文献综述｜术后甲状旁腺功能减退症危害研究进展

通信作者：苏艳军教授

程少浩医生

【引用本文】程少浩，苏艳军，程若川. 术后甲状旁腺功能减退症危害研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(9):1049-1055.

术后甲状旁腺功能减退症危害研究进展

程少浩，苏艳军，程若川

中国实用外科杂志,2021,41(9):1049-1055

摘要

术后甲状旁腺功能减退症是甲状腺手术常见而严重的并发症，甲状旁腺损伤后甲状旁腺激素（PTH）迅速下降，出现低钙血症，影响病人的快速康复，甚至发展为永久性甲状旁腺功能减退，须终生口服钙剂和维生素D治疗。但临床医师往往忽略了术后甲状旁腺功能减退症的危害，这可能造成多器官系统的严重损害。因此，应提高临床医师对于术后甲状旁腺功能减退症的管理与防治水平。

基金项目：国家自然科学基金（地区基金）项目（No.81760142）

作者单位：昆明医科大学第一附属医院甲状腺疾病诊治中心，云南昆明650032

通信作者：苏艳军，E-mail：[e-mail]

术后甲状旁腺功能减退症（下文简称术后甲旁减）是由于甲状腺、甲状旁腺或颈部手术损伤或切除了甲状旁腺，导致甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）分泌减少，引起一系列临床表现的内分泌疾病，是甲状腺外科最常见而严重的并发症。术后甲旁减可造成多器官系统的损害，危害病人的健康，甚至危及生命。本文对术后甲旁减的危害进行综述，以提高临床医师重视术后甲旁减的预防和管理。

1 概述

1.1 流行病学 尽管甲状旁腺的识别和保护技术在不断提高［1-4］，但甲状腺术后暂时性甲旁减发生率仍然高达38%，永久性甲旁减发生率也高达3%［5］。流行病学数据显示，美国术后甲旁减的患病率约为23/10万［6］。挪威术后甲旁减的患病率为64/10万［7］，丹麦为22/10万［8］。基于我国庞大的甲状腺癌病人基数，2009年版美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》在国内推广的几年中，甲状腺全切除术曾在国内盛行，导致了许多病人术后甲旁减，但由于疾病登记和管理制度的不完善，国内并无术后甲旁减的流行病学数据。

1.2 病因和分类 手术导致术后甲旁减发生的原因有以下几方面：（1）手术及甲状旁腺保护过程中损伤了甲状旁腺的血管。（2）手术过程中直接的机械性损伤或能量器械的热损伤。（3）病变或肿瘤浸润的甲状旁腺的主动切除。（4）甲状旁腺的意外切除。

1.3 分类 临床上通常以术后6个月甲状旁腺功能是否恢复分为暂时性和永久性甲旁减［9］，也有指南以12个月来判断［10］。2018年ATA根据PTH水平和是否出现症状或体征将术后甲旁减分为［11］：（1）生化型。血清PTH低于正常值下限并伴低钙血症，无低钙的症状和（或）体征。（2）临床型。血清PTH低于正常值下限并伴低钙血症，伴有低钙的症状和（或）体征。（3）相对型。血清PTH在正常范围内，但存在需要治疗的低血钙症状（或）体征。可见，ATA的分型更有助于甲旁减的严重程度判断和治疗决策。

1.1 流行病学 尽管甲状旁腺的识别和保护技术在不断提高［1-4］，但甲状腺术后暂时性甲旁减发生率仍然高达38%，永久性甲旁减发生率也高达3%［5］。流行病学数据显示，美国术后甲旁减的患病率约为23/10万［6］。挪威术后甲旁减的患病率为64/10万［7］，丹麦为22/10万［8］。基于我国庞大的甲状腺癌病人基数，2009年版美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）发布的《成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊治指南》在国内推广的几年中，甲状腺全切除术曾在国内盛行，导致了许多病人术后甲旁减，但由于疾病登记和管理制度的不完善，国内并无术后甲旁减的流行病学数据。

1.2 病因和分类 手术导致术后甲旁减发生的原因有以下几方面：（1）手术及甲状旁腺保护过程中损伤了甲状旁腺的血管。（2）手术过程中直接的机械性损伤或能量器械的热损伤。（3）病变或肿瘤浸润的甲状旁腺的主动切除。（4）甲状旁腺的意外切除。

1.3 分类 临床上通常以术后6个月甲状旁腺功能是否恢复分为暂时性和永久性甲旁减［9］，也有指南以12个月来判断［10］。2018年ATA根据PTH水平和是否出现症状或体征将术后甲旁减分为［11］：（1）生化型。血清PTH低于正常值下限并伴低钙血症，无低钙的症状和（或）体征。（2）临床型。血清PTH低于正常值下限并伴低钙血症，伴有低钙的症状和（或）体征。（3）相对型。血清PTH在正常范围内，但存在需要治疗的低血钙症状（或）体征。可见，ATA的分型更有助于甲旁减的严重程度判断和治疗决策。

2 对健康的危害

2.1 对生活质量的影响 术后甲旁减最直接的危害是对病人生活质量的影响，而这种影响往往被医生低估。一项采用健康SF-36量表对永久性术后甲旁减病人的评估结果发现，47%的病人认为生活质量明显变差，只有16%的外科医生认为甲旁减会使生活质量变差，而仅有7%的术前病人认为甲旁减病人的生活质量会变差［12］。Aschebrook-Kilfoy等［13］对治疗后的甲状腺癌病人生活质量的研究发现，医生认为术后仅1%的病人补钙会＞2个月，而实际高达31.6%；医生认为只有0.5%的病人会因低钙血症入院治疗，但实际高达8.4%。这两项研究均表明医生低估了术后甲旁减对病人的影响。美国的一项对成人甲旁减（78%为术后甲旁减）的网络调查发现，有79%的病人认为医生不懂甲旁减［14］。英国的网络调查也显示，仅4%的病人从无疲劳、麻木或刺痛感，30%～35%的病人随时出现疲劳、肌肉抽搐、麻木/刺痛、骨痛、头痛和癫痫等症状；绝大多数病人期盼治疗能显著改善生活质量［治疗前（4.7±2.1）分 vs.治疗后（7.7±2.2）分］，甚至预期寿命仅有11年，病人也愿意放弃3.6年的寿命来接受甲状旁腺移植治疗［15］。丹麦的研究结果也发现，术后甲旁减病人的生理功能和生理职能的评分均显著降低［16］。可见，术后甲旁减是被临床医师低估了的并发症，从多维度影响着病人的生活质量。

2.2 对肾脏损害 永久性术后甲旁减病人肾脏疾病风险增加。Underbjerg等［8］对688例术后甲旁减病人随访8.4年的历史对照研究发现，肾脏疾病风险是对照人群的3.67倍（HR肾脏疾病和糖尿病校正=3.67，95%CI 2.41~5.59），同时也发现肾功能不全和肾结石的风险分别为对照人群的3.10和4.02倍。他们对非术后甲旁减的历史对照研究发现［17］，非术后甲旁减病人的肾脏疾病的风险是对照人群的3.39倍（95%CI 1.67~6.88），肾功能不全的风险增加6.01倍（95%CI 2.45~14.75），而肾结石和肾钙沉着症的风险并未增加。Lorente-Poch等［18］对术后甲旁减病人平均随访78个月，发现15.6%的病人肾功能下降。Mitchell等［19］对120例永久性甲旁减病人（79例为术后甲旁减）随访7.4 年的研究发现，41%的甲旁减病人肾功能达到CKD3期，且不同年龄组病人肾功能不全发生率均显著高于对照人群（P＜0.01），并且随着年龄增加CKD3期肾功能的比例增加。Underbjerg等［20］的另一项研究结果显示，永久性甲旁减病人（88%为术后甲旁减）均有不同程度的肾功能损害，CKD 1期、2期和3期的比例分别为34%、45%和21%；并发现，随着钙磷沉积、病程中高钙血症发生次数和病程的增加，肾脏疾病风险均呈增加的趋势。这些研究结果表明术后甲旁减病人肾脏损害的风险增加，尤其是肾功能损害。

由于术后甲旁减病人PTH缺乏，肾小管对钙的重吸收减少，治疗过度导致高尿钙，从而引起肾结石。Mitchell等［19］的研究结果发现，即使甲旁减病人由2名内科医生进行管理，也有26%的病人出现高尿钙，甚至有9.4%的血钙正常或低血钙的病人仍然出现高尿钙；接受影像学评估的54例病人肾结石的发生率为31%。若甲旁减治疗不足，血清钙浓度下降，钙的过滤负荷也随之下降，导致钙离子沉积于肾脏，也会增加肾结石的风险。Leidig-Bruckner等［21］发现，术后甲旁减病人的肾小球的滤过率与病程呈负相关（r=−0.35，P=0.05），肾结石的发生率为27%，尽管肾功能和肾结石的相关性差异无统计学意义，但发现肾结石病人的肾小球滤过率低于无结石的病人（77 mL/min vs.95 mL/min，P=0.07）。对儿童甲旁减的研究结果也发现肾结石与肾小球滤过率有关。可见，肾结石可能是导致术后甲旁减病人肾功能损害的原因。

2.3 对心血管系统的危害 钙离子对心脏的电生理有着重要的作用，甲旁减也可造成心肌细胞内钙离子浓度下降，影响心肌细胞收缩力，从而影响心脏功能；也可能导致房室传导阻滞［22］。目前缺乏对术后甲旁减病人进行心脏功能和电生理影响的研究结果，更多研究关注的是严重心血管事件。

Underbjerg等［8］对术后甲旁减病人随访8.4年的历史对照研究结果发现，术后甲旁减未增加因心脏病死亡的风险（HR=0.89，95%CI 0.73~1.09），也未增加急性心肌梗死（HR=0.86，95%CI 0.50~1.49）、缺血性心脏病（HR=1.16，95%CI 0.88~1.52）、中风（HR=1.20，95%CI 0.81~1.80）、心律失常（HR=1.14，95%CI 0.83~1.60）和心脏停博的风险（HR=0.75，95%CI 0.16~3.54）。认为甲旁减病人长期口服钙剂和维生素D对心血管是安全的，不会增加心血管疾病的风险。他们对非术后甲旁减病人的研究结果发现，心血管疾病的风险显著增加（HR=1.91，95% CI 1.29~2.81），主要是缺血性心脏病（HR=2.01，95% CI 2.01~3.09）和中风的风险增加（HR=1.84，95% CI 0.95~3.54），而心率失常、心脏停博和急性心肌梗死的风险未增加［17］。术后及非术后甲旁减对心血管疾病影响结果的差异，可能是由于术后甲旁减发生后就及时进行治疗，而非术后甲旁减往往在起病多年后才被诊断，与治疗的延迟有关。

Underbjerg等［20］的另一项历史对照研究结果（88%为术后甲旁减）发现，随着甲旁减病程延长，心血管疾病（中风和缺血性心脏病发作）风险也随之增加，病程＞12.7年的病人心血管疾病风险为病程≤12.7年的2.69倍（OR=2.69，95%CI 1.13~6.69），病程≥20.2年病人是＜7.2年的3.67倍（OR=3.67，95%CI 1.11~12.05）；慢性肾功能衰竭病人的心血管事件与异常升高的血磷有关，但该研究结果并未发现血磷水平与心血管疾病的关系。流行病学研究结果发现，饮食中钙摄入量对心血管健康的影响呈反比；而钙剂对心血管疾病的影响却存在争议，可能是研究对象的选择偏倚所致。也有研究结果表明高血磷与心血管疾病相关。Underbjerg等［20］的研究结果未发现口服钙剂与心血管疾病有关，但发现血清钙离子钙过低（≤1.15 mmol/L）或过高（＞1.20 mmol/L），心血管疾病风险均是血钙水平在1.16~1.19 mmol/L之间病人的3倍，高钙血症发作4次以上的心血管疾病风险增加近10倍（OR=9.69，95%CI 2.63~35.79）；而该研究结果并未发现血磷与心血管疾病有关。可见，术后甲旁减病人心血管疾病的风险增加，可能与病程中生化指标管理不达标导致的血管钙盐沉积有关。而Underbjerg等［23］最近的研究结果发现，假性甲旁减病人动脉硬化增加与PTH抵抗有关。因此，术后甲旁减病人也可能是由于缺乏PTH导致动脉硬化而增加心血管疾病的风险。

2.4 对中枢神经系统的危害 术后甲旁减病人颅内钙化和癫痫发作的风险增加。文献显示普通人群颅内钙化发生率为12.5%，术后甲旁减病人颅内钙化发生率高达63.6%，非术后甲旁减病人的颅内钙化发生率可高达93%。Goswami等［24］对特发性和假性甲旁减病人的研究结果发现，低钙血症病史每增加1年，基底节钙化风险增加12%；有癫痫病史的病人基底节钙化是无癫痫病史病人的4.15倍。Underbjerg等［8］的研究结果（随访8.4年）发现，术后甲旁减病人癫痫发生率显著高于对照人群（3.8% vs.1.0%，P˂0.001）；术后甲旁减病人癫痫风险是对照人群的3.82倍（HR=3.82，95%CI 2.15~6.79）。而对非术后甲旁减病人的研究结果（随访49.7年）发现，非术后甲旁减病人癫痫发生率显著高于对照人群（22.3% vs. 2.4%，P˂0.01.），非术后甲旁减病人发生癫痫的风险为对照人群的10.05倍（HR=10.05，95%CI 5.39~18.72）［17］。Goswami等［24］对特发性和假性甲旁减病人的研究结果发现，有癫痫病史，基底节钙化进展的风险增加9.42倍（OR=9.42，95%CI 1.68~52.74），钙磷比值每升高1%，基底节钙化进展的风险下降5%。也有学者报道有基底节钙化的甲旁减病人出现帕金森综合征和肌张力障碍。基底节钙化的临床意义并不清楚，但从这些研究结果可以看出，癫痫可能为颅内钙化（尤其是基底节钙化）的表现之一，随着病程延长，颅内钙化风险增加，癫痫发作也随之增加。

目前甲旁减病人发生颅内钙化的机制不清楚，可能与异常升高的血磷或钙磷沉积有关。Arlt等［25］发现脑部的危害与PTH有关，而与钙离子的水平无关；Usdin等［26］在脑的一些区域中发现能与PTH特异性结合的PTH2受体，而Usdin等［27］发现了可与该受体结合的下丘脑神经肽。因此，PTH在中枢神经系统中的生理作用以及PTH缺乏对中枢神经系统的危害值得深入研究。

2.5 对运动系统的危害

2.5.1 对肌肉功能损害 术后甲旁减病人的劳动能力显著下降。Astor等［7］的研究结果发现，术后甲旁减病人领取暂时性和永久性社会保障金的比例分别为27%和17%，均显著高于普通人群的10%和4%。英国的调查显示，2/3的术后甲旁减病人认为甲旁减相关症状影响了工作和生活；1/3的病人认为跑步、搬重物、体育活动等体力活动受限［15］。美国的调查也发现，85%的病人不能正常完成家务，20%的病人因甲旁减而更换工作［14］。Sikjaer等［16］的术后甲减与术后甲旁减并存的小样本（n=22）随机对照研究结果发现，甲旁减病人并无双能量X射线骨密度仪测量的肌肉质量损失，但术后甲旁减病人膝关节屈伸60°和90°的肌肉强度和最大肌力显著低于甲减的病人（P＜0.05）和健康对照人群（P＜0.05）；功能测试也发现合并甲旁减病人完成计时起立-行走和重复从椅子站起的时间均显著长于甲减组（P＜0.01）。可见，术后甲旁减病人劳动能力下降可能是由于肌肉的物理功能下降所致。

目前甲旁减病人发生肌肉损害的机制并不清楚，推测可能与血钙异常影响肌肉的收缩有关。肌肉表达PTH受体，PTH可能参与肌肉功能的调控，但Sikjaer等［28］的研究结果发现，重组人PTH（1-84）替代治疗并不能改善病人的肌肉功能，可能是由于PTH剂量过大导致的高钙血症而掩盖了PTH（1-84）的治疗作用。因此，甲旁减病人发生肌肉功能损害的机制有待进一步研究。

2.5.2 骨折的风险 正常情况下，PTH可促进成骨细胞的聚集、增殖和分泌，减少成骨细胞的凋亡；PTH缺乏时成骨细胞凋亡增加，骨重塑特征减少，导致骨密度和微观结构增加［29］。骨转换率低下是甲旁减的又一特征。Rubin等［30］发现，术后甲旁减病人的骨小梁数目和小梁间距与对照组相似，但松质骨体积（P =0.02）、骨小梁宽度（P =0.03）、骨皮质宽度均高于对照组（P =0.05）。而骨矿化面和成骨率等动力学指标均被抑制。而重组人PTH（1-84）治疗则可以使骨的矿化面、成骨率分别增加26倍和15倍［31］。可见，术后甲旁减病人有显著异常的骨结构和动力学的改变。

基于上述骨结构和动力学的改变，甲旁减病人骨折风险增加。Underbjerg等［32］对688例术后甲旁减病人进行的历史对照研究结果（随访8.4年）发现，术后甲旁减病人总的骨折风险并未增加（HR=1.03，95%CI 0.83~1.29），肱骨近端骨折的风险还显著降低（HR=0.69，95%CI 0.49~0.97）。同一团队对180例非术后甲旁减病人平均随访49.7年的历史对照研究结果发现，上肢骨折风险增加1.93倍（HR=1.93，95%CI 1.31~2.85）、前臂骨折风险增加2.83倍（HR=2.83，95%CI 1.43~5.63），肱骨近端骨折风险增加2.81（HR=2.81；95%CI 1.34~5.85）［17］。两项研究结果存在较大骨折风险的差异可能与病程有关。Mendonça等［33］发现，锥体骨密度与术后甲旁减的病程正相关［P=0.03（用TSH校正）；R2=0.35］，病人椎体形态学骨折发生率高于对照组（63% vs.12%）。也有学者发现甲状旁腺功能减退的绝经期妇女椎体骨折的发生率增加了9倍。可见，术后甲旁减病人骨折的风险增加。

2.6 对眼睛的危害 甲旁减时肾小管排磷功能下降，导致高磷血症，引起磷酸盐在晶状体中沉积，从而导致白内障［34］。Arlt等［25］对25例女性术后甲旁减病人进行的配对研究（随访6.4~8.0年）结果发现，白内障的发生率为44%（11/25）。丹麦的1∶3的历史对照研究结果发现，术后甲旁减病人白内障发生率为2.3%，而对照人群为1.9%，认为术后甲旁减病人白内障的风险未增加（HR=1.17，95%CI 0.66~2.09）［32］。而另一项研究结果显示［17］，非术后甲旁减病人白内障发生率显著高于对照人群（11.10% vs.2.59%），非术后甲旁减病人白内障的风险显著增加（HR=4.21，95%CI 2.13~8.34）。可能与病程和随访的时间不同导致两项研究结果相悖，前一项研究对象的中位年龄为49岁，仅随访8.4年，而后一项研究平均随访49年，并且发现非术后甲旁减病人发生白内障的平均年龄为53岁，而对照人群发生白内障的平均年龄为60岁。由于白内障是年龄依赖性的疾病，并且与磷代谢异常有关，如果甲旁减病人血钙磷管理不达标，随着病程的延长，白内障的风险也会随之增加。

2.7 对神经精神疾病的影响 甲旁减病人罹患神经精神疾病的风险增加。文献显示甲旁减病人表现出不同的心理和精神症状［14，17，32，35］和精神障碍患病率较高［14，32］，包括抑郁症和双相情感障碍的发病率增加［32］、认知功能下降［35］以及住院期间发生神经精神疾病的风险增加［17］。对300例甲旁减病人的访谈发现，＞50%的受访者表示有认知和情感症状，包括嗜睡（72%）、记忆丧失（65%）、睡眠障碍（57%）、焦虑（59%）、抑郁（53%）。Velasco等［36］也预测一半的术后甲旁减病人存在精神症状。Arlt等［25］采用症状自评量表SCL90对术后甲旁减合并甲减的病人进行的配对研究结果发现，甲旁减病人的躯体化、抑郁、焦虑和恐惧的评分均显著高于甲减的病人。Underbjerg等［32］也发现术后甲旁减病人因神经精神疾病住院的风险是对照人群的1.26倍（HR=1.26，95%CI 1.01~1.56），并且发生抑郁和双向情感障碍的风险也显著增加（HR=2.01，95%CI 1.16~3.50）。可见，术后甲旁减病人神经精神疾病的风险增加。

甲旁减病人出现神经精神疾病的机制尚不清楚。Arneiro等［37］也发现甲旁减病人表现出更多的心理困扰，但未发现与钙、磷酸盐、维生素D、PTH等相关。而Usdin等［26］发现一些脑区表达PTH2受体，并且Bagó等［38］在灵长类动物脑组织中发现的PTH2受体与人脑中的分布一致。推测PTH2受体分布的区域可能与调节恐惧、焦虑、生殖行为和痛觉的区域有关。而重组人PTH（1-84）［39］和重组人PTH（1-34）［40］治疗均可显著改善甲旁减病人的生活质量评分。因此，推测PTH在中枢神经系统中的作用可能在神经调节与一般健康相关的几种行为中起重要作用。

2.8 对恶性肿瘤的影响 甲旁减病人患结直肠癌的风险降低。Underbjerg等［32］对术后甲旁减病人随访8.4年的历史对照研究结果发现，发生结直肠癌的风险显著降低（HR=0.63，95%CI 0.44~0.93），恶性黑色素瘤、消化道肿瘤和肺癌的风险也降低。另一项非术后甲旁减病人随访49.7年的历史对照研究结果也发现恶性肿瘤发生风险显著降低（HR=0.44，95%CI 0.24~0.82）［17］。许多研究结果表明维生素D有预防肿瘤的作用，而维生素D缺乏则增加恶性肿瘤的风险。来自欧洲10国的巢式病例对照研究结果（n=520 000）发现，饮食摄入的钙水平和血液中维生素D（OH）25水平与结直肠癌发生风险负相关［41］。几乎所有的组织（包括上皮组织）都表达维生素D受体，维生素D作为一种核转录因子调控肿瘤细胞的其生长、分化和凋亡。因此，甲旁减病人长期口服维生素D和钙剂可降低结直肠癌的风险。

2.9 对免疫功能的影响 目前认为PTH是一种免疫调控介质，中性粒细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞均表达PTH受体，PTH缺乏导致它介导的免疫功能受损。维生素D也是一种免疫调控因子，通过与维生素D受体结合启动与免疫调控有关的基因的表达和转录，但对预防感染的作用也存在分歧［42-43］。术后甲旁减病人缺乏PTH，而用维生素D和钙剂进行治疗，并未见甲旁减病人免疫功能或指标改变的研究，但临床研究结果表明，术后甲旁减病人感染的风险增加［20，32］。Underbjerg等［32］对术后甲旁减病人的历史对照研究结果发现，术后甲旁减病人尿路感染和尿路以外感染的风险均显著增加，也增加了复发性感染的风险。而另一项研究结果发现［20］，血磷≥1.28 mmol/L的病人感染风险是血磷≤1.4 mmol/L的病人的2.18倍（OR=2.18，95%CI 1.12~4.46）；血磷˃1.21 mmol/L，呼吸道感染风险增加（OR=5.04，95%CI 1.97~12.93），但未发现与尿路感染有关；高钙血症发作4次以上，感染风险是无高钙血症病人的2.74倍（OR=2.74，95%CI 1.19~5.14），但未发现与离子钙水平和钙磷乘积有关，并且发现阿法骨化醇摄入˃1 μg/d，感染风险显著下降（OR=0.41，95%CI 0.24~0.73）。可见，术后甲旁减病人感染的风险增加，可能与PTH缺乏或钙、磷管理不达标、或维生素D补充不足有关，但确切的机制有待于进一步的研究。

2.10 对血液系统的影响 少量PTH刺激红系前体细胞有丝分裂活动和血红素合成，而大量PTH抑制这些过程。PTH通过钙离子来调控红细胞增殖和表达，跨膜钙离子进入细胞后对细胞增殖和分化起着重要影响。Rasmussen等［44］通过静脉输钙，大鼠血液中钙离子水平升高后的数小时内，骨髓的有丝分裂显著增加，随后网织红细胞产生增多，表明红细胞生成受到刺激。目前并未见甲旁减时PTH缺乏、异常的血钙或维生素D对病人骨髓造血功能的影响的研究。术后甲旁减对造血系统的影响有待于进一步的研究。

2.11 对胰岛功能的影响 Mak等［45］的研究结果发现，PTH通过介导胰岛细胞膜表面的钙通道，使细胞内钙离子浓度升高，从而刺激了胰岛素的分泌，应用钙离子拮抗剂（维拉帕米）和PTH受体拮抗剂可以消除PTH对葡萄糖诱导胰岛素释放的刺激作用。此外，PTH也通过细胞产生环磷酸腺苷（cAMP）来调节胰岛素分泌。然而，目前尚无术后甲旁减增加糖尿病易感性的报道，但基于PTH和钙离子对胰岛细胞功能的调控，术后甲旁减对病人胰岛功能的影响值得深入研究。

2.12 对妊娠和哺乳的影响 正常情况下妊娠初期胎盘产生1，25（OH）2D，以及妊娠期和哺乳期间甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）的变化，使内源性PTH水平被抑制，认为PTH对维持妊娠和哺乳期钙稳态的作用微不足道。甲旁减病人主要通过口服钙和维生素D来调控血钙水平。在妊娠和哺乳期间的高血钙和低血钙都可能对母体和胎儿产生不良影响［46］。孕期母体甲旁减治疗不足可导致流产、死产、早产甚至新生儿死亡等不良妊娠结局；还可影响新生儿骨骼发育和新生儿代偿性甲状旁腺功能亢进，导致骨骼畸形、骨折、甲状旁腺增生和临床并发症（如呼吸窘迫、喂养不良和肌张力下降）。相反，治疗过度则导致高钙血症，可以抑制胎儿的甲状旁腺发育，导致新生儿低钙血症。尽管目前尚无针对术后甲旁减病人不良妊娠结局影响的研究，但基于妊娠和哺乳期血钙主要通过1，25（OH）2D和PTHrP调控，而非PTH的作用。因此，术后甲旁减病人由于治疗不足或治疗过度的低血钙或高血钙也可能导致不良妊娠结局。

2.1 对生活质量的影响 术后甲旁减最直接的危害是对病人生活质量的影响，而这种影响往往被医生低估。一项采用健康SF-36量表对永久性术后甲旁减病人的评估结果发现，47%的病人认为生活质量明显变差，只有16%的外科医生认为甲旁减会使生活质量变差，而仅有7%的术前病人认为甲旁减病人的生活质量会变差［12］。Aschebrook-Kilfoy等［13］对治疗后的甲状腺癌病人生活质量的研究发现，医生认为术后仅1%的病人补钙会＞2个月，而实际高达31.6%；医生认为只有0.5%的病人会因低钙血症入院治疗，但实际高达8.4%。这两项研究均表明医生低估了术后甲旁减对病人的影响。美国的一项对成人甲旁减（78%为术后甲旁减）的网络调查发现，有79%的病人认为医生不懂甲旁减［14］。英国的网络调查也显示，仅4%的病人从无疲劳、麻木或刺痛感，30%～35%的病人随时出现疲劳、肌肉抽搐、麻木/刺痛、骨痛、头痛和癫痫等症状；绝大多数病人期盼治疗能显著改善生活质量［治疗前（4.7±2.1）分 vs.治疗后（7.7±2.2）分］，甚至预期寿命仅有11年，病人也愿意放弃3.6年的寿命来接受甲状旁腺移植治疗［15］。丹麦的研究结果也发现，术后甲旁减病人的生理功能和生理职能的评分均显著降低［16］。可见，术后甲旁减是被临床医师低估了的并发症，从多维度影响着病人的生活质量。

2.2 对肾脏损害 永久性术后甲旁减病人肾脏疾病风险增加。Underbjerg等［8］对688例术后甲旁减病人随访8.4年的历史对照研究发现，肾脏疾病风险是对照人群的3.67倍（HR肾脏疾病和糖尿病校正=3.67，95%CI 2.41~5.59），同时也发现肾功能不全和肾结石的风险分别为对照人群的3.10和4.02倍。他们对非术后甲旁减的历史对照研究发现［17］，非术后甲旁减病人的肾脏疾病的风险是对照人群的3.39倍（95%CI 1.67~6.88），肾功能不全的风险增加6.01倍（95%CI 2.45~14.75），而肾结石和肾钙沉着症的风险并未增加。Lorente-Poch等［18］对术后甲旁减病人平均随访78个月，发现15.6%的病人肾功能下降。Mitchell等［19］对120例永久性甲旁减病人（79例为术后甲旁减）随访7.4 年的研究发现，41%的甲旁减病人肾功能达到CKD3期，且不同年龄组病人肾功能不全发生率均显著高于对照人群（P＜0.01），并且随着年龄增加CKD3期肾功能的比例增加。Underbjerg等［20］的另一项研究结果显示，永久性甲旁减病人（88%为术后甲旁减）均有不同程度的肾功能损害，CKD 1期、2期和3期的比例分别为34%、45%和21%；并发现，随着钙磷沉积、病程中高钙血症发生次数和病程的增加，肾脏疾病风险均呈增加的趋势。这些研究结果表明术后甲旁减病人肾脏损害的风险增加，尤其是肾功能损害。

由于术后甲旁减病人PTH缺乏，肾小管对钙的重吸收减少，治疗过度导致高尿钙，从而引起肾结石。Mitchell等［19］的研究结果发现，即使甲旁减病人由2名内科医生进行管理，也有26%的病人出现高尿钙，甚至有9.4%的血钙正常或低血钙的病人仍然出现高尿钙；接受影像学评估的54例病人肾结石的发生率为31%。若甲旁减治疗不足，血清钙浓度下降，钙的过滤负荷也随之下降，导致钙离子沉积于肾脏，也会增加肾结石的风险。Leidig-Bruckner等［21］发现，术后甲旁减病人的肾小球的滤过率与病程呈负相关（r=−0.35，P=0.05），肾结石的发生率为27%，尽管肾功能和肾结石的相关性差异无统计学意义，但发现肾结石病人的肾小球滤过率低于无结石的病人（77 mL/min vs.95 mL/min，P=0.07）。对儿童甲旁减的研究结果也发现肾结石与肾小球滤过率有关。可见，肾结石可能是导致术后甲旁减病人肾功能损害的原因。

2.3 对心血管系统的危害 钙离子对心脏的电生理有着重要的作用，甲旁减也可造成心肌细胞内钙离子浓度下降，影响心肌细胞收缩力，从而影响心脏功能；也可能导致房室传导阻滞［22］。目前缺乏对术后甲旁减病人进行心脏功能和电生理影响的研究结果，更多研究关注的是严重心血管事件。

Underbjerg等［8］对术后甲旁减病人随访8.4年的历史对照研究结果发现，术后甲旁减未增加因心脏病死亡的风险（HR=0.89，95%CI 0.73~1.09），也未增加急性心肌梗死（HR=0.86，95%CI 0.50~1.49）、缺血性心脏病（HR=1.16，95%CI 0.88~1.52）、中风（HR=1.20，95%CI 0.81~1.80）、心律失常（HR=1.14，95%CI 0.83~1.60）和心脏停博的风险（HR=0.75，95%CI 0.16~3.54）。认为甲旁减病人长期口服钙剂和维生素D对心血管是安全的，不会增加心血管疾病的风险。他们对非术后甲旁减病人的研究结果发现，心血管疾病的风险显著增加（HR=1.91，95% CI 1.29~2.81），主要是缺血性心脏病（HR=2.01，95% CI 2.01~3.09）和中风的风险增加（HR=1.84，95% CI 0.95~3.54），而心率失常、心脏停博和急性心肌梗死的风险未增加［17］。术后及非术后甲旁减对心血管疾病影响结果的差异，可能是由于术后甲旁减发生后就及时进行治疗，而非术后甲旁减往往在起病多年后才被诊断，与治疗的延迟有关。

Underbjerg等［20］的另一项历史对照研究结果（88%为术后甲旁减）发现，随着甲旁减病程延长，心血管疾病（中风和缺血性心脏病发作）风险也随之增加，病程＞12.7年的病人心血管疾病风险为病程≤12.7年的2.69倍（OR=2.69，95%CI 1.13~6.69），病程≥20.2年病人是＜7.2年的3.67倍（OR=3.67，95%CI 1.11~12.05）；慢性肾功能衰竭病人的心血管事件与异常升高的血磷有关，但该研究结果并未发现血磷水平与心血管疾病的关系。流行病学研究结果发现，饮食中钙摄入量对心血管健康的影响呈反比；而钙剂对心血管疾病的影响却存在争议，可能是研究对象的选择偏倚所致。也有研究结果表明高血磷与心血管疾病相关。Underbjerg等［20］的研究结果未发现口服钙剂与心血管疾病有关，但发现血清钙离子钙过低（≤1.15 mmol/L）或过高（＞1.20 mmol/L），心血管疾病风险均是血钙水平在1.16~1.19 mmol/L之间病人的3倍，高钙血症发作4次以上的心血管疾病风险增加近10倍（OR=9.69，95%CI 2.63~35.79）；而该研究结果并未发现血磷与心血管疾病有关。可见，术后甲旁减病人心血管疾病的风险增加，可能与病程中生化指标管理不达标导致的血管钙盐沉积有关。而Underbjerg等［23］最近的研究结果发现，假性甲旁减病人动脉硬化增加与PTH抵抗有关。因此，术后甲旁减病人也可能是由于缺乏PTH导致动脉硬化而增加心血管疾病的风险。

2.4 对中枢神经系统的危害 术后甲旁减病人颅内钙化和癫痫发作的风险增加。文献显示普通人群颅内钙化发生率为12.5%，术后甲旁减病人颅内钙化发生率高达63.6%，非术后甲旁减病人的颅内钙化发生率可高达93%。Goswami等［24］对特发性和假性甲旁减病人的研究结果发现，低钙血症病史每增加1年，基底节钙化风险增加12%；有癫痫病史的病人基底节钙化是无癫痫病史病人的4.15倍。Underbjerg等［8］的研究结果（随访8.4年）发现，术后甲旁减病人癫痫发生率显著高于对照人群（3.8% vs.1.0%，P˂0.001）；术后甲旁减病人癫痫风险是对照人群的3.82倍（HR=3.82，95%CI 2.15~6.79）。而对非术后甲旁减病人的研究结果（随访49.7年）发现，非术后甲旁减病人癫痫发生率显著高于对照人群（22.3% vs. 2.4%，P˂0.01.），非术后甲旁减病人发生癫痫的风险为对照人群的10.05倍（HR=10.05，95%CI 5.39~18.72）［17］。Goswami等［24］对特发性和假性甲旁减病人的研究结果发现，有癫痫病史，基底节钙化进展的风险增加9.42倍（OR=9.42，95%CI 1.68~52.74），钙磷比值每升高1%，基底节钙化进展的风险下降5%。也有学者报道有基底节钙化的甲旁减病人出现帕金森综合征和肌张力障碍。基底节钙化的临床意义并不清楚，但从这些研究结果可以看出，癫痫可能为颅内钙化（尤其是基底节钙化）的表现之一，随着病程延长，颅内钙化风险增加，癫痫发作也随之增加。

目前甲旁减病人发生颅内钙化的机制不清楚，可能与异常升高的血磷或钙磷沉积有关。Arlt等［25］发现脑部的危害与PTH有关，而与钙离子的水平无关；Usdin等［26］在脑的一些区域中发现能与PTH特异性结合的PTH2受体，而Usdin等［27］发现了可与该受体结合的下丘脑神经肽。因此，PTH在中枢神经系统中的生理作用以及PTH缺乏对中枢神经系统的危害值得深入研究。

2.5 对运动系统的危害

2.5.1 对肌肉功能损害 术后甲旁减病人的劳动能力显著下降。Astor等［7］的研究结果发现，术后甲旁减病人领取暂时性和永久性社会保障金的比例分别为27%和17%，均显著高于普通人群的10%和4%。英国的调查显示，2/3的术后甲旁减病人认为甲旁减相关症状影响了工作和生活；1/3的病人认为跑步、搬重物、体育活动等体力活动受限［15］。美国的调查也发现，85%的病人不能正常完成家务，20%的病人因甲旁减而更换工作［14］。Sikjaer等［16］的术后甲减与术后甲旁减并存的小样本（n=22）随机对照研究结果发现，甲旁减病人并无双能量X射线骨密度仪测量的肌肉质量损失，但术后甲旁减病人膝关节屈伸60°和90°的肌肉强度和最大肌力显著低于甲减的病人（P＜0.05）和健康对照人群（P＜0.05）；功能测试也发现合并甲旁减病人完成计时起立-行走和重复从椅子站起的时间均显著长于甲减组（P＜0.01）。可见，术后甲旁减病人劳动能力下降可能是由于肌肉的物理功能下降所致。

目前甲旁减病人发生肌肉损害的机制并不清楚，推测可能与血钙异常影响肌肉的收缩有关。肌肉表达PTH受体，PTH可能参与肌肉功能的调控，但Sikjaer等［28］的研究结果发现，重组人PTH（1-84）替代治疗并不能改善病人的肌肉功能，可能是由于PTH剂量过大导致的高钙血症而掩盖了PTH（1-84）的治疗作用。因此，甲旁减病人发生肌肉功能损害的机制有待进一步研究。

2.5.2 骨折的风险 正常情况下，PTH可促进成骨细胞的聚集、增殖和分泌，减少成骨细胞的凋亡；PTH缺乏时成骨细胞凋亡增加，骨重塑特征减少，导致骨密度和微观结构增加［29］。骨转换率低下是甲旁减的又一特征。Rubin等［30］发现，术后甲旁减病人的骨小梁数目和小梁间距与对照组相似，但松质骨体积（P =0.02）、骨小梁宽度（P =0.03）、骨皮质宽度均高于对照组（P =0.05）。而骨矿化面和成骨率等动力学指标均被抑制。而重组人PTH（1-84）治疗则可以使骨的矿化面、成骨率分别增加26倍和15倍［31］。可见，术后甲旁减病人有显著异常的骨结构和动力学的改变。

基于上述骨结构和动力学的改变，甲旁减病人骨折风险增加。Underbjerg等［32］对688例术后甲旁减病人进行的历史对照研究结果（随访8.4年）发现，术后甲旁减病人总的骨折风险并未增加（HR=1.03，95%CI 0.83~1.29），肱骨近端骨折的风险还显著降低（HR=0.69，95%CI 0.49~0.97）。同一团队对180例非术后甲旁减病人平均随访49.7年的历史对照研究结果发现，上肢骨折风险增加1.93倍（HR=1.93，95%CI 1.31~2.85）、前臂骨折风险增加2.83倍（HR=2.83，95%CI 1.43~5.63），肱骨近端骨折风险增加2.81（HR=2.81；95%CI 1.34~5.85）［17］。两项研究结果存在较大骨折风险的差异可能与病程有关。Mendonça等［33］发现，锥体骨密度与术后甲旁减的病程正相关［P=0.03（用TSH校正）；R2=0.35］，病人椎体形态学骨折发生率高于对照组（63% vs.12%）。也有学者发现甲状旁腺功能减退的绝经期妇女椎体骨折的发生率增加了9倍。可见，术后甲旁减病人骨折的风险增加。

2.6 对眼睛的危害 甲旁减时肾小管排磷功能下降，导致高磷血症，引起磷酸盐在晶状体中沉积，从而导致白内障［34］。Arlt等［25］对25例女性术后甲旁减病人进行的配对研究（随访6.4~8.0年）结果发现，白内障的发生率为44%（11/25）。丹麦的1∶3的历史对照研究结果发现，术后甲旁减病人白内障发生率为2.3%，而对照人群为1.9%，认为术后甲旁减病人白内障的风险未增加（HR=1.17，95%CI 0.66~2.09）［32］。而另一项研究结果显示［17］，非术后甲旁减病人白内障发生率显著高于对照人群（11.10% vs.2.59%），非术后甲旁减病人白内障的风险显著增加（HR=4.21，95%CI 2.13~8.34）。可能与病程和随访的时间不同导致两项研究结果相悖，前一项研究对象的中位年龄为49岁，仅随访8.4年，而后一项研究平均随访49年，并且发现非术后甲旁减病人发生白内障的平均年龄为53岁，而对照人群发生白内障的平均年龄为60岁。由于白内障是年龄依赖性的疾病，并且与磷代谢异常有关，如果甲旁减病人血钙磷管理不达标，随着病程的延长，白内障的风险也会随之增加。

2.7 对神经精神疾病的影响 甲旁减病人罹患神经精神疾病的风险增加。文献显示甲旁减病人表现出不同的心理和精神症状［14，17，32，35］和精神障碍患病率较高［14，32］，包括抑郁症和双相情感障碍的发病率增加［32］、认知功能下降［35］以及住院期间发生神经精神疾病的风险增加［17］。对300例甲旁减病人的访谈发现，＞50%的受访者表示有认知和情感症状，包括嗜睡（72%）、记忆丧失（65%）、睡眠障碍（57%）、焦虑（59%）、抑郁（53%）。Velasco等［36］也预测一半的术后甲旁减病人存在精神症状。Arlt等［25］采用症状自评量表SCL90对术后甲旁减合并甲减的病人进行的配对研究结果发现，甲旁减病人的躯体化、抑郁、焦虑和恐惧的评分均显著高于甲减的病人。Underbjerg等［32］也发现术后甲旁减病人因神经精神疾病住院的风险是对照人群的1.26倍（HR=1.26，95%CI 1.01~1.56），并且发生抑郁和双向情感障碍的风险也显著增加（HR=2.01，95%CI 1.16~3.50）。可见，术后甲旁减病人神经精神疾病的风险增加。

甲旁减病人出现神经精神疾病的机制尚不清楚。Arneiro等［37］也发现甲旁减病人表现出更多的心理困扰，但未发现与钙、磷酸盐、维生素D、PTH等相关。而Usdin等［26］发现一些脑区表达PTH2受体，并且Bagó等［38］在灵长类动物脑组织中发现的PTH2受体与人脑中的分布一致。推测PTH2受体分布的区域可能与调节恐惧、焦虑、生殖行为和痛觉的区域有关。而重组人PTH（1-84）［39］和重组人PTH（1-34）［40］治疗均可显著改善甲旁减病人的生活质量评分。因此，推测PTH在中枢神经系统中的作用可能在神经调节与一般健康相关的几种行为中起重要作用。

2.8 对恶性肿瘤的影响 甲旁减病人患结直肠癌的风险降低。Underbjerg等［32］对术后甲旁减病人随访8.4年的历史对照研究结果发现，发生结直肠癌的风险显著降低（HR=0.63，95%CI 0.44~0.93），恶性黑色素瘤、消化道肿瘤和肺癌的风险也降低。另一项非术后甲旁减病人随访49.7年的历史对照研究结果也发现恶性肿瘤发生风险显著降低（HR=0.44，95%CI 0.24~0.82）［17］。许多研究结果表明维生素D有预防肿瘤的作用，而维生素D缺乏则增加恶性肿瘤的风险。来自欧洲10国的巢式病例对照研究结果（n=520 000）发现，饮食摄入的钙水平和血液中维生素D（OH）25水平与结直肠癌发生风险负相关［41］。几乎所有的组织（包括上皮组织）都表达维生素D受体，维生素D作为一种核转录因子调控肿瘤细胞的其生长、分化和凋亡。因此，甲旁减病人长期口服维生素D和钙剂可降低结直肠癌的风险。

2.9 对免疫功能的影响 目前认为PTH是一种免疫调控介质，中性粒细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞均表达PTH受体，PTH缺乏导致它介导的免疫功能受损。维生素D也是一种免疫调控因子，通过与维生素D受体结合启动与免疫调控有关的基因的表达和转录，但对预防感染的作用也存在分歧［42-43］。术后甲旁减病人缺乏PTH，而用维生素D和钙剂进行治疗，并未见甲旁减病人免疫功能或指标改变的研究，但临床研究结果表明，术后甲旁减病人感染的风险增加［20，32］。Underbjerg等［32］对术后甲旁减病人的历史对照研究结果发现，术后甲旁减病人尿路感染和尿路以外感染的风险均显著增加，也增加了复发性感染的风险。而另一项研究结果发现［20］，血磷≥1.28 mmol/L的病人感染风险是血磷≤1.4 mmol/L的病人的2.18倍（OR=2.18，95%CI 1.12~4.46）；血磷˃1.21 mmol/L，呼吸道感染风险增加（OR=5.04，95%CI 1.97~12.93），但未发现与尿路感染有关；高钙血症发作4次以上，感染风险是无高钙血症病人的2.74倍（OR=2.74，95%CI 1.19~5.14），但未发现与离子钙水平和钙磷乘积有关，并且发现阿法骨化醇摄入˃1 μg/d，感染风险显著下降（OR=0.41，95%CI 0.24~0.73）。可见，术后甲旁减病人感染的风险增加，可能与PTH缺乏或钙、磷管理不达标、或维生素D补充不足有关，但确切的机制有待于进一步的研究。

2.10 对血液系统的影响 少量PTH刺激红系前体细胞有丝分裂活动和血红素合成，而大量PTH抑制这些过程。PTH通过钙离子来调控红细胞增殖和表达，跨膜钙离子进入细胞后对细胞增殖和分化起着重要影响。Rasmussen等［44］通过静脉输钙，大鼠血液中钙离子水平升高后的数小时内，骨髓的有丝分裂显著增加，随后网织红细胞产生增多，表明红细胞生成受到刺激。目前并未见甲旁减时PTH缺乏、异常的血钙或维生素D对病人骨髓造血功能的影响的研究。术后甲旁减对造血系统的影响有待于进一步的研究。

2.11 对胰岛功能的影响 Mak等［45］的研究结果发现，PTH通过介导胰岛细胞膜表面的钙通道，使细胞内钙离子浓度升高，从而刺激了胰岛素的分泌，应用钙离子拮抗剂（维拉帕米）和PTH受体拮抗剂可以消除PTH对葡萄糖诱导胰岛素释放的刺激作用。此外，PTH也通过细胞产生环磷酸腺苷（cAMP）来调节胰岛素分泌。然而，目前尚无术后甲旁减增加糖尿病易感性的报道，但基于PTH和钙离子对胰岛细胞功能的调控，术后甲旁减对病人胰岛功能的影响值得深入研究。

2.12 对妊娠和哺乳的影响 正常情况下妊娠初期胎盘产生1，25（OH）2D，以及妊娠期和哺乳期间甲状旁腺激素相关蛋白（parathyroid hormone related protein，PTHrP）的变化，使内源性PTH水平被抑制，认为PTH对维持妊娠和哺乳期钙稳态的作用微不足道。甲旁减病人主要通过口服钙和维生素D来调控血钙水平。在妊娠和哺乳期间的高血钙和低血钙都可能对母体和胎儿产生不良影响［46］。孕期母体甲旁减治疗不足可导致流产、死产、早产甚至新生儿死亡等不良妊娠结局；还可影响新生儿骨骼发育和新生儿代偿性甲状旁腺功能亢进，导致骨骼畸形、骨折、甲状旁腺增生和临床并发症（如呼吸窘迫、喂养不良和肌张力下降）。相反，治疗过度则导致高钙血症，可以抑制胎儿的甲状旁腺发育，导致新生儿低钙血症。尽管目前尚无针对术后甲旁减病人不良妊娠结局影响的研究，但基于妊娠和哺乳期血钙主要通过1，25（OH）2D和PTHrP调控，而非PTH的作用。因此，术后甲旁减病人由于治疗不足或治疗过度的低血钙或高血钙也可能导致不良妊娠结局。

3 对生存的影响

术后甲旁减除了影响病人的健康，对病人的生存也产生影响。Underbjerg等［8］对甲状腺术后甲旁减病人的1∶3历史配对研究结果发现，术后甲旁减病人死亡的风险并未增加，认为可能是由于与普通人群进行配对，从而低估了术后甲旁减对死亡的影响。Underbjerg等［17］的另一项对180例非术后甲旁减病人进行的配对研究（1∶3），平均随访49.7年，发现非术后甲旁减病人死亡的风险并未增加（HR=1.25，95%CI 0.90~1.73）。而Almquist等［47］对良性甲状腺疾病行甲状腺全切除术后出现永久性甲旁减的246例病人的随访（平均4.4年）发现，永久性术后甲旁减病人死亡的风险是非永久性术后甲旁减病人的2.09倍（HR校正=2.09，95%CI 1.04~4.20）。Underbjerg等［20］研究结果发现，甲旁减病人的死亡风险与生化指标有关，时间加权的血磷水平＞1.21 mmol2/L2（中位数）的病人死亡风险显著增加（OR=2.4，95% CI 1.25~4.61）；钙磷乘积＞2.8 mmol2/L2（中位数）的病人的死亡风险显著高于中位数以下的病人（OR=2.97，95%CI 1.49~5.89）。病程＞12.7年的病人死亡风险也显著高于12.7年以下的病人（OR=3.31，95%CI 1.16~9.39）；并且随着血磷水平、钙磷沉积增加和病程的延长，死亡风险均显著增加，而阿法骨化醇摄入˃1 μg/d，死亡风险显著下降（OR=0.33，95%CI 0.17~0.64）。Meta分析结果发现，异常升高的PTH与甲状旁腺疾病导致的死亡相关，而非低PTH。然而，导致术后甲旁减病人死亡风险增加的原因并不清楚，可能与超生理剂量的维生素D或PTH缺乏有关，但缺乏流行病学数据的支持。

术后甲旁减除了影响病人的健康，对病人的生存也产生影响。Underbjerg等［8］对甲状腺术后甲旁减病人的1∶3历史配对研究结果发现，术后甲旁减病人死亡的风险并未增加，认为可能是由于与普通人群进行配对，从而低估了术后甲旁减对死亡的影响。Underbjerg等［17］的另一项对180例非术后甲旁减病人进行的配对研究（1∶3），平均随访49.7年，发现非术后甲旁减病人死亡的风险并未增加（HR=1.25，95%CI 0.90~1.73）。而Almquist等［47］对良性甲状腺疾病行甲状腺全切除术后出现永久性甲旁减的246例病人的随访（平均4.4年）发现，永久性术后甲旁减病人死亡的风险是非永久性术后甲旁减病人的2.09倍（HR校正=2.09，95%CI 1.04~4.20）。Underbjerg等［20］研究结果发现，甲旁减病人的死亡风险与生化指标有关，时间加权的血磷水平＞1.21 mmol2/L2（中位数）的病人死亡风险显著增加（OR=2.4，95% CI 1.25~4.61）；钙磷乘积＞2.8 mmol2/L2（中位数）的病人的死亡风险显著高于中位数以下的病人（OR=2.97，95%CI 1.49~5.89）。病程＞12.7年的病人死亡风险也显著高于12.7年以下的病人（OR=3.31，95%CI 1.16~9.39）；并且随着血磷水平、钙磷沉积增加和病程的延长，死亡风险均显著增加，而阿法骨化醇摄入˃1 μg/d，死亡风险显著下降（OR=0.33，95%CI 0.17~0.64）。Meta分析结果发现，异常升高的PTH与甲状旁腺疾病导致的死亡相关，而非低PTH。然而，导致术后甲旁减病人死亡风险增加的原因并不清楚，可能与超生理剂量的维生素D或PTH缺乏有关，但缺乏流行病学数据的支持。

4 结语

术后甲旁减是甲状腺手术常见而严重的并发症，临床医师往往低估了术后甲旁减的危害。术后甲旁减从多方面影响着病人的生活质量：增加肾脏疾病、心血管疾病、骨折、基底节钙化、白内障和感染的风险；肌肉的物理功能下降，结直肠癌的风险降低；增加妊娠和哺乳的风险增加；也会对病人的生存产生影响。术后甲旁减导致多器官损害的机制并不清楚，可能与PTH缺乏或钙、磷管理不达标、或维生素D补充不足有关，应重视术后甲旁减的防治，尽量减少甲旁减对病人的危害。永久性术后甲旁减的传统治疗包括长期口服钙剂和维生素D治疗，但这种治疗方法只围绕纠正甲旁减导致的钙磷代谢紊乱，不能实现PTH的生理替代。术后甲旁减多器官损害机制的研究有助于指导对甲旁减病人进行科学合理的管理。尽管重组人类PTH替代疗法（PTH 1-84）已在美国和欧洲获得批准用于传统方法治疗失败的成人甲旁减，但PTH替代治疗能否有效防治甲旁减造成的多器官损害是未来临床研究突破的方向。

术后甲旁减是甲状腺手术常见而严重的并发症，临床医师往往低估了术后甲旁减的危害。术后甲旁减从多方面影响着病人的生活质量：增加肾脏疾病、心血管疾病、骨折、基底节钙化、白内障和感染的风险；肌肉的物理功能下降，结直肠癌的风险降低；增加妊娠和哺乳的风险增加；也会对病人的生存产生影响。术后甲旁减导致多器官损害的机制并不清楚，可能与PTH缺乏或钙、磷管理不达标、或维生素D补充不足有关，应重视术后甲旁减的防治，尽量减少甲旁减对病人的危害。永久性术后甲旁减的传统治疗包括长期口服钙剂和维生素D治疗，但这种治疗方法只围绕纠正甲旁减导致的钙磷代谢紊乱，不能实现PTH的生理替代。术后甲旁减多器官损害机制的研究有助于指导对甲旁减病人进行科学合理的管理。尽管重组人类PTH替代疗法（PTH 1-84）已在美国和欧洲获得批准用于传统方法治疗失败的成人甲旁减，但PTH替代治疗能否有效防治甲旁减造成的多器官损害是未来临床研究突破的方向。

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（2021-05-07收稿 2021-06-22修回）

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