的克罗托正是（Klotho）一词的起源 在此前的研究中，美国的Dena B. Dubal教授团队就已经证实了Klotho蛋白对于衰老非灵长类动物认知功能的强大改善能力 [1]，这让科学家们看到了让人类“越老越聪明”的希望。 然而，长生的密码似乎还没有那么容易破解，科学家们发现，Klotho蛋白并不能穿过血脑屏障直接作用于大脑 [2, 3]。 那么显然，在长寿蛋白与大脑之间，还有一位“中间人”信使。 幸运的是，这位神秘信使的面纱很快就被揭开了。 近日，Dena教授的研究团队在nature aging杂志上公布了这位幕后英雄的真面目——血小板以及其产生释放的血小板因子，只有通过它们，长寿蛋白才能发挥增强认知功能的作用 [4]。   在本次实验中，研究者主要选取了小鼠作为研究对象，并使用了Y迷宫、Morris水迷宫、两次实验Y迷宫等装置进行认知能力评估。  图注：Y迷宫，图片来源：https://www.sohu.com/a/661256237_120659829，  图注：Morris水迷宫，图片来源：https://zhuanlan.zhihu.com/p/559079854 实验结果显示，Klotho蛋白通过使血小板活化并大量释放血小板因子，促进海马等脑部组织的神经发生，逆转衰老导致的认知相关基因表达改变，最终达到增强年轻以及老年小鼠认知功能的作用。 此外，科学家们还发现，其中一种因子：血小板因子4（以下简称PF4），只需一次持续7天的给药，就可立即生效，增强效果最少可持续2周，最多甚至可持续4周。 下面就让我们来看看科学家们是怎样一步一步揭开血小板这位神秘信使的面纱的吧！ 作为一种无核血细胞，血小板在它的细胞质区室中储存着各种各样的生物活性因子 [5]。在运动、组织损伤或压力等环境刺激下，这些血小板因子就会被释放出来，发挥止血、神经发生等多种功能 [6]。  图注：日本知名动漫《工作细胞》中的血小板形象，较小可爱，图片来源：https://www./entertainment/content-36984 其实，在过去的研究中，就有科学家们发现，运动同样可以促进海马神经的发生，提高大脑认知功能，并且其背后的机制正是与血小板以及血小板因子4 (PF4) 有关 [7]。 也正是因此，当开始筛查Klotho蛋白的幕后帮手时，研究者们最先将目光投向了血小板以及它所产生释放的血小板因子。 首先，通过对全身性Klotho治疗后认知能力增强的小鼠的血浆进行蛋白质组学分析，科学家们证实，血浆中有几种物质发生了改变，其中大部分都是活化的血小板（静息水平几乎翻倍）以及随之释放产生的血小板因子。  这表明Klotho蛋白确实会影响血小板和血小板因子。 接下来，科学家们就需要判断，Klotho蛋白所产生的认知增强效果，是不是非血小板不可呢？还是说，有和没有都一样？ 在进一步的研究中，研究者们利用药物对小鼠的血小板进行了抑制，实验结果表明，这种药物不仅成功阻断了Klotho蛋白介导的血小板激活，并且导致小鼠的空间学习和记忆这两项认知功能没有出现改善。  图注：ASA/CPG为药物抑制组 事实证明，Klotho蛋白可不是渣男，相反，它想要发挥作用，真就得仰仗着血小板的配合。  那么，血小板到底是怎么和我们尊贵的“长寿蛋白”大人联系上的呢。 想必已经有朋友猜到了，是通过血小板因子。 由于在之前的实验中，血小板因子4（PF4）被发现是受Klotho蛋白影响增加最多的因子，因此研究者们最先将研究焦点放在了它身上。  图注：即使在Klotho治疗超过3周后，PF4仍然在增加 通过全脑成像以及对相关生物标记的追踪，研究者们证实，虽然Klotho无法穿过血脑屏障，PF4却可以通过这一套高度灵敏的检测系统进入大脑。 随后，为了直接验证PF4对于认知功能改善的作用，科学家们分别在体外和体内进行了尝试。 在体外试验中，研究者将PF4直接应用于小鼠分离的海马切片中，结果显示，海马中学习和记忆的兴奋性底物（LTP，长期增益效应，两个突触之间传输增强的现象）增强了，这进一步证明了外周注射的PF4可以进入大脑，并且通过增强突触可塑性的方式增强认知。 进一步的基因分析结果显示，PF4 处理改变了衰老海马体的基因表达，但没有改变年轻海马体的基因表达。在衰老小鼠的海马体中，有三个基因（Akap11、Arhgef9和Mecp2）会因为衰老而增加它们在海马体中的表达，而PF4治疗则可以使得他们的表达恢复到接近年轻水平。 在体内试验中，研究人员每天用全身性PF4分别对年轻（3-5个月）和老年（17-20个月）小鼠（图4a）进行治疗，两组小鼠的空间学习和记忆能力也都得到了改善。 图注：在体外试验中，接受PF4因子治疗的年轻和老年小鼠在各项认知评估中的表现都有所提高 至此，Klotho蛋白与血小板以及认知功能三者间那层“剪不断，理还乱”的关系总算是被摸清楚了。 如此看来，虽然Klotho蛋白发挥改善认知功能的作用需要依赖于血小板作为中间信使传递给大脑，但血小板（血小板因子）却可以独立于Klotho蛋白直接影响神经系统，通过逆转认知相关基因表达改变的方式发挥改善作用。 两者的关系像极了中世纪的欧洲教皇与皇帝，教皇可以不依靠皇帝号令天下，皇帝离开了教皇却啥也不是，派派不禁有些可怜起咱们的“长寿蛋白”同志了。 所以，PF4就是那个最终极的“信使”吗？ 可能还是另有其“人”。 在最后的实验中，研究者们选择了一群PF4基因被敲除的小鼠，使用Klotho蛋白治疗它们，并测试了它们的认知能力。 结果表明，尽管缺少了PF4这位信使，Klotho蛋白仍然可以增强小鼠的认知能力。 对此，科学家们猜测，PF4可能只是Klotho蛋白的庞大鱼塘中一条，可能还有其他集中血小板因子与其一起作用，从而帮助Klotho蛋白发挥增强认知功能的作用。 时光派点评 在本次实验中，研究者们还获得了其他一些意外但令人惊喜的发现： 1、全身性的PF4注射在增强年轻和衰老小鼠的认知能力的同时，并没有对它们的身体健康造成任何副作用。 2、来自人的PF4同样可以增强幼鼠的认知能力。 显然，这预示着PF4因子作为一种全新的改善衰老相关认知损伤治疗方法的巨大潜力。 相信在不久的将来，这种神奇物质一定可以走上“长寿因子”的宝座，与Klotho蛋白共同承担促进人类长寿的伟大使命。 —— TIMEPIE —— 参考文献 1.Castner, S.A., et al., Longevity factor klotho enhances cognition in aged nonhuman primates. Nature Aging, 2023: p. 1-7. 2.Leon, J., et al., Peripheral elevation of a klotho fragment enhances brain function and resilience in young, aging, and α-synuclein transgenic mice. Cell reports, 2017. 20(6): p. 1360-1371. 3.Hu, M.C., et al., Renal production, uptake, and handling of circulating αKlotho. Journal of the American Society of Nephrology: JASN, 2016. 27(1): p. 79. 4.Park, C., et al., Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nature Aging, 2023: p. 1-12. 5.van der Meijden, P.E. and J.W. Heemskerk, Platelet biology and functions: new concepts and clinical perspectives. Nature Reviews Cardiology, 2019. 16(3): p. 166-179. 6.Leiter, O. and T.L. Walker, Platelets: the missing link between the blood and brain? Progress in neurobiology, 2019. 183: p. 101695. 7.Leiter, O., et al., Exercise-induced activated platelets increase adult hippocampal precursor proliferation and promote neuronal differentiation. Stem cell reports, 2019. 12(4): p. 667-679 |
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