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翻译：叶美霞 编辑：顾乔   摘要 综述目的：本文综述了缺血性和出血性脑卒中的神经炎症反应，包括其机制和参与脑损伤炎症反应的细胞的最新研究进展。 最新发现：神经性炎症是急性缺血性中风(AIS)和出血性中风(HS)发生后的关键过程。在AIS中，神经炎症在缺血发作的几分钟内开始，并持续数天。在HS中，神经炎症是由蛛网膜下腔和/或脑实质中的血液代谢物引起的。在这两种情况下，神经炎症的特征都是固有免疫细胞(如小胶质细胞和星形胶质细胞)的激活和外周免疫细胞的浸润，导致促炎细胞因子、趋化因子和活性氧的释放。这些炎症介质导致血脑屏障破坏、神经元损伤和脑水肿，促进神经元凋亡和神经可塑性受损，最终加重神经功能缺损。然而，神经炎症也可以通过清除细胞碎片和促进组织修复而产生有益的影响。神经炎症在AIS和ICH中的作用是复杂和多方面的，需要进一步的研究来研制出针对这一过程的有效疗法。在这篇综述中脑出血(ICH)将是出血性脑卒中的亚型。 总结：神经炎症是AIS和HS后脑组织损伤的重要因素。了解神经炎症的机制和参与的细胞对于研制出有效的治疗方法以减少继发性损伤和改善中风预后至关重要。最近的发现为神经炎症的病理生理学提供了新的见解，突出了靶向特定细胞因子、趋化因子和胶质细胞作为治疗策略的潜力。 关键词：神经炎症·缺血性卒中·出血性卒中·脑出血·胶质细胞·免疫细胞·细胞因子·趋化因子·继发性损伤·小胶质细胞·星形胶质细胞·炎症反应·治疗靶点·病理生理学·脑损伤·水肿 介绍 中风是一种由缺血或出血引起的急性神经损伤，其病因广泛。大约87%的中风是由缺血引起的，这使其成为脑卒中类型中最常见的病因。在这两种中风类型中，中枢神经系统(CNS)的代谢需求无法得到满足，导致脑组织损伤和细胞死亡。在急性缺血性中风(AIS)中，这种代谢不足是由于血管闭塞或全身灌注不足导致的脑血流受损(CBF)。相比之下，出血性中风(HS)的代谢不足是继发于血管破裂和失血。 无论中风类型如何，炎症的作用都不容忽视。神经炎症被认为是中风病理生理学的重要组成部分，影响疾病的急性和慢性阶段。中风的炎症过程涉及活化多种细胞，包括小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和白细胞。它也会导致炎症前细胞因子的释放，如炎症趋化因子(如CXCL8、CCL2和CCL3)和黏附分子。炎症反应可加重脑损伤，导致继发性损伤，阻碍组织修复和恢复，并导致中风后并发症，如运动和认知障碍。因此，了解炎症在脑卒中中的作用机制和调控，对于制定有效的预防和治疗策略至关重要。本文综述了目前认知里炎症在AIS和HS亚型之一的脑出血(ICH)中的作用，包括其原因、介质和结果。 缺血性卒中中的神经炎症:一般概念 脑缺血是由于脑血流阻塞引起的。大脑代谢所需的氧气和葡萄糖供应的缺乏导致缺血级联反应，这一系列复杂的事件，使得神经元和胶质细胞无法维持其离子稳态，导致细胞死亡和神经变性。神经炎症是大脑先天免疫系统对由脑缺血刺激引起的炎症反应的激活，它涉及免疫细胞、血管和分子介质。这种免疫反应旨在消除细胞损伤的最初原因，清除受损的坏死细胞，并启动脑组织修复。炎症级联反应在中风后几小时开始，可持续数天、数周甚至数月，作为损伤的延迟性组织反应。减少脑缺血损伤最有效的途径是紧急恢复脑血流。而炎症反应可引起继发性再灌注损伤。脑葡萄糖和氧的缺失导致微血管系统和血脑屏障(BBB)的损伤，但继发性炎症细胞在脑缺血病理生理学中的确切作用尚不清楚。炎症介质可能对缺血组织有不利影响，但它们也可能对中风恢复产生有益影响。细胞离子梯度的破坏导致谷氨酸的过量释放，导致细胞内钙内流的增加和兴奋性毒性，引发细胞坏死和凋亡。细胞离子失衡可在细胞死亡过程中产生活性氧(ROS)，介导膜、线粒体和DNA损伤，并导致蛋白质错误折叠和炎症。重要的是，脑缺血后再灌注也会增加ROS的产生和炎症反应，可能会加重神经元损伤。然而，除了受研究时间窗限制的溶栓药物再灌注和血管内手术外，目前还没有已知的脑缺血发生时的有效治疗方法。尽管已经开发了许多神经保护策略，但由于缺乏疗效或不良副作用，它们在临床试验中显示出令人失望的结果。有趣的是，有证据表明，除了促炎症反应外，脑缺血还可诱导免疫抑制。这种免疫抑制可能是一种限制过度炎症和继发性组织损伤的保护机制，通过释放抗炎细胞因子和激活调节性T细胞来帮助抑制免疫反应。然而，尽管免疫抑制在脑缺血的急性期可能是有益的，但它也可能产生长期的负面后果。研究表明，免疫抑制可增加感染风险，损害组织修复和再生。表1总结了与脑卒中神经炎症相关的基本因素。
炎症性招募的病理机制 血脑屏障崩溃 血脑屏障是一种神经血管单元，由壁细胞、星形胶质细胞、神经元突起、血管周围小胶质细胞和基板组成。血脑屏障的完整性是通过紧密连接和蛋白质复合物来维持的，这些蛋白复合物封闭了对立脑微血管内皮细胞之间的细胞旁通路。血脑屏障的分解是多阶段的，是一个动态过程。在超急性期，突然的缺氧引起紧密连接蛋白的丢失，导致细胞毒性水肿，细胞旁通透性增加，免疫细胞渗入大脑。急性期神经炎症反应加重血脑屏障破坏，导致通透性增高。随后基底膜破裂，允许较大分子涌入，最终导致血管源性水肿。修复机制，尤其是新血管生成，发生在前1-3周的亚急性期。血脑屏障功能障碍是溶栓治疗时间窗狭窄的限制因素之一。在缺血事件中，小胶质细胞和星形胶质细胞被激活并产生细胞因子、基质金属蛋白酶(MMPs)、趋化因子和血管内皮生长因子(VEGF)。这种炎症反应导致血脑屏障的破坏和细胞粘附分子的上调，使免疫细胞(如中性粒细胞)渗透到脑组织中。免疫细胞的涌入进一步激活了炎症级联，特别是细胞因子，导致胶质细胞和星形胶质细胞的更多激活，最终导致神经细胞死亡。肿瘤坏死因子-α (TNF-α)是参与血脑屏障破坏的关键细胞因子之一。TNF-α通过刺激星形胶质细胞和小胶质细胞的激活和增殖以及调节凋亡因子，如半胱氨酸，导致ROS和促炎细胞因子的产生增加，从而破坏血脑屏障。研究表明，缺血时小胶质细胞和星形胶质细胞的激活对血脑屏障有害，并可促进神经炎症和神经退行性疾病的发展，如阿尔茨海默病和帕金森病。神经炎症和血脑屏障破坏的机制如图1所示。
脂多糖(LPS)引发的全身炎症反应可导致血脑屏障的破坏。这种反应包括激活免疫细胞，包括巨噬细胞和小胶质细胞，它们产生促炎细胞因子，如白介素-1β (IL-1β)。IL-1β是一种失活的胞浆前体，被caspase-1切割形成IL-1β，导致BBB分解。研究还表明，白细胞浸润中枢神经系统的机制是由基质细胞衍生因子-1 (SDF-1)，也被称为CXCL12的移位诱导的。SDF-1趋化因子在白细胞贩运中起着至关重要的作用，在神经炎症过程中其表达上调。IL-1β水平的升高可导致星形胶质细胞的激活，进而释放SDF-1，导致白细胞向CNS募集。 壁细胞在卒中炎症反应中的作用 AIS发生后，壁细胞发挥促炎和免疫调节作用，同时它们也保护大脑免受白细胞入侵，并在缺血性发作后具有吞噬和迁移特性。壁细胞分化为多种类型的细胞，包括AIS中具有吞噬能力的小胶质细胞，这意味着它们的丢失会加重白细胞的浸润。相反，脑微血管壁细胞也可以产生toll样受体4 (TLR4)和促炎症反应。 缺血性中风的血源性炎症细胞 AIS后，多种白细胞亚型浸润脑实质。中性粒细胞是最早到达的白细胞之一，可以通过释放一氧化氮合酶和基质金属蛋白酶等促炎蛋白引起炎症和继发性损伤。活化的白细胞也可以通过产生ROS和其他蛋白酶破坏血管。白细胞可粘附于内皮细胞，阻塞微血管系统，损伤血管。 除中性粒细胞外，其他白细胞如单核细胞、淋巴细胞等也可浸润缺血脑组织。内皮细胞上细胞内黏附分子(ICAM)和血管细胞黏附分子-1 (VCAM1)的表达以及白细胞细胞表面整合素蛋白的相互作用进一步增加了血管壁内皮细胞的聚集。血小板和内皮细胞粘附分子-1 (PECAM-1)和连接蛋白的表达促进中性粒细胞渗出血脑屏障。了解白细胞在缺血性中风中的作用对于制定治疗策略以减少脑损伤和促进康复是很重要的。靶向参与白细胞-内皮细胞相互作用的粘附分子和整合素蛋白可能为减少白细胞浸润和防止血脑屏障破坏提供一种有前途的方法。此外，靶向白细胞释放的炎症分子可能有助于减少神经炎症，并可能改善中风后的预后。 中性粒细胞侵袭后4 ~ 6 h，单核细胞粘附于血管壁并进入缺血区。这种浸润可导致单核细胞分化为巨噬细胞，巨噬细胞可通过吞噬碎片促进组织修复。然而，巨噬细胞也可以通过释放促炎细胞因子和基质金属蛋白酶来加剧神经炎症。巨噬细胞根据促炎和抗炎性质分为两种亚型。M1巨噬细胞产生IL-1β、TNF-α等促炎细胞因子，增强缺血损伤。M2巨噬细胞，也被称为“愈合巨噬细胞”，促进抗炎细胞因子的产生，包括IL-10，这可能有助于减少神经炎症。外周血单核细胞也可迁移到缺血脑组织，分化为小胶质细胞和树突状细胞。小胶质细胞是驻留在大脑中的免疫细胞，树突状细胞是激活T细胞的抗原提呈细胞。 淋巴细胞也可以释放细胞因子和其他分子来调节免疫反应。淋巴细胞在神经炎症中的作用主要与T细胞的功能有关。t细胞在粘附分子的帮助下与内皮细胞结合，穿过血脑屏障浸润到缺血组织。卒中发作后数小时内，CD4、CD8细胞浸润脑实质分泌IL-17，加重缺血损伤。然而，其他t细胞，如调节性T细胞(T-regs)，在抑制过度免疫反应和维持免疫耐受方面发挥着重要作用。研究表明，T-regs可以被激活并招募到缺血损伤部位，在那里它们可以调节免疫反应，促进组织修复。T-regs可通过释放IL-10、转化生长因子β (TGF-β)等抗炎细胞因子抑制小胶质细胞、T细胞等其他免疫细胞的功能。T-regs还能促进神经保护因子的产生，如脑源性神经营养因子(BDNF)和VEGF，促进血管生成和神经元存活。了解T-regs在缺血性脑卒中中的作用可能为调节免疫应答和促进组织修复提供新的治疗机会。 缺血性中风后，外周免疫细胞进入大脑的入口位置是复杂的。血脑屏障是主要的进入部位，脑缺血后数小时内由于穿胞作用增多而出现第一次开口。第二次开口发生在24 - 48小时后，其特征是紧密连接和基底膜的蛋白降解，导致血管细胞的丢失。在晚期，观察到周围免疫细胞大量浸润。 神经胶质限制层，或称神经胶质限制膜，是星形细胞终足的一种薄屏障，与包围大脑和脊髓的实质基板有关，是激活新的转录程序使其能够进入脑实质，并可导致中性粒细胞聚集在血管周围的一种延迟机制。大脑内皮细胞中的清除受体CD36和集落刺激因子3允许外周免疫细胞进入脑实质。实验性脑卒中后数小时内，软脑膜血管腔壁表面也可见嗜中性粒细胞。中性粒细胞在脑膜中的积累先于它们在脑实质中的出现。脑膜中性粒细胞是否进入缺血区域仍有待确定。然而，它们是在软脑膜血管上观察到的，这一事实支持了它们的进入。 此外，也有人提出白细胞，尤其是单核细胞和中性粒细胞，可能通过连接硬脑膜和颅骨的血管通道进入大脑。脉络膜丛由于其内皮有孔，是在健康脑内巡逻淋巴细胞(主要是CD4+中枢记忆t细胞)的进入部位。脉络膜丛上皮上调ICAM-1和VCAM-1，以及粘膜血管黏附分子MAdCAM-1以应对中风，促进白细胞的运输。脉络膜丛上皮细胞也表达趋化因子CCL20，使分泌il -17的淋巴细胞通过趋化因子受体6 (CCR6)进入脑脊液(CSF)。缺血性中风后单核细胞通过脉络丛进入脑脊液。CD73，一种在脉络膜丛上皮细胞和淋巴细胞上表达的外atp酶，介导单核细胞/巨噬细胞通过脉络膜丛的运输。脉络膜丛间质含有脑内巨噬细胞和表达MHC II类分子的树突状细胞，它们可能会向t细胞提出抗原。 了解单核细胞和巨噬细胞的双重功能，以及t细胞和其他淋巴细胞在神经炎症中的作用，对于开发有效的治疗策略以减少脑损伤和促进缺血性中风后的恢复至关重要。靶向参与白细胞-内皮细胞相互作用的黏附分子和整合素蛋白可能是减少白细胞浸润和防止血脑屏障破坏的一种有前途的方法。此外，针对白细胞释放的炎症分子，如促炎细胞因子和基质金属蛋白酶，可能有助于减少缺血性卒中后的神经炎症和改善预后。 血小板在大脑炎症中的作用 在缺血事件中，内皮细胞释放储存在Weibel-Palade小体中的von Willebrand因子(vWF)。这些小体的功能是储存两个主要的分子，p -选择素和vWF，它们是在凝血过程中起关键作用的糖蛋白。在正常情况下，循环中的金属蛋白酶ADAMTS 13将vWF切割成更小的碎片，以防止不必要的血栓形成。然而，在缺血事件中，内皮细胞释放vWF可促进血小板活化和血栓形成。除了在凝血中的作用，vWF还参与招募白细胞到缺血损伤部位。 ROS可与血小板形成复合物，参与毛细血管无回流。毛细血管无回流是指红细胞由于白细胞粘附而阻塞微血管系统，导致微血管循环受阻，进而造成组织损伤的现象。血小板还通过p -选择素、CD40配体等细胞表面受体与白细胞相互作用，将白细胞招募到损伤部位，促进白细胞粘附和活化。血小板和白细胞之间的这种相互作用可促进神经炎症和实质损伤的进展。 当血小板被激活时，会释放出α和致密颗粒，进一步增加血小板的激活，并起到促炎细胞因子的作用。α颗粒是血小板中最常见的颗粒，含有多种生长因子。它们还含有纤维蛋白原、vWF和血小板因子4等蛋白质。血小板活化并聚集后，血小板释放多种因子，包括多种促炎因子(这些分子包括PF4、IL-8、PDGF、TGF-β、VEGF)。这些促炎因子是白细胞的招募者和激活者，协助血小板的免疫调节和炎症功能，可加剧组织损伤，促进缺血损伤的进展。 血小板除了具有促炎作用外，还可以释放促进组织修复和再生的因子。这些因子包括生长因子，如血小板衍生生长因子(PDGF)、TGF-β，能够刺激细胞增殖和细胞外基质沉积。因此，在促进生长因子释放的同时，靶向血小板活化和促炎因子释放可能为改善缺血事件后的预后提供一种潜在的治疗策略。  炎症级联启动 缺血性中风引发的炎症反应涉及各种信号通路和细胞成分之间复杂的相互作用。几项研究表明，炎症级联的激活在缺血发作后几分钟内就会发生，并可在缺血后持续数小时至数天。此外，卒中后炎症反应显示出性别差异，并可影响梗死面积和恢复。这些反应受到各种内在和外在因素的影响，如性腺激素暴露差异、性染色体补体、环境和社会因素。 在缺血事件中，p选择素由内皮细胞的Weibel-Palade小体和血小板的α颗粒释放。它出现在细胞表面，与白细胞上的p -选择素糖蛋白配体-1相互作用，吸引它们到内皮细胞表面，促进免疫细胞浸润。这一过程促进免疫细胞的招募和感染区域的炎症。 此外，细胞内的急性缺氧和葡萄糖的丢失导致细胞质酶和线粒体产生ROS。ROS的产生导致促炎细胞因子的产生，进一步促进了大脑炎症的发生。这种炎症和氧化应激的循环促进缺血性损伤的进展和结果的恶化。这种氧化应激会损害神经元，包括α-氨基- 3羟基-5-甲基-4异恶唑-丙酸(AMPA)和谷氨酸受体的上调。这些受体参与兴奋性毒性，增加神经元细胞内钙离子浓度，最终导致细胞凋亡。 缺血性脑卒中中脑细胞的参与 小胶质细胞 小胶质细胞是中枢神经系统中主要的巨噬细胞样细胞，是预防中风的第一道防线。当大脑缺血时，小胶质细胞迅速被激活并释放促炎细胞因子，如TNF-α和IL-1β，使炎症反应恶化。除了在炎症中发挥作用外，小胶质细胞还参与在发育过程中维持健康的神经网络，并修复和去除异常蛋白。 小胶质细胞有两种不同的表型，也在神经炎症中发挥作用。与M1、M2巨噬细胞相似，M1小胶质细胞具有促炎作用，M2小胶质细胞具有抗炎作用。一旦被激活，小胶质细胞通过M1表型释放TNF-α，其他促炎细胞因子和ROS进入循环。M2小胶质细胞产生抗炎细胞因子，有助于重塑和修复以及血管生成。它们还能产生胰岛素样生长因子，抑制细胞凋亡，促进神经元细胞生长和修复。然而，缺血性卒中的急性期，小胶质细胞和巨噬细胞从M2表型转变为M1表型，加剧了神经元死亡。小胶质细胞通过自分泌和旁分泌方式控制自身极化，产生抗炎细胞因子，使小胶质细胞(M2表型)产生水平延迟，具有神经保护作用。然而，如果这种反应被打断，则会发生慢性炎症(M1表型)，加重组织损伤。总之，M1和M2表型之间的平衡对缺血性卒中的预后起着至关重要的作用。 在静息状态下，多种细胞和受体包括CD200、集落刺激因子1受体，趋化因子如CX3CL1和各种神经递质持续运动，监测中枢神经系统微环境。然而，当受到损伤或感染的刺激时，小胶质细胞的突起会延长，呈变形虫状。在对缺血的反应中，受伤的神经元释放危险相关分子模式(DAMPs)，高迁移率组box-1 (HMGB1)蛋白和ROS，激活核因子κβ (NF-κβ)通路，导致促炎细胞因子如TNF-α的释放。 星形胶质细胞 星形胶质细胞在中风的病理生理学中也起着重要作用。胶质纤维酸性蛋白(GFAP)表达增加导致星形胶质细胞产生增加，星形胶质细胞产生多种促炎介质，如IL-1β和TNF-α。然而，它们也具有双重功能，通过分泌共同刺激细胞，如CD200，激活抗炎细胞因子，与小胶质细胞相互作用，促进抗炎环境的产生。此外，星形胶质细胞在维持神经递质的稳态中发挥重要作用，尤其是谷氨酸。 缺血时，星形胶质细胞中主要表达的谷氨酸转运体兴奋性氨基酸转运体2 (EAAT2)表达受损，干扰了星形胶质细胞对谷氨酸的清除，导致兴奋性毒性和神经元死亡。然而，星形胶质细胞对谷氨酸的摄取需要大量的能量，这在缺血性脑卒中难以实现。在细胞因子的作用下，星形细胞发生增生和活化，释放波形蛋白、IL-1β、单核细胞趋化蛋白-1和MMPs，进一步削弱血脑屏障。 细胞因子在AIS和ICH中的作用 细胞因子是机体内细胞，特别是活化的淋巴细胞和巨噬细胞产生的小信号多肽。这些小蛋白包括趋化因子、干扰素、淋巴因子和肿瘤坏死因子。它们在炎症过程中发挥重要作用，是调节细胞免疫和体液免疫平衡的关键。它们分为抗炎型和促炎型。IL-6的特殊之处在于它具有促进和抗炎的特性。 趋化因子主要是刺激白细胞分泌，调节白细胞在淋巴结和其他组织中的分布。星形胶质细胞和小胶质细胞是脑组织中趋化因子的主要来源。各种趋化因子基因上调，如CXCL1、2、5、IL-8、CCL20等。小胶质细胞的过度激活会导致长时间的过度炎症反应，进而导致大脑的进一步损伤。 在缺血性卒中中，细胞因子如IL-1、IL-6和TNF-α在缺血性损伤后迅速产生。它们会促进炎症和血脑屏障破坏，从而加重中风的后果。另一方面，IL-10和TGF-β已被证明具有神经保护作用，可能有助于减少炎症和促进组织修复。总之，细胞因子在缺血性卒中病理中发挥着复杂的作用，靶向其活性在卒中治疗中可能具有治疗潜力。 炎症在ICH中的作用是一个不断发展的话题。脑出血后可发生一种无菌性炎症，与缺血性脑卒中后类似。这种炎症是由受损或死亡细胞释放的分子触发的，比如HMGB1蛋白。红细胞裂解后释放的血红蛋白、血红素和铁也会加重i诱导的炎症损伤。这是因为它们促进氧化应激和炎症。 脑出血引起的组织损伤引发炎症反应，由受损或死亡细胞释放DAMPs介导。DAMPs是一种分子，通常存在于细胞内，但当细胞受损或死亡时，会释放到细胞外空间。一旦释放，它们就能激活免疫细胞并引发炎症反应。除了DAMPs, ICH后释放的其他分子也有助于炎症反应。例如，当红细胞溶解时，它们会释放血红蛋白、血红素和铁。这些分子可通过促进氧化应激和炎症反应加重ICH诱导的炎症损伤。小胶质细胞/巨噬细胞是固有免疫系统中第一个在HS后被迅速激活的细胞。当它们的膜表面的toll样受体(TLRs)与DAMPs结合时，它们就会被激活。DAMPs的主要功能是通过与小胶质细胞/巨噬细胞沟通，提示细胞受损，从而触发炎症反应。TLR4是小胶质细胞中主要的TLR，并在脑出血后不久上调，通过NF-κβ信号通路导致促炎基因的上调。一旦被激活，小胶质细胞吞噬(吞噬和消化)受损细胞、组织碎片和血肿。这有助于清除受损组织，促进愈合。然而，如果小胶质细胞过度激活，它们可以释放促炎介质，加重ICH诱导的脑损伤。促炎介质是促进炎症的分子，包括细胞因子、趋化因子和ROS。 了解AIS和ICH的神经炎症机制可能会导致新的治疗方法的发展，以减少继发性损伤和改善预后。 AIS和ICH的促炎细胞因子 IL‑1/IL‑1β IL-1家族共有11个成员。中枢神经系统的主要来源是小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元。IL-1α和IL-1β与IL-1R1结合后，均可诱导IL-1进一步表达。IL-1β由小胶质细胞和单核细胞产生，其水平在损伤后迅速增加，通常在15-30分钟内，并在6小时内显著升高。在脑缺血后，IL-1β通过TLR刺激核因子NF-κβ，增加趋化因子和细胞因子的产生，导致血脑屏障破坏和水肿形成，从而加重缺血损伤。小胶质细胞转化为M1型，表达IL-1β，引起神经毒性作用。对大鼠的研究表明，IL-1β水平越高，脑损伤越明显。证据也表明，中枢和外周的IL-1β都有助于脑损伤。IL1Ra是一种天然存在的蛋白质，通过结合IL-1β受体抑制其活性。临床前研究表明，IL-1Ra治疗可减少AIS后的梗死面积和血脑屏障损伤。 ICH患者IL-1β水平与病情严重程度、脑水肿呈正相关，与30天格拉斯哥昏迷评分(GCS)呈负相关。ICH后DAMPs的快速积累引发炎症反应，包括与多细胞TLR的相互作用。这种相互作用通过NF-κB信号通路引发IL-1β的大量产生，主要通过小胶质细胞和巨噬细胞。 NLRP3炎症小体是一种蛋白质复合物，在脑出血后的炎症中起重要作用。脑出血后，小胶质细胞上的NLRP3炎症小体通过补体系统和MAC的构建等多种机制被激活。一旦被激活，NLRP3炎症小体会激活caspase-1，从而将pro- IL1 -β和pro-IL-18转化为成熟的IL-1β和IL-18。这一过程导致一种被称为焦亡的程序性细胞死亡，导致促炎细胞因子的增加。由于NLRP3炎症小体在炎症反应中的关键作用，它是一个有吸引力的治疗靶点。 IL-1Ra用于AIS和蛛网膜下腔出血的临床试验表明，它是安全的，可以降低血浆炎症标志物如IL-6和c反应蛋白。需要进一步的研究来评估其在日常中风和其他出血性中风类型如ICH中的应用。 IL‑6 IL-6在脑缺血的发病机制中起复杂的二价作用。它的产生需要IL-1和TNF-α来激活成纤维细胞和内皮细胞。IL-6通过上调趋化因子和粘附分子表达来增强白细胞招募。它还可以通过降低跨内皮电阻值来破坏血脑屏障，从而增加血脑屏障的通透性。 然而，IL-6也表现出神经保护特性，通过促进中枢神经系统内皮细胞的修复，激活PI3K/AKT和JAK-STAT通路，促进血管生成和血管重建，减少NMDA介导的神经细胞损伤，保护神经元免受凋亡。IL-6的这种二价作用依赖于缺血期。虽然IL-6在急性期是一种促炎细胞因子，但在亚急性或慢性期表现出神经保护特性，可能被用于开发治疗缺血性中风的新治疗策略，IL-6靶向的时机可能对其治疗潜力至关重要。IL-6也可产生急性期蛋白，如肝细胞纤维蛋白原、c反应蛋白(CRP)、肝素和血清淀粉样蛋白a。这些是目前在急性缺血性中风中有用的预后生物标志物。 IL‑11 IL-11由多种间质来源的细胞产生，如角化细胞、滑膜细胞、骨细胞、白细胞、成纤维细胞和内皮细胞。在CNS中，IL-11在多发性硬化症(MS)中发挥作用，促进CD4 T细胞向Th17细胞分化，从而增加IL-17等细胞因子。奇怪的是，IL-11的激活可以减少炎性脱髓鞘、caspase-9的分裂和神经元死亡。IL-11在脑脊液和健康人血清中的水平普遍较低，可能是由于其半衰期较短。然而，脑出血后IL-11水平升高，使其成为脑损伤严重程度的潜在标志。IL-11急性升高可导致脑导水管周围内皮细胞增殖和纤维化，可能导致脑水肿和脑积水。多数研究将IL-11作为判断ICH严重程度和预后的标志物。 IL‑17 这种促炎细胞因子主要由Th17细胞产生，γδT和NK细胞产生的程度较低。主要的亚型为IL-17A，但亚型范围为IL-17F。IL-17与IL-17Rs结合，IL-17Rs存在于上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞、成骨细胞，尤其是造血细胞。一旦IL-17Rs与IL-17结合，下游通路被激活:NF-κβ、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和C/EBP 's。IL-17R通过SEFIR结构域招募NF-κβ激活因子-1，激活NF-κβ和MAPK通路。NF-κβ和MAPK通路诱导炎症细胞因子的产生。C/EBP通路的功能是作为一个负信号，抑制促炎细胞因子的基因表达。IL-17受体在大脑中大量表达，其信号转导直接或间接地损害神经元和神经功能。 脑出血后IL-17水平通过两条途径升高。神经元的破坏导致过氧化物酶水平的增加。过氧化物酶和血红蛋白结合到巨噬细胞的TLR2/4上，刺激IL-23的产生。IL-23诱导CD4细胞向Th17细胞分化，使IL-17显著增加。这就形成了IL-23/ IL-17炎症轴。IL-23刺激γδT细胞的程度较低，γδT细胞也产生IL-17。多项研究表明，脑内IL-17主要通过γδT淋巴细胞产生[71]。结果表明，脑出血后第4天γδT淋巴细胞和IL-17水平达到峰值。脑出血后IL-17显著升高，促进炎症反应，加重脑损伤。 IL‑23 IL-23是一种异源二聚体细胞因子，属于IL-12家族，由巨噬细胞和激活的树突状细胞释放。IL-23可诱导IFN-γ的产生，但诱导水平明显低于IL-12。IL-23的主要作用是通过促进CD4 T细胞向Th17细胞分化而增加IL-17的水平。IL-23还可以通过其他途径促进IL-17水平的升高，如IL-1β的激活，IL-1β在其中发挥着重要作用。如果T细胞受体未被激活，病原体相关分子模式分子( PAMPs)会激活IL-1β和IL-23。γδT细胞被诱导产生IL-17和IL-21，而不是T细胞向Th17分化。IL-1β和IL-23激活的γδT细胞也可以直接与CD4 T细胞或间接与树突状细胞相互作用，促进IL-17的产生。目前的研究表明，γδT细胞是ICH后IL-17的主要生产者。 干扰素-γ 干扰素-γ (IFN-γ)是由各种免疫细胞产生的，如单核细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、b淋巴细胞和t细胞。它与动脉粥样硬化的发生有关。缺血性损伤后，CD4+T细胞可通过血脑屏障并被小胶质细胞激活形成Th1(促炎细胞)或Th2(抗炎细胞)。IFN-γ在缺血性脑卒中中起复杂作用。一方面，通过诱导促炎细胞因子和趋化因子的表达，激活M1型小胶质细胞，促进神经炎症反应，从而加剧炎症反应。另一方面，它还可以通过促进星形胶质细胞的激活和诱导神经营养因子的表达来起到神经保护作用。此外，IFN-γ参与卒中后抑郁(PSD)的发病机制。已有研究表明，高水平的IFN-γ与PSD发病风险增加有关。因此，靶向IFN-γ信号转导可能是治疗这种常见卒中后并发症的一种潜在的治疗策略。 TNF‑α TNF-α是一种细胞信号促炎蛋白，与受体TNF- r1和TNF- r2结合。它们在全身许多不同的组织中都有表达，但TNF-R2与免疫系统的关系最为密切。主要涉及NF-κB和MAPK通路，可导致细胞凋亡。 脑缺血时TNF-α mRNA表达上调。此外，多种细胞类型可以上调生成，包括肥大细胞、单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和成纤维细胞。TNF-α有两种类型:前体跨膜形式和可溶性形式，前体跨膜形式产生细胞之间的局部炎症，可溶性形式是生物活性形式。一种TNF转化酶产生可溶性形式，且已被证明可诱导IL-1和IL-6的产生，并启动吞噬作用。基质金属蛋白酶还产生可溶性TNF-α，有助于血脑屏障的破坏。有研究表明，在明确的大脑中动脉暂时闭塞后，有TNF-α的过度表达。 TNF-α是缺血性中风后最早出现的细胞因子之一，在1-3小时内出现第一个峰值，在24-36小时左右出现连续峰值。其水平在卒中后72-144小时左右下降，与急性期临床改善相关。虽然TNF-α是一种促炎细胞因子，但它也有神经保护作用。其确切机制仍在研究中，但研究结果表明，在卒中诱导前给药TNF-α可显著减小梗死面积，改善大鼠神经功能。TNF-α还可诱导BDNF、胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)等神经营养因子的表达，促进神经保护和神经元存活。 脑出血后，TNF-α由神经元分泌，激活小胶质细胞和星形胶质细胞。他们的水平在ICH后不久就增加了。一旦释放，它会通过改变细胞骨架、紧密连接蛋白表达和丝氨酸蛋白酶的产生来降低血脑屏障的稳定性。它通过NF-κβ通路下调claudin-5的表达，通过MAPK通路上调VCAM-1的表达，从而促进白细胞粘附。它也会导致脑出血后神经元细胞死亡。TNF-α一旦被激活的小胶质细胞释放，就会诱导神经元坏死，并通过caspase-3途径引发神经元凋亡。TNF-α也通过增加突触上AMPA受体的表达引起兴奋性毒性。TNF-α抑制剂已被证明可以减轻脑水肿、炎症和神经损伤的程度;然而，它们不会改变血肿大小。TNF-α抑制剂可能在未来的ICH治疗中发挥作用；然而，在动物和人类模型方面还需要更多的研究。 抗炎细胞因子 IL‑4 IL-4对体液免疫和获得性免疫很重要。它有几种抗炎的功能。它能诱导naïve Th0淋巴细胞向Th2细胞分化。它由淋巴细胞和肥大细胞产生。同时促进抗炎M2型小胶质细胞和巨噬细胞的活化。 IL-4不仅由免疫介导的细胞产生，而且推测神经元在脑缺血时也会产生IL-4。这种细胞因子在Th2分化过程中至关重要，可以产生具有抗炎特性的m2型(“愈合”)巨噬细胞/小胶质细胞。IL-4的神经保护作用是通过STAT6信号通路实现的，STAT6信号通路属于脊髓换能器和转录激活子蛋白家族，抑制促炎细胞因子，刺激PPARγ通路。这些过程将有助于促进死亡细胞的吞噬和特定蛋白质的水解，从而支持神经康复。 IL-4治疗可减少缺血性卒中动物模型的梗死面积，改善神经功能缺损。此外，IL-4已被发现可促进脑室下区和海马齿状回的神经形成，从而改善卒中后的功能恢复。这些发现表明IL-4可能是一个潜在的治疗缺血性中风的靶点，因为它可以促进抗炎反应，增强神经保护和神经康复过程。IL-4与脑出血关系的研究表明，IL-4基因启动子多态性与脑出血密切相关，但与缺血性卒中无关。这提示IL-4可能参与了ICH的发病机制，IL-4基因的遗传变异可能是疾病严重程度的潜在指标。IL-4在ICH中的作用，以及其作为治疗靶点的潜力有待进一步研究。 IL‑10 IL-10由单核细胞、Th2淋巴细胞、CD4调节性T细胞和母细胞产生。其在脑组织中的表达通过不同的信号通路促进胶质细胞存活，抑制炎症通路。IL-10对损伤后浸润大脑的所有造血细胞均有强而多样的作用。神经保护作用是通过PI3K和STAT3激活通路抑制炎症细胞因子实现的。IL-10也可抑制NF-κβ的作用。IL-10水平的升高通过一氧化氮途径减少了与梗死扩张相关的CD11b细胞。它对Th1和Th2细胞类型的平衡很重要。IL-10也是脂多糖诱导的TNF产生的一个非常强大的抑制因子。B7-H1通过调节IL-10/IL-12的产生和T-reg的产生来抑制T细胞的免疫功能。 一些研究已经调查了IL-10在治疗中风中的潜在治疗用途。如IL-10治疗可减轻缺血性脑卒中大鼠的脑损伤，改善神经功能。另一项研究发现，IL-10基因治疗可以改善小鼠中风模型的功能恢复并减少炎症。总之，这些发现表明IL-10可能通过促进抗炎反应和抑制神经炎症而成为缺血性卒中的治疗靶点。然而，IL-10水平的升高也被发现有助于中风后感染，尤其是女性的尿路感染，导致恢复较差。因此，IL-10的免疫抑制作用可能导致卒中患者感染风险的增加。 在脑出血动物模型中，通过促进T-reg细胞增加IL-10的释放可减轻脑出血所致的脑损伤，脑室内注射IL-10可减少脑出血后3天内的血肿体积。因此，提高IL-10水平是脑出血患者神经保护的潜在靶点;然而，了解其调控的细胞机制对于帮助建立新的治疗靶点是必要的。 IL‑33 IL-33具有类似于其他IL-1细胞因子的三叶结构。在中枢神经系统中，IL-33主要由内皮细胞和星形胶质细胞产生，IL-33受体主要位于星形胶质细胞和小胶质细胞上。虽然IL-33已经被证明能增加促炎细胞因子的产生，但更多的证据表明它在抗炎过程中发挥着更大的作用。主要是促进巨噬细胞向M2巨噬细胞分化，保护神经系统免受进一步损伤。它还通过促进激活的小胶质细胞摄取淀粉样蛋白-β肽来减缓阿尔茨海默病(AD)的进展。这种抗炎特性也发生在脊髓损伤后。 ICH后，促炎细胞因子的增加和TNF-α的升高诱导星形胶质细胞释放IL-33。这本质上是一个负调控因子，通过降低促炎细胞因子的水平，增加抗炎细胞因子和促进T细胞转化为Th2细胞的组织修复。IL-33的另一个神经保护特征是其增加抗凋亡Bcl-2水平和降低cleaved - caspase-3表达水平，最终减少神经元凋亡。IL-33在ICH中的具体作用仍在研究中，其在治疗中的潜在应用尚未确定。 TGF‑β TGF-β已被证明能促进缺血性脑卒中后神经元的存活，促进脑实质的恢复。TGF-β的5个亚型中，β1和β2亚型在脑卒中后尤为突出。TGF-β1由活化的小胶质细胞和M2巨噬细胞产生，TGF-β2由星形胶质细胞产生。TGF-β这些亚型可直接抑制促炎细胞因子，减轻缺血性脑卒中脑损伤。 TGF-β在ICH中主要通过促进T-reg细胞的增殖和分化发挥抗炎作用。脑出血时，TGF-β水平开始显著下降，14 d后逐渐升高，10 ~ 14 d达到正常水平。T-reg细胞在前3天中度增加，在第4天显著增加并达到峰值，在第7天下降。TGF-β还通过Smad2和Smad3通路促进巨噬细胞的大脑修复。T-reg细胞通过IL-10、GSK3-β/PTEN轴促进小胶质细胞向M2样分化。 在临床上，血浆TGFβ1水平早期升高的患者在脑出血后90天有良好的预后，这表明脑出血的恢复是有用的。这一发现存在争议，因为其他数据表明，重型创伤性脑损伤患者脑脊液中TGF-β水平升高，与生发基质出血后血脑屏障通透性增加和脑损伤发生有关。另一项研究显示，慢性升高的TGF-β导致小胶质细胞从M1表型向M2表型分化的可能性降低。TGF-β在脑出血中作用的混合结果，需要更多的研究来阐明该细胞因子的作用机制。（未完待续） |
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