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CK注：对此临床问题已经越来越多被认识...... 关键点接受 ICI 治疗的患者应被告知与 ICI 有关的1 型糖尿病的可能性以及高血糖的症状 当病人接受 ICI 治疗并表现出高血糖水平时，医生应立即进行更多与糖尿病有关的检查 CK注（概况）： 免疫检查点抑制剂（ICI）相关的1型糖尿病需要了解的相关临床内容包括：胰腺自身抗体的价值、人类白细胞抗原（HLA）基因型、其他免疫相关的不良事件、亚型分类、诊断和治疗等。 不同国家的研究中胰腺自身抗体的患病率差异。例如，日本的研究表明，接受ICI治疗的1型糖尿病患者更有可能患有谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阳性，而其他国家的研究则表明，40-50％的病例与胰岛素自身抗体有关。需要知晓进一步检查胰腺自身抗体与ICI相关的1型糖尿病的病理条件之间的关系的必要性。 遗传因素在1型糖尿病发病中有重要作用。研究表明，具有高风险HLA单倍型的患者更容易在接受ICI治疗后发展为1型糖尿病。在日本，HLA-DR4和DR9被报道为易感的HLA单倍型，适用于包括ICI相关的1型糖尿病在内的1型糖尿病患者。 此外，ICI相关的1型糖尿病往往伴随着其他免疫相关的不良事件。其中最常见的事件是甲状腺功能障碍，诊断ICI相关的1型糖尿病时，医生应考虑其他免疫相关的不良事件。 ICI相关的1型糖尿病的亚型分类也是近年的尝试，研究表明，ICI相关的1型糖尿病包括急性和暴发型亚型。准确区分亚型至关重要，因为每个亚型的临床进展和预后都不同。 ICI相关的1型糖尿病的诊断和治疗建议方面，日本糖尿病学会发表了一份声明，建议医生告知患者ICI相关的1型糖尿病（包括暴发型1型糖尿病）的可能性，并在ICI治疗期间监测血糖水平。在诊断ICI相关的1型糖尿病时，医生应进行实验室检查，包括HbA1c、血清C肽、尿糖/尿酮体、静脉血酮体、动脉血气、胰岛自身抗体（如GAD抗体）、胰外分泌酶和糖化白蛋白。 最后，还需要进一步研究ICI相关的1型糖尿病的遗传背景和预测因素。虽然ICI相关的1型糖尿病的临床过程与暴发型1型糖尿病相似，但它们是否具有共同的病理生理学仍不清楚，因此需要进一步研究。 总之，本文为ICI相关的1型糖尿病的各个方面提供了有价值的见解，强调了进一步研究和准确诊断和治疗的必要性。 CK，Powered by Notion AI 免疫治疗和内分泌相关内容： 1型糖尿病 编译/陈康 1 型糖尿病，在⼀定程度上，最近被报道为免疫检查点抑制剂（ICIs）的⼀个副作⽤。与 ICIs 相关的 1 型糖尿病的频率估计为3.5%。然⽽，与 ICIs 相关的 1 型糖尿病常常在出现⾼⾎糖症状（如⼝⼲、多尿和多饮）后约 2 周内出现糖尿病酮症酸中毒或酮症，需要紧急诊断和胰岛素治疗。内源性胰岛素分泌在1 型糖尿病临床起病后 3 周内耗尽。此外，与胰岛有关的⾃⾝抗体的阳性率已被证明从5%- 50%不等，⽽且胰腺外分泌酶⽔平轻度升⾼。因此，与 ICI 相关的 1 型糖尿病的临床过程与暴发性 1 型糖尿病相似。 简介 免疫检查点抑制剂（ICI）的快速进展促进癌症治疗的重大变化，ICI 已被证明对晚期、难以治疗的癌症患者有很好的治疗效果。抗细胞毒性T 淋巴细胞抗原 4（CTLA-4）抗体、抗程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抗体和抗 PD-1 配体（PD- L1）抗体通常用于癌症治疗。ICIs 阻断了免疫检查点途径，并引起免疫相关的不良事件，如免疫相关的不良事件（irAEs）[JAMA
Oncol 2019;5:1008e19]。IrAEs 包括各种内分泌紊乱， 如甲状腺炎、垂体功能减退和肾上腺功能不全。 1 型糖尿病也被报道为一种 irAE。据报道，与 ICI 有关的 1 型糖尿病的胰岛素缺乏的进展比传统的 1 型糖尿病更快[Clin Med 2020;20:417e23；J Immunother 2018;41: 232e40]。主要在亚洲报道的暴发性 1 型糖尿病，比常规 1 型糖尿病的胰岛 β 细胞破坏更快[Diabetes Care 2003;26: 2345e52；Nat Clin Pract Endocrinol Metab
2007;3:36e45]。因此，ICI相关糖尿病的临床过程应该与暴发性 1 型糖尿病相似。 暴发性 1 型糖尿病的定义是高血糖水平伴相对较低的糖化血红蛋白，并且在糖尿病发病时经常出现糖尿病酮症酸中毒（DKA）或酮症(表 1)。在暴发性 1 型糖尿病中，胰岛β细胞的破坏进展迅速，内源性胰岛素的分泌在发病后一周内完全丧失。因此，与 ICI 有关的 1 型糖尿病的诊断并尽快启动治疗是至关重要的。 表1 明确诊断暴发性 1 型糖尿病的标准（2012） 1.在出现高血糖症状后不久（约 7 天）出现糖尿病酮症或酮症酸中毒（首次就诊时尿液和/或血清酮体升高）。 2.首次就诊血浆葡萄糖水平≧16.0 mmol/L（≧288 mg/dL），糖化血红蛋白水平<8.7%（NGSP 值）a 。 3.起病时尿液 C-肽排泄量<10 mg/day或空腹血清 C-肽水平<0.3 ng/mL（<0.10 nmol/L)）以及静脉注射胰高血糖素（或餐后）负荷后<0.5 ng/mL（<0.17 nmol/L） A)与胰岛素有关的自身抗体，如谷氨酸脱羧酶、胰岛素相关抗原2 和胰岛素的抗体，在某些情况下是检测不到的。 B)胰岛素治疗开始前的病程可以是 1-2 周 C)98%的患者观察到血清胰腺酶水平（淀粉酶、脂肪酶或弹性蛋白酶-1）的升高。 D)70%的患者在发病前有类似流感的症状（发烧、上呼吸道症状等）或胃肠道症状（上腹痛、恶心和 /或呕吐等）。 E)该病可在怀孕期间或刚分娩后发生。 F)据报道，与 HLA DRB1∗04:05-DQB1∗04:01 有关。 a.此值不适用于以前诊断为葡萄糖耐量异常。HLA，人类白细胞抗原，NGSP，国家糖化血红蛋白标准化计划。 基本机制据报道，CTLA-4 或 PD-1 缺失的小鼠会出现各种自身免疫性疾病[Int Immunol 2007;19:813e24.]。Wang 等报告，PD-1 缺陷加速了NOD（非肥胖糖尿病）小鼠1 型糖尿病的发展和频率。在 NOD-Pdcd1−/− 小鼠中，当 CD4+和 CD8+T 细胞对胰岛的侵袭增加时，PD-L1 在胰岛上的表达也会增加[Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:11823e8]。在一项人类研究中，与暴发性 1 型糖尿病患者、2型糖尿病患者和健康对照组相比，急性发作的 1 型糖尿病患者的CD4+ PD-1+ T 细胞的频率明显下降。这表明，PD-1 的低表达可能会增加 T细胞的增殖和激活，导致1型糖尿病发病机制中的胰岛 β 细胞破坏[Clin Exp Immunol 2015;180:452e7]。 与 ICI 有关的 1 型糖尿病的发⽣率 与 ICIs 相关的 1 型糖尿病的发病率估计为 0.43%[JAMA
Oncol 2019;5:1008e19]。在 ICI 中，作为抗 PD-1 抗体的nivolumab 和 pembrolizumab 以及作为抗 PD-L1 抗体的 avelumab、durvalumab 和 atezolizumab 会导致 1 型糖尿病。在使用 ipilimumab、抗CTLA4抗体、单药治疗后罕见发生 1 型糖尿病。PD-L1 在胰腺 beta 细胞中表达，通过PD-1/PD-L1 途径保护 beta 细胞。因此，使用抗 PD-1、PD-L1 抗体可能导致与 ICI 有关的1 型糖尿病[Front Endocrinol 2020;11:569]。据报道，与 nivolumab、pembrolizumab、druvalumab 和atezolizumab 相关的 1 型糖尿病的发生率分别为3.5%、2.3%、0.3%和 0.7%[Asian Pac
J Cancer Prev 2020;21:1697e9]。这些药物通常用于治疗恶性黑色素瘤、肺癌、胃癌、肾癌、头颈癌和其他癌症。 与 ICI 有关的 1 型糖尿病的临床特征日本糖尿病协会对使用抗PD-1/抗 PD-L1 抗体后发生的 1 型糖尿病进行了一次全国性调查[Diabetol Int 2019;10:58e66]。他们的流行病学调查结果总结了 22 例日本的 1 型糖尿病患者在使用抗 PD-1 抗体后的临床特征。这些患者包括 13 例男性和 9 例女性（年龄：63±12 岁[平均±标准差]；BMI 20.7 ±3.8 kg/m2 ）。原发肿瘤病变为：10 例患者（45%）为肺癌，8 例患者（36%）为恶性黑色素瘤，2 例患者（9%）为肾细胞癌，1 例患者（5%）为霍奇金淋巴瘤，以及 1 例患者（5%）为乳腺癌。一例患者接受 pembrolizumab 和 nivolumab 的联合治疗，一例患者接受pembrolizumab 和 durvalumab 的联合治疗。其余患者接受nivolumab 的单药治疗。在任何病例中都没有观察到胰腺转移。从最初使用抗PD-1 抗体到临床上出现 1 型糖尿病的时间为 13 -504 天不等。一半以上的患者在初次给药后 3个月内发展为 1 型糖尿病。大多数患者表现出高血糖症状，如口干、多饮和多尿，从出现高血糖症状到诊断为 1 型糖尿病的时间约为 2周。在诊断 1 型糖尿病时，39%的患者出现了酮症酸中毒，85%的患者出现了酮症；发病时的 pH 值为 7.26。27.8%、31.6%和 16.7%的患者出现了类似感冒的症状、上腹部疼痛和嗜睡的情况。发病时的平均血糖水平为 617 mg/dL，平均糖化血红蛋白水平为 8.1%。发病时的血清C-肽水平为 0.63 ng/ml。大约一半的患者显示胰腺外分泌酶升高，如淀粉酶、脂肪酶和弹性蛋白酶 1，但少数病例在腹部超声检查或CT中显示胰腺肿大和萎缩。在一些病例中，观察到胰腺外分泌酶的增加，甚至在糖尿病发病之前。此处将这份报告与其他国家的报告进行了比较。结果总结如下 表 2. [Diabetol Int 2019;10:58e66；Rev Endocr Metab Disord 2021;22:337e49；Open Diabetes Res Care 2019;7:e000591；Diabetes 2018;67:1471e80]。
一些患者在诊断 1 型糖尿病时显示出检测不到的 C-肽水平，而也有患者显示出可测量的水平。然而，即使 C-肽水平在发病时相对较高，也会在 1 型糖尿病发病后的数周内下降[Diabetol Int 2019;10:58e66]。在一例使用 nivolumab 后发生的 1 型糖尿病中，患者在高血糖前 2 周出现了高胰岛素血症。该患者的内源性胰岛素分泌在诊断时是可以检测到的，但在诊断后 1 周左右就减少并完全耗竭[Intern Med 2019;58:2825e30]。胰岛 β 细胞的破坏可能在ICI 用药后发生的 1 型糖尿病患者中进展相对较快。 胰岛相关的⾃⾝抗体根据日本糖尿病协会的报告，21 例与抗PD-1 抗体相关的 1 型糖尿病中只有1 例（4.8%）抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体阳性[12]。相比之下，其他国家的研究报告称，大约有 40-50%的病例是胰岛素相关的自身抗体阳性[JAMA Oncol 2019;5:1008e19；Rev Endocr Metab Disord 2021;22:337e49；BMJ Open Diabetes Res Care 2019;7:e000591；Diabetes 2018;67:1471e80；J Clin Endocrinol Metab 2018;103:3144e54]。然而，最近来自日本的几份报告显示，与 ICI 相关的 1 型糖尿病患者的抗 GAD 抗体是阳性的[J Thorac Oncol 2017;12:e41e3；Intern Med 2018;57:2029e34；J Diabetes Investig 2020;11:253e4.；Cancer Immunol Immunother 2018;67:1417e24]。此外，有一份报告表明，从首次使用免疫检查点抑制剂到 1 型糖尿病发病的时间在胰岛素相关抗体阳性的患者中可能很短[J Thorac Oncol 2017;12:e41e3]。胰岛素相关的自身抗体和病理状况之间的关系仍不清楚，需要进一步调查。 ⼈类⽩细胞抗原（HLA）的基因型 遗传因素促成了 1 型糖尿病的发生。Clotman 等报告，与 ICI 有关的 1 型糖尿病患者中，67%具有 1 型糖尿病的高风险 HLA 单倍型[J Clin Endocrinol Metab 2018;103:3144e54]。此外， Stamatouli 等报告，在与 ICI 有关的1 型糖尿病患者中，HLA-DR4 的频率为 76%；这一频率高于美国白种人或甚至自发的 1 型糖尿病患者的报告[Diabetes
2018;67:1471e80]。在日本，HLA-DR4 和 DR9 已被报道为1 型糖尿病患者（包括暴发性1 型糖尿病）的易感 HLA 单倍型[Diabetologia 2009;52:2513e21；J Diabetes Investig. The Japan
Diabetes Society Committee on Type 2012;3:62e9]。此外，HLA-DR9 在日本与ICI 有关的 1 型糖尿病患者中经常被观察到[Diabetol Int 2020;11: 336e41.]。因此，HLA 单倍型可能对于与 ICI 相关的 1 型糖尿病的发病有促进作用。 其他 IRAEsICI 用药后出现的1 型糖尿病往往伴随着其他 irAEs。在与 ICI 有关的1 型糖尿病患者中，其他与内分泌有关的不良事件发生率接近40%[JAMA Oncol
2019;5:1008e19]。与 ICI 相关的 1 型糖尿病共同发生的主要IRAE 是甲状腺功能障碍。事实上，有在使用nivolumab 后出现甲状腺炎，然后是暴发性 1 型糖尿病的报道[Tohoku J Exp Med 2018;244:33e40]。此外，在一例患者中，pembrolizumab 的使用导致了 1 型糖尿病伴垂体功能减退的同时发生[J Jpn Diab Soc 2020;63:521e7]。因此，当患者被诊断为与ICI 有关的 1 型糖尿病时，有必要考虑其他的 irAEs。 根据发病时的临床过程，1 型糖尿病的亚型分类在日本糖尿病协会的一个委员会对 22 个病例进行的研究中，50%的患者符合暴发性 1 型糖尿病的诊断标准，50%的患者符合急性起病的 1 型糖尿病的诊断标 准。Kyricou 等报道，43.1%的与 ICI 相关的 1 型糖尿病患者符合改良的暴发性 1 型糖尿病诊断标准，但暴发性1 型糖尿病原始标准中从高血糖到 DKA 或酮症和胰高血糖素负荷试验的时期除外[JAMA Oncol 2019;5:1008e19]。根据以往的报告，与 ICI 相关的 1 型糖尿病的胰岛β 细胞破坏相对慢于传统的暴发性1 型糖尿病患者，但比急性起病的 1 型糖尿病患者快。因此，与 ICI 相关的1 型糖尿病包括急性 1 型糖尿病和暴发性 1 型糖尿病(图 1)。
在一名缓慢进展的1 型糖尿病患者中，在给予抗 PD-1/抗 PD-L1 抗体后，观察到血糖控制恶化的情况。该患者在使用 nivolumab 和 ipilibumab 后，其 C 肽水平明显下降[Diabetol Int
2021;12:234e40]。因此，当接受 ICI 治疗的糖尿病患者血糖控制恶化时，应检测C-肽水平，并根据需要启动胰岛素治疗。 免疫组化分析在一例1 型糖尿病患者的胰腺组织中，在给予 nivolumab 和ipilibumab 后，胰岛被 T 淋巴细胞浸润，而 T 细胞对胰岛的浸润在给予 ICI 后进展。在该患者中，少数残留的 β 细胞不表达 PD-L1，而对照组患者的胰岛则表达 PD-L1[Diabetes Care 2019;42:e116e8]。这种致病机制可能参与了常规 1 型糖尿病的发病。此外，使用pembrolizumab 后发病的1 型糖尿病患者的尸检显示，胰腺组织中的 β 细胞和 α 细胞减少，T 细胞和巨噬细胞浸润到胰腺外分泌组织中[J Jpn Diab Soc
2020;63:711e6]。 诊断和治疗大多数与ICIs 有关的 1 型糖尿病患者在最初使用ICIs 后的几天到 1 年内出现高血糖并伴有酮症酸中毒或酮症。相比之下，有些患者被诊断为与 ICIs 有关的1 型糖尿病，但没有酮症酸中毒或酮症。日本糖尿病学会发表了一份关于 "免疫检查点抑制剂治疗的 1 型糖尿病患者的建议 "的声明[Japan Diabetes Society. Recommendation for the
development of type 1 diabetes related to Immune. Checkpoint Inhibitors. 2022]中，鼓励医务人员告知患者 ICI 治疗后发生1 型糖尿病的可能性，包括暴发性 1 型糖尿病。他们还建议医生在每次给 ICI 治疗时检查血糖水平。当空腹血糖水平为 126 mg/dL或更高，或临时血糖水平为 200 mg/dL或更高时，建议进行以下血液和尿液实验室检查：HbA1c、血清 C 肽、尿糖/尿酮体、静脉血酮体、动脉血气、胰岛相关自身抗体（如抗 GAD 抗体）、胰岛外分泌酶、糖化白蛋白(图 2)。
当患者出现DKA 或酮症时，应输注生理盐水并持续注射少量胰岛素以消除 DKA 或酮症，然后再进行强化胰岛素治疗。当患者在使用 ICI 后出现 1 型糖尿病时，可以考虑在血糖控制改善后重新开始 ICI 治疗。 未来研究全文约6000字  |
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