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肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因，发病率不断上升。在晚期不可切除的阶段，只有系统性治疗有效，但患者的预后仍然令人沮丧。直到最近，治疗主要方法为酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如索拉非尼（Nexavar）和仑伐替尼（Lenvima），但对于大多数患者来说，这些治疗只带来了较小的生存改善。 然而，最近，免疫检查点抑制剂（ICI）已经在多种癌症类型中彻底改变了临床实践。单药抗PD-1 对约有20％的晚期HCC患者有效，但决定反应的分子机制尚不清楚。 为填补这一知识空白，纽约市伊坎医学院Mount Sinai肝癌项目的Josep M. Llovet博士与国际同事合作，分析了接受抗PD-1治疗的晚期HCC患者的分子和免疫特征。 该研究最近发表在《胃肠病学》杂志上。 在HCC领域，抗PD-L1药物阿替利珠单抗（Tecentriq）与抗VEGF抗体贝伐珠单抗（Avastin）的联合应用表现出良好的效果，在晚期HCC患者中的中位总生存期为19.2个月，现在被认为是一线治疗的标准。 新型ICI组合有望进一步改变治疗格局。其中包括度伐利尤单抗（Imfinzi）与tremelimumab的联合应用，相对于索拉非尼，可以提高总生存期。以及卡博替尼（Cabometyx）与阿替利珠单抗的联合应用，可以提高无进展生存期。 虽然抗PD-1治疗在HCC中的反应机制尚不清楚，但开发预测ICI反应的生物标志物具有潜力解决一些未满足的临床需求：提高可能对治疗产生反应的患者的生存，减少药物联合治疗引起的相关不良反应的风险，以及优化不同治疗的有效性和成本效益。 因此，Llovet及其同事建立了一个国际性的转诊中心联合体，以分析接受抗PD-1治疗的晚期HCC患者的组织样本，包括组织学、突变和基因表达水平。 美国和欧洲的13个中心回顾性地收集了111名成年患者的样本，这些患者均患有病理学确认的晚期疾病，在局部治疗后出现进展，且不能进行根治性治疗。反应是在开始抗PD-1治疗至少2个月后，使用修改后的RECIST标准进行评估的，并且纳入标准要求至少存在一个未经治疗的病变。 对于在一线对抗PD-1治疗产生积极反应的患者，其基线内肿瘤内炎性信号水平较高。研究人员生成了一个能够识别出反应者的基因表达特征，然后在一个独立的晚期HCC患者队列以及包括240多名不同实体癌症患者的四个公开数据集中进行了验证。 值得注意的是，差异表达分析发现在反应者中有427个显著上调的基因，其中有140个呈现超过1.5倍的变化。这些基因包括与干扰素（IFN）γ信号通路（STAT1、STAT2、IRF1）和抗原呈递有关的基因，尤其是MHCII类抗原呈递基因（HLA-DRA、HLA-DQA1、HLA-DMA）。因此，IFNγ信号通路和MHCII相关基因成为对抗PD-1治疗产生反应的HCC的关键分子特征。 此外，捕获IFN和T细胞受体信号激活以及抗原处理和呈递的代基因在反应者中得以丰富。同一批患者还表现出与趋化因子（CXCL9、IL18）相关的关键细胞因子显著上调。 有趣的是，虽然这一新发现的11基因签名能够有效预测晚期HCC前线抗PD-1治疗的反应，但不能预测那些曾接受TKI治疗的患者的反应。这表明在TKI治疗患者中，存档组织可能不适合预测免疫疗法的反应，因为这些药物可能改变对第二线抗PD-1治疗的反应模式。因此，在进行免疫治疗之前，获取新鲜的组织对于精准肿瘤学至关重要，因为之前的系统性治疗可能影响生物标志物的准确性。 此外，数据还指出，一部分患者的肿瘤具有免疫抑制性调节性T细胞的严重浸润，以及与免疫逃逸相关的基因过度表达。这些因素与抗PD-1治疗后的疗效差、无论是在前线还是在第二线和第三线治疗中，都有关联。 这项研究揭示了影响HCC抗PD-1治疗反应的关键分子因素。该经过验证的特征可以优化抗PD-1治疗的应用，不仅在HCC中，还在其他癌症类型中。对于对抗PD-1治疗产生反应的晚期HCC患者的分子景观的全面理解，将有助于未来临床试验中的患者选择工具的开发。 然而，这些发现需要在前瞻性III期研究中得到证实。这也强调了在免疫治疗之前进行生物活检以确定反应性生物标志物的重要性。此外，还需要进一步研究以阐明为何TKI预处理患者缺乏反应。 参考文献 Haber PK, et al "Molecular markers of response to anti-PD1 therapy in advanced hepatocellular carcinoma" Gastroenterology 2022; DOI: 10.1053/j.gastro.2022.09.005. 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 |
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