动脉粥样硬化的机制及中药成分的改善作用

来 源：万宛若，黄 丹，徐婉茹，张 帆，杜正彩，侯小涛, 邓家刚，郝二伟. 中药成分改善动脉粥样硬化及其机制研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(17):5748-5758.

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动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是心脑血管类疾病的主要病理基础，AS每个阶段的发生和发展都有不同的触发机制，其中斑块发展是导致AS发生的一个重大原因。且随着研究的深入，发现许多病理生理因素是AS发生发展的诱因[1]，见图1。随着人们生活水平提升，却又普遍缺乏锻炼，人们患AS性心血管疾病的风险增加，AS发病率逐年上升，AS发病人群也呈现出由老年群体趋于年轻化的态势[2]。值得注意的是，我国人口基数庞大，心血管病患者基数亦在逐年增大，且在中老年和具有基础病的群体中有着较高的发病率和死亡率，对社会造成极大负担，因此研究和解决这一公共卫生问题尤为重要[3-4]。

自古以来，中药以其特有的作用方式和用药习惯在中国的历史长河中发挥重要作用。随着科学的进步，许多中药成分被证实对疾病具有良好的疗效，如青蒿素对抗疟疾，此外槲皮素、人参皂苷、小檗碱、绿原酸等都被世人熟知。近年来研究者不仅局限于研究解毒活血方、补阳还五汤、四妙勇安汤等传统中药方剂和丹参、三七、桃仁、川芎、西红花等单味药物在治疗AS方面的临床疗效，关于治疗AS的中药成分相关研究报告也不断涌出[5]。

研究发现秋水仙碱能够延缓新西兰兔AS不稳定斑块的形成；厚朴酚可缓解AS大鼠主动脉炎性损伤；山楂黄酮具有调节血脂的作用同时可抑制主动脉内皮AS斑块的形成，降低小鼠AS斑块的纤维化程度及炎症水平。整理和综合阐述此类研究报告对发掘防治AS具有重要意义[6-8]。关于AS的发病机制各领域的研究者也有着不同的见解，本文从炎症、氧化应激、细胞焦亡、自噬、铁死亡等方面综合阐述AS的发病机制，为研究与防治AS提供有力的支撑。

1 AS的发生机制

1.1 炎症

AS与炎症、氧化应激等相关机制关系密切。Kihara等[9]研究发现AS早期病变可能与白细胞介素-1β（IL-1β）有关，IL-1β可使细胞中ICAM-1的表达及单核细胞的黏附增加，从而使单核细胞与内皮细胞间的黏结增强，促进早期AS病变形成。研究发现炎症介质参与了AS的各阶段，包括微小RNA（miRNA）、基质金属蛋白酶（MMP）、IL、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、核因子-κB（NF-κB）、半乳糖凝集素-3等[10-15]。

大量研究表明人体血管内皮细胞的一些炎症功能可被IL-1β诱导产生，IL-1β可加强内皮细胞对白细胞的黏附和趋化，刺激血管平滑肌细胞增殖；可在与AS相关的细胞中形成调节自身表达的正反馈回路，促进细胞炎症，并对其他细胞产生强烈刺激，促进IL-6生成，血管平滑肌细胞增殖，导致血小板聚集，而血管增殖和血小板聚集是AS发生的必要条件[16-19]。NF-κB是与炎症密不可分的一种转录因子，NF-κB细胞内信号通路常见于AS的各个阶段，其活化后可调节下游MCP-1等因子参与AS[20]。

1.2 氧化应激

氧化应激主要由活性氧和活性氮增多引起，氧化应激会使机体抗氧化功能与产生某些活性高反应的分子功能失衡，长期处于这种失衡状态则会使机体产生组织损伤，血管的内皮发生重塑，最终发生AS[21]。线粒体功能失常导致活性氧生成增加进而阻碍线粒体DNA功能正常发挥，使ox-LDL在血管壁逐渐累积，进而导致AS发生[22]。晚期糖基化终产物（AGEs）在内皮细胞中可降低线粒体膜电位、三磷酸腺苷（ATP）含量及过氧化氢酶和超氧化物歧化酶（SOD）活性。

AGEs不但可以使氮氧化物活性增强，还可与其受体结合，进而激活NF-κB，诱导活性氧产生，促进氧化应激[23-24]。而活性氧还会引发AS初期的血小板黏附和聚集，释放炎症介质，导致血管发生AS[25]。瞿凯等[26]通过文献总结发现在AS聚集区域中活性氧可以激活酪氨酸激酶使细胞连接分子磷酸化，增加血管内皮屏障功能受损程度，使AS斑块进一步恶化，造成心肌梗死。质量基数过大、糖尿病、高血脂、高血糖、高血压等多种因素均可使线粒体中活性氧增加损伤线粒体DNA，导致血管平滑肌细胞（VSMC）呼吸结合体的表达降低，线粒体呼吸功能减弱，线粒体中活性氧水平升高，促进AS的形成及发展[27-28]。

1.3 细胞焦亡

焦亡是介导细胞死亡的一种调节形式，以细胞外释放炎症因子和细胞膜通透性的变化为特征，这种细胞死亡的方式在2001年被首次界定为程序性的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）的死亡形式[29]。与凋亡不同，经典的焦亡由Caspase-1启动[30]。

另有研究发现NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）水平的增加会加剧AS，而Caspase-1前体蛋白参与了NLRP3炎症小体的形成，且有越来越多的研究表明，AS与细胞焦亡密切相关[31-36]。Yang等[37]通过研究秋水仙碱对HUVEC细胞的影响，发现刺激腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）/沉默信息调节因子1（SIRT1）信号通路可使细胞内炎症增加，活性氧水平升高，产生胆固醇结晶，从而诱导内皮细胞的焦亡，促进AS斑块的形成。

Liu等[38]通过研究牙龈卟啉单胞菌脂多糖对VSMC细胞的影响，发现牙龈卟啉单胞菌脂多糖可激活Caspase-1升高IL-1β和IL-18的表达，并通过高迁移率族蛋白1/Toll样受体9（TLR9）/干扰素诱导蛋白2通路增强VSMC细胞焦亡，促使AS发生和发展。

有越来越多的AS相关研究表明，AS的发生发展与细胞焦亡相关。如抑制NLRP3相关因子Caspase-1的激活可减少IL-1β的产生改善血管内皮细胞焦亡；减少Caspase-1的激活还可降低IL-1β、IL-6的释放，减轻TNF-α诱导的血管内皮细胞焦亡；抑制NLRP3的激活可降低乳酸脱氢酶和IL-1β的释放，有效减少棕榈酸诱导的血管内皮细胞焦亡[39-41]。可见靶向调控NLRP3、Caspase-1、IL-1β等因子表达可能是治疗AS的有效途径。

1.4 自噬

自噬属于亚细胞过程，是一种存在于细胞内部的常规的代谢过程，其可通过分解相关蛋白及细胞内损伤的细胞器，同时释放分解产物，使细胞内物质周转，促使物质的再利用，从而发挥抵抗应激环境，维持细胞内环境稳态的重要作用[42]。自噬影响着AS的发生发展过程，当自噬程度较低时，可起到稳定AS斑块或抑制其形成的作用，但当自噬过度时，则使得AS斑块不稳定性增加，可能引起斑块破裂从而引发比AS更加严重的心血管类疾病[43]。

血管外膜成纤维细胞（AF）是组成血管外膜的主要细胞类型[44]。有研究表明，在血管紧张素II刺激下，AF自噬严重失衡，自噬通量下降，细胞迁移增加，抑制细胞凋亡，氧化应激反应加强，导致血管外膜区域炎症病变加剧，而血管外膜发生炎症病变是启动和加剧AS的进程的重要原因[45]。

此外，巨噬细胞与AS发生和发展也密切相关，其在AS的所有阶段都有体现，特别是在减少AS斑块中的脂质和清除坏死细胞碎片中[46]。VSMC细胞自噬缺陷也是导致AS形成的重要因素。VSMC细胞自噬缺陷使受损的线粒体和活性氧清除发生障碍，增强了蛋白质的毒性作用，使VSMC细胞产生衰老直至走向死亡[47]。更为严重的是VSMC细胞的自噬缺陷还会根据动脉向外重构而增加对AS的影响。

1.5 铁死亡

铁死亡是依赖于铁的新型细胞程序性死亡方式，既不同于细胞坏死和凋亡又区别于细胞自噬[48]。其主要机制为在富含活性氧和铁的条件下，细胞膜中磷脂含多不饱和脂肪酸易在该条件下发生脂质过氧化，产生相应产物，该物质会在细胞膜中累积，逐渐破坏细胞膜，进而诱导细胞死亡，铁死亡与铁代谢、氨基酸代谢、脂质代谢均相关[49]。

有研究表明铁过量超载会致使血管内皮细胞受到损伤，铁死亡诱导剂Erastin可降低谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）表达，升高酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）水平，使AS中的内皮细胞发生铁死亡，从而加剧了AS[50]。此外，铁过量超载还会通过损伤VSMC细胞，增加炎性反应，促进泡沫细胞在AS中形成，增加AS斑块的不稳定性，加剧AS的形成[51]。随着研究的深入，大量研究表明铁死亡与AS密切相关，如前列腺素内过氧化物合酶2可诱导内皮细胞铁死亡从而促进AS的发生发展[52]。

高糖和IL-1β可通过抑制SLC家族氨基酸转运蛋白11（SLC7A11）的表达，降低谷胱甘肽含量，促进内皮细胞铁死亡和内皮功能障碍，进而促进AS的发生发展[53]。刘泽鑫等[54]通过研究miR-132对脂质体转染HUVEC细胞的影响，发现细胞转染后miR-132的表达显著上调，细胞内活性氧明显增加，引起线粒体氧化还原呼吸链应激障碍，抑制铁死亡关键蛋白GPX4的表达，促进人脐静脉内皮HUVEC细胞铁死亡的发生。综上，表明铁死亡是调控AS发生发展的重要途径。

2 中药成分通过调控相关机制改善AS

2.1 调控炎症机制

有研究表明大黄素可以降低ApoE基因敲除小鼠（ApoE−/−）中相关炎症因子MCP-1表达，升高γ干扰素水平；大黄素还可降低泡沫化后巨噬细胞中IL-1β、NF-κB、TNF-α mRNA表达，提示大黄素可通过NF-κB通路，抑制炎症反应从而改善AS[55-56]。小檗碱对AS也有一定作用，张敏[57]通过研究小檗碱对ApoE−/−小鼠的影响，发现小檗碱可显著降低MCP-1、IL-1β、IL-6、IL-12、p70、TNF-α炎症因子的表达，下调p-NF-κB p65/NF-κB p65和阴阳蛋白（YY1）表达，提示小檗碱可能通过抑制NF-κB/YY1信号通路调控的相关炎症反应来改善AS。

葛凡等[58]研究发现黄芪甲苷可通过调控NLRP3炎性小体相关蛋白及炎症因子的表达来减缓糖尿病所致的AS早期大鼠的炎症反应，从而保护动脉组织。另外汉黄芩素可抑制NF-κB介导的动脉炎症，且可有效抑制高脂饲料喂养诱导的小鼠AS[59]。白春艳[60]发现苦丁茶总皂苷具有抗AS的作用，其作用机制可能与NF-κB信号通路有关。还有研究显示丹参素和槲皮素可抑制TLR/NF-κB通路激活，进而抑制炎性反应从而减轻AS[61-62]。白杨素也可使AS大鼠的血脂水平下调，降低VCAM-1和ICAM-1水平，抑制AS相关炎性因子的表达[63]。

张一炎[64]通过对车前草抗AS炎症反应的初步临床观察，探讨其抗炎作用的主要活性成分，发现大车前苷既可通过人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（PTEN）/蛋白激酶B（Akt）/糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）信号通路降低炎性因子表达，也可降低活性氧同时升高SOD，提示大车前苷改善AS的机制与炎症和氧化相关。研究发现ox-LDL和增强Ca2+内流的激动剂Yoda1均可诱导小鼠骨髓来源的巨噬细胞泡沫化，而丹酚酸B可抑制这一过程，丹酚酸B还可抑制IL-1β、IL-6、TNF-α等的蛋白表达，从而抑制AS斑块的形成，其机制可能与丹酚酸B介导Piezo1调控丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/Yes相关蛋白（YAP）轴相关[65]。

葱白提取物被证实可能通过调节血脂、抑制MMP7和MMP9及与AS关系密切的ICAM-1、VCAM-1的表达而发挥改善AS作用[66]。苏木提取物可通过抗炎、调血脂等途径降低小鼠血清中IL-1β、TNF-α、ICAM-1、VCAM-1等的含量发挥抗AS的作用，部分机制可能与抑制MAPK/NF-κB信号通路活化有关[67]。此外，三七总皂苷、黄芩苷、头花蓼黄酮类化合物、芳香新塔花总黄酮等中药成分也可通过调控炎症相关机制改善AS[68-71]。

2.2 调控氧化机制

有研究发现PM2.5可诱导VSMC细胞损伤，而葛根素可通过下调增殖性细胞核抗原（PCNA）和p-p38 MAPK的蛋白表达，降低VCAM-1、TNF-α、IL-6、人内皮素1和丙二醛水平，增加一氧化氮和SOD水平来逆转该损伤。表明葛根素改善AS的作用可能是通过抑制p38 MAPK信号通路进而抑制VSMC细胞增殖[72]。另外有研究显示白藜芦醇也具有改善AS的作用，其可降低Smads家族蛋白Smad2和Smad3的表达，同时增加Smad7的表达从而抑制血管新生和平滑肌增生，降低巨噬细胞聚集进而实现抗AS[73]。

野黄芩苷则可通过激活核因子E2相关因子（NrF2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路，增加Nrf2下游醌氧化还原酶（NQO1）和血红素加氧酶-1（HO-1）信号分子表达，提高SOD活力，从而产生抗氧化应激作用[74]。8-十六烷基小檗碱为小檗碱的一种衍生物，研究发现其可能通过NF-κB/MAPK通路发挥抗氧化作用，从而发挥改善AS的作用[75]。

2.3 调控细胞焦亡

灯盏花乙素可显著降低ATP诱导的小鼠单核巨噬J774A.1细胞中IL-1β的表达及Caspase-1的活化，提示其可抑制细胞焦亡与NLRP3炎症小体的活化，这种抑制作用可能由环磷酸腺苷/蛋白激酶A（PKA）信号通路所介导的[76]。Caspase-1是与细胞焦亡关系密切的蛋白，研究发现用二氢杨梅素提前处理可降低其活性及表达；二氢杨梅素还可抑制由棕榈酸诱导的ICAM-1和IL-1β促炎因子的释放；棕榈酸可导致细胞活力受损，释放乳酸脱氢酶，而二氢杨梅素可改善该情况，以上均表明二氢杨梅素抑制内皮细胞焦亡作用是通过抑制Caspase-1的激活来产生，从而发现二氢杨梅素具有抗AS的作用[77]。

脂多糖与ATP联用可诱导产生细胞焦亡，雷公藤红素可能通过抑制IL-1β的产生，抑制Caspase-1的激活来发挥抑制细胞焦亡的作用[78]。姜黄素可以下调Caspase-1水平，抑制由Caspase-1介导的IL-1β、IL-18炎症因子的分泌，从而抑制细胞焦亡，进而发挥抗AS的作用[79]。苦丁茶总皂苷可能通过MAPK/c-Jun氨基末端激酶（JNK）通路，下调清道夫受体A1（SR-A1）的表达，从而减少吸收胆固醇，进而抑制产生泡沫细胞，发挥抗AS的作用[60]。李世环等[80]发现白藜芦醇可通过抑制NLRP3/Caspase-1信号通路，下调NLRP3、Caspase-1、Gasdermin-D（GSDMD）、IL-1β、IL-18等因子的表达来抑制AS中血管钙化，进而抑制细胞焦亡改善AS。

2.4 调控细胞自噬

研究发现芹菜素可通过调控自噬相关基因的表达，促进线粒体自噬来调控细胞炎性反应，进而改善AS[81]。此外，白藜芦醇衍生物可通过上调HUVEC细胞中重要的阳离子瞬时受体电位经典通道4（TRPC4）的表达来诱导自噬。TRPC4的上调使细胞内的Ca2+浓度增加，进而激活钙调素依赖蛋白激酶激酶（CaMKKβ）/AMPK通路，导致自噬被激活及mTOR受到抑制[82]。

烟酸姜黄素是姜黄素的衍生物，研究发现其可通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/mTOR通路升高膜型微管相关蛋白1A/1B-轻链3含量同时降低自噬相关泛素结合蛋白1（p62）含量来激活自噬，从而减少ox-LDL所致的泡沫细胞的生成改善AS[83]。张妮等[84]发现丹参酮IIA可通过提高自噬相关蛋白12（Atg12）-Atg5/LC3-脑磷脂通路关键自噬基因Atg3、Atg5、Atg7、Atg12、LC3-Ⅰ、LC3-II来调节自噬，促进自噬小体的形成，帮助对抗AS。17β-雌二醇通过激活SIRT3启动子，使SIRT3基因表达量增加，减少线粒体功能失调，促进自噬，减缓AS的进程[85]。灯盏花乙素可通过抑制Akt/mTOR通路诱导自噬保护由阿霉素引起的HUVEC细胞线粒体功能障碍[86]。

2.5 调控铁死亡

柴胡皂苷A可通过抑制铁死亡来减轻H2O2诱导的HUVEC细胞氧化损伤[87]。木犀草素可使得GPX4的蛋白表达量显著上调，从而使ACSL4的活性下降，活性氧聚集减少，降低了由铁死亡诱导剂erastin诱导的内皮细胞铁死亡[88]。黄芪甲苷IV可增加胱氨酸转运体SLC7A11蛋白表达，提高谷胱甘肽和GPX4的活性，显著缓解溶血磷脂酰胆碱所导致的线粒体形状发生变化，同时清除活性氧，减缓由溶血磷脂酰胆碱诱导的HUVEC细胞凋亡、增殖及衰老，表明黄芪甲苷IV可通过谷胱甘肽/GPX4通路来预防内皮细胞铁死亡，这一发现对黄芪甲苷IV预防AS具有指导意义[89]。

中药成分改善动脉粥样硬化的相关简要机制见图2和表1。

3 结语与展望

随着科学的进步和时代的发展，介导AS发生发展的机制也不断被发现，对AS有了更深入的了解，且治疗AS的途经增加，介导AS发生和发展的各途径之间，也有着千丝万缕的联系，各途径间相互配合又互相影响，共同调控疾病的发生。

通过文献综述，发现从炎症相关机制防治AS的中药成分多为黄酮类成分，其次是皂苷类成分；从氧化应激相关机制防治AS的中药成分种类有黄酮类、生物碱类、多酚类等；从焦亡相关机制防治AS的中药成分种类较多有黄酮类、三萜类、皂苷类、多酚类等；从自噬相关机制防治AS的中药成分主要为黄酮类和多酚类；从铁死亡相关机制防治AS的中药成分有黄酮类和皂苷类。总的来说，目前所研究的与防治AS有关的中药成分多为黄酮类成分，其次是皂苷类，还有部分多酚类、醌类及生物碱等。此外还发现，AS发生机制与TNF-α、IL-1、ICAM-1、VCAM-1、NF-κB等炎症因子密切相关，与NF-κB通路密切相关。

研究发现许多中药成分可通过不同机制发挥调控AS的作用，但临床上仍然缺少相关基于中药成分的改善AS的药物，究其原因可能是由于中药成分复杂，相关机制研究起步较晚，研究不够透彻。中药成分需开发成临床可广泛使用的药物还需将其开发为适合治疗疾病的剂型，AS相关中药成分的提取和纯化还不能达到制剂要求，在体内的代谢途径及作用靶点也不够明确。

由此可见，深入研究中药成分调控AS相关机制，寻找适宜的剂型，明确体内代谢途径和作用靶点将可能使研究真正作用于实际，使中药在医学领域的潜力得到充分发掘。疾病产生机制众多盘根错节，中药成分发挥作用的方式同样复杂。总结中药成分与AS的关系尤为重要；阐明AS与各相关途径间的关系，有利于更加全面的了解AS这一疾病，同时期望从旧经验中发掘出新方法，开辟出新思路，从而更好的防治AS甚至是冠心病、血栓、高血压等其他心血管类疾病。