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引言 近期，随着新冠病毒 EG.5 变异株在全球流行毒株中的占比增加[1]，关于 EG.5 的讨论在国内也呈现上升趋势。新型冠状病毒是一种快速进化的 RNA 病毒，目前已经出现了多个变异株，其传播能力、致病性和免疫原性均不断发生改变[2]。 那么面对不断变异的新冠病毒，临床上应该如何治疗呢？新冠流行以来，抗病毒治疗发生了怎样的变迁呢？让我们一起来了解！ 一、十版新冠诊疗方案变迁，从广谱抗病毒药物到 3CL 蛋白酶抑制剂 自新冠疫情流行以来，国家卫生健康委员会根据新冠病毒变异毒株特点和感染者疾病特征，已发布十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》。 从第一版到第三版尚无针对新冠的有效抗病毒药物，建议试用 α-干扰素雾化吸入和洛匹那韦/利托那韦[3,4]。第五版《新型冠状病毒感染诊疗方案》提出新冠抗病毒治疗试用 α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦，或可加用利巴韦林静脉注射[5]。 第七版和第八版《新型冠状病毒感染诊疗方案》进一步提出，建议利巴韦林与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用，但要注意药物间相互作用[6,7]。 在最新的第十版《新型冠状病毒感染诊疗方案》中，建议使用 3CL 蛋白酶抑制剂等抗病毒药物[8]。 在这些抗病毒药物中，α-干扰素具有广谱抗病毒作用，不针对特异的病毒[9]。洛匹那韦/利托那韦本身是一种 HIV 蛋白酶抑制剂，对新冠病毒感染的治疗作用有限[10]。而当下常用的抗新冠病毒药 3CL 蛋白酶抑制剂，可以抑制病毒复制所必需的病毒蛋白酶 Mpro 的活性，从而阻止病毒复制[11]。 近期新冠变异株的报道引起了广泛讨论，临床也在关注：抗病毒药物的应用是否受到影响？事实上新冠病毒变异主要是病毒表面的刺突蛋白发生改变，而 3CL 蛋白酶是病毒复制过程中较稳定的靶点[12]，因此 3CL 蛋白酶抑制剂的抗病毒功效不易受刺突蛋白突变的影响，也不会诱导刺突蛋白突变[13]，故理论上对当下的新冠病毒治疗仍然适用。 目前在临床上常用的 3CL 蛋白酶抑制剂有奈玛特韦/利托那韦、先诺特韦/利托那韦，以及今年新上市的单药来瑞特韦等。 二、来瑞特韦作为新型 3CL 蛋白酶抑制剂，仍是当下治疗新冠病毒的可行选择 来瑞特韦单药使用，抗病毒疗效良好 在来瑞特韦的随机、双盲、安慰剂对照 Ⅲ 期临床研究中，1,359 例轻中度新冠病毒感染成人患者随机（1:1）接受来瑞特韦或安慰剂口服给药。结果显示，来瑞特韦组患者 11 项目标症状至持续临床恢复时间明显短于安慰剂组[14]（图 1）。并且在用药第 4 天，来瑞特韦组较安慰剂组病毒载量明显下降[11]（图 2），表明了来瑞特韦单药具备良好的有效性。  图 1 来瑞特韦组和安慰剂组 11 项目标症状至持续临床恢复时间对比图[14]  图 2 来瑞特韦组和安慰剂组病毒载量变化对比图[11] 来瑞特韦无需联用利托那韦，减少药物相互作用风险 一些 3CL 蛋白酶抑制剂因半衰期短，需要联合强 CYP3A 抑制剂利托那韦使用，而利托那韦与许多药物存在药物相互作用（DDI）风险，因此临床应用此类药物时会有所顾虑[15]。此外，在新冠感染高发时期，临床医生要开具联合利托那韦的抗病毒药，还需要在繁忙中查阅资料，确认是否影响患者使用的其他药物，无疑进一步加重了门诊的工作量。 而来瑞特韦在结构上进行了优化，使它的靶向停留时间延缓了大约 12 倍[16]，因此无需联用利托那韦[17]，也就减少了利托那韦相关的 DDI 风险，并且在新冠感染高发时期，可以帮助临床医生提高诊疗效率，从而为临床提供了更广泛的应用。 三、来瑞特韦用法简单，为门诊高效选择治疗方案提供便利 对很多老年患者而言，因一些抗病毒药物服药方式复杂，所以容易出现服药依从性不佳的问题。此外还有一些有基础疾病的老年患者，记不住服用的其他药物，也为医生增加了治疗难度，令医生难以迅速评估用药时是否需要规避利托那韦。而这部分老年患者恰恰又是重型/危重型高危人群[8]，是需要重点关注的。 来瑞特韦作为单药，服药方式简便，可以随餐服用[11]，这为改善老年患者服药依从性提供了可能性，也为门诊高效选择治疗方案提供了便利。 用药时机方面，建议尽早使用。在病毒快速增殖的早期阶段进行药物干预可及时阻止病毒复制，降低病毒载量峰值，改变疾病进程[18]。根据说明书，来瑞特韦应在首次出现症状 2 天或以内尽快使用[11]。 总结 作为临床常用的抗新冠病毒药物，3CL 蛋白酶抑制剂对当下的新冠病毒感染治疗仍然适用。来瑞特韦作为新型 3CL 蛋白酶抑制剂，可单药使用，无需联用利托那韦，从而降低了利托那韦带来的 DDI 风险。且单药服药简单，为医生高效选择治疗方案提供了便利。 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 内容策划：田晓宇 参考文献： [1] Dinah V Parums.Editorial: A Rapid Global Increase in COVID-19 is Due to the Emergence of the EG.5 (Eris) Subvariant of Omicron SARS-CoV-2[J]. Med Sci Monit,2023,29:e942244. [2] Erik Volz,Verity Hill,John T McCrone,et al. Evaluating the Effects of SARS-CoV-2 Spike Mutation D614G on Transmissibility and Pathogenicity[J]. Cell,2021,184(1):64-75.e11. [3] 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第二版).https://www.doc88.com/p-18661193452832.html. [4] 国家卫生健康委员会办公厅,国家中医药管理局办公室. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）[J]. 天津中医药.2020,37(1):1-3. [5] 国家卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)[J]. 齐鲁护理杂志,2020,26(3):1-3. [6] 国家卫生健康委员会办公厅,国家中医药管理局办公室. 新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第七版）[J]. 全科医学临床与教育,2020,18(2):100-105. [7] 中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅,国家中医药管理局办公室.新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第八版）[J]. 全科医学临床与教育,2020,15(10):1494-1499. [8] 中华人民共和国国家卫生健康委员会办公厅,中华人民共和国国家中医药管理局综合司. 新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)[J]. 中国医药,2023,18(2):161-166. [9] Lei Yang, et al. Potential role of IFN-α in COVID-19 patients and its underlying treatment options[J]. Appl Microbiol Biotechnol,2021,105(10):4005-4015. [10] Bin Cao, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19[J]. N Engl J Med,2020,382(19):1787-1799. [11] 来瑞特韦片说明书. [12] Ullrich S, Nitsche C. The SARS-CoV-2 main protease as drug target. Bioorg Med Chem Lett. 2020 Sep 1;30(17):127377. [13] Yuto Unoh, et al. Discovery of S-217622, a Noncovalent Oral SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitor Clinical Candidate for Treating COVID-19[J]. J Med Chem,2022,65(9):6499-6512. [14] 来瑞特韦 Ⅲ 期研究 [数据来源：单药 3CL 抑制剂（来瑞特韦）上市后临床研究暨 2023 版小分子口服药物在新型冠状病毒感染患者的临床应用专家意见项目启动会]. |
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