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近期，“三阳”受到广泛关注。根据北京疾控中心2023年第34周疫情周报显示，新冠病毒感染居报告病例数首位[1]，可见疫情已远去，但新冠病毒感染仍未消失。 北京佑安医院呼吸与感染性疾病科主任医师李侗曾说，门诊新冠感染人数确实有所增加，但总体来说仍处于低水平流行[2]。上海市公共卫生临床中心专家表示，近日上海新冠门诊人数大约有10%的增长，主要因为暑期到来，各地迎来了出游高峰，人群流动增大[3]。针对“三阳”感染者的增加趋势，山东大学齐鲁医院感染科副主任王刚表示，“三阳”的出现与新冠病毒的变异有关，这种变异在一定程度上增加了病毒的传染性和逃逸免疫的能力。虽然“三阳”的症状有所不同，但它们都可能导致病情加重，甚至出现危重症[4]。由上述医院就诊情况和专家解读来看，“三阳”已经出现，目前尚未出现大规模流行，但因病毒变异，未来感染人数或可增加。
图1 北京疾控中心2023年第34周疫情周报 根据我国监测结果显示，新冠病毒流行株中EG.5变异株占比呈上升趋势，从4月的0.6%增长至8月的71.6%，目前已在我国绝大多数省份形成优势流行，未来一段时间内很可能继续保持此趋势。EG.5为奥密克戎XBB1.9.2的一个亚分支，在全球流行毒株中的占比增长较快，展现出更强的传播优势[5]。由此可见，EG.5或将成为三阳的“主力军”，当前上市的抗病毒药物是否对其同样有效，成为广泛关注的热点。
图2 中国疾病预防控制中心《关于新冠病毒EG.5变异株相关科普问答》 3CL抑制剂对EG.5同样有效 目前市面上口服小分子抗新型冠状病毒药物主要分为3CL蛋白酶抑制剂和RdRp抑制剂两种，其中3CL 蛋白酶抑制剂切割位点在冠状病毒中高度“保守”，与刺突蛋白相比，不容易出现导致靶向3CL药物疗效降低的突变[6]。因此， 3CL抑制剂具有广谱抗冠状病毒活性，即使未来新冠病毒继续发生变异，这种靶点药物依旧有效。同时，其活性中心的氨基酸为 SARS-CoV-2 特有，与人类蛋白酶的同源性低，对人体没有细胞毒性和生殖毒性，可以大大提高此类药的安全性，临床安全性要高于RdRp抑制剂[6]。由此可见，3CL抑制剂对EG.5变异株同样有效。 3CL抑制剂包括Paxlovid（奈玛特韦/利托那韦）、先诺欣（先诺特韦/利托那韦）等以及新上市的乐睿灵（来瑞特韦）。其中来瑞特韦是国际首款无需联用利托那韦的拟肽类3CL抑制剂，在作用机制上，通过作用于新冠病毒的3CL蛋白酶，抑制病毒多聚前体蛋白的切割，进而阻断病毒复制，达到抗新冠病毒的作用，兼具疗效和安全性。 来瑞特韦具有广谱抗新冠病毒能力，单药结构强势
细胞研究结果显示，来瑞特韦片在野生株、阿尔法、贝塔、德尔塔、奥密克戎（包括 EG.5 变异株）等多种新冠病毒感染的细胞模型中，可以有效抑制新冠病毒复制，展现了广谱抗新冠病毒的能力[7]。
图3 来瑞特韦（RAY1216）病毒抑制试验
来瑞特韦无需联用利托那韦主要与其强势的单药结构有关，与Paxlovid相比，来瑞特韦在化学结构式上将P1'-P2-P3三个基团进行优化，将共价弹头腈基改为a-酮酰胺基团，延缓了药物解离速度，延长维持所需的血药浓度时间[7]。
图4 来瑞特韦（左）和奈玛特韦（右）对比 Ⅱ期临床研究共入组60例患者，其中20例服用来瑞特韦片，20例服用来瑞特韦片联合来瑞特韦，20例服用安慰剂。结果显示，来瑞特韦单药或联合利托那韦的抗病毒作用无差异，表明来瑞特韦无需联用利托那韦也能发挥较好抗病毒效果。
图5 给药后不同时间点病毒RNA较基线的变化
III期临床研究共入组1359例患者，其中680例服用来瑞特韦，679例服用安慰剂。结果显示，第4天来瑞特韦片组病毒载量较基线降低2.235log10 Copies/mL，较安慰剂组病毒载量降幅大0.82log10 Copies/mL，病毒载量较安慰剂组相比平均降低近90%，抗病毒能力与同靶点的Paxlovid相当。
图6 病毒载量变化情况
不良反应为轻中度，大多可自行恢复，3级AE主要表现为高甘油三脂血症和高脂血症、高尿酸血症等，发生率与安慰剂组相近。无4级、5级AE发生，也无受试者进展为重型/危重型、伴发疾病进展住院或死亡，表明来瑞特韦安全性良好。
图7 来瑞特韦不良反应发生情况 总结 “三阳”已悄然出现，新冠病毒流行株中EG.5变异株占比呈上升趋势，其作为奥密克戎XBB1.9.2的一个亚分支，展现出更强的传播优势。因此，有效防治尤为重要。3CL抑制剂-来瑞特韦具有广谱抗新冠病毒活性，在包括奥密克戎等多种新冠病毒感染的细胞模型中，可以有效抑制新冠病毒复制，抗病毒效果和安全性均较好，未来可有效应对EG.5变异株感染，为“三阳”患者带来获益。 参考文献： |
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