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病例6-2022——一名疲劳、体重减轻和高血糖的68岁男性患者 小程序 详情见 NEJM主编论坛：风湿免疫病前沿研究 | 本周五晚7点 胰岛素缺乏可以是绝对缺乏（产生胰岛素能力完全丧失）或相对缺乏（相对于身体需求，胰岛素产生不足）。免疫介导的胰腺β细胞破坏最终导致产生胰岛素的能力完全丧失，从而导致1型糖尿病。这可以单独发生，也可以作为与其他内分泌疾病（如肾上腺功能不全、甲状腺疾病或性腺功能减退）相关的自身免疫性多内分泌腺综合征一部分。虽然最近发现该患者甲状腺功能减退，但其临床特征与自身免疫性多内分泌腺综合征Ⅱ型引起的肾上腺功能不全不一致。 β细胞破坏和胰岛素缺乏的其他原因包括导致整体胰腺功能障碍的情况，如血色素沉着症、囊性纤维化、慢性胰腺炎或广泛胰腺切除术。然而，该患者并没有出现胰腺外分泌功能不全症状，如腹部绞痛或脂肪泻。调节β细胞功能、胰岛素产生或胰岛素分泌基因缺陷可导致临床糖尿病。这些缺陷表型和外显率差异很大，但该患者年龄较大，且无糖尿病家族史，因此这种情况不太可能。 胰岛素抵抗是身体无法对分泌的胰岛素做出充分应答。胰岛素抵抗经常作为代谢综合征的一部分，与肥胖、高血压和血脂异常一起发生。随时间推移，胰岛素抵抗会导致β细胞功能障碍和胰岛素相对缺乏，表现为高血糖，导致2型糖尿病。该患者患高血压、心血管疾病，体质指数为29.0，具有代谢综合征特征，因此2型糖尿病可能解释其目前症状。在罕见病例中，影响胰岛素受体的基因突变或抗胰岛素受体自身抗体会导致功能性胰岛素抵抗状态。这些导致胰岛素抵抗的原因通常见于患其他自身免疫性疾病的中年女性，因此在此例患者中，这些诊断可能性不大。 反调节激素过量 对于提高血清葡萄糖水平，作为预防低血糖的一种保护机制，胰高血糖素、皮质醇、肾上腺素和生长激素是正常分泌关键激素。单独来看，这些激素中每一种都可能由激素分泌肿瘤或在体内稳态反馈回路失效后不恰当产生。该患者并无胰高血糖素瘤、库欣综合征、嗜铬细胞瘤和肢端肥大症典型特征，因此这些原发性内分泌疾病不太可能解释其表现。这些激素上调也可能发生在危重疾病情况下。虽然此例患者病情危重，但其症状可归因于高血糖；目前还没有令人信服的证据表明先前疾病引起高血糖。 药物使用 某些药物会引起胰岛素缺乏、胰岛素抵抗或反调节激素过多，从而导致高血糖。糖皮质激素作用与内源性皮质醇相似，是引起高血糖常见原因。这名患者没有服用任何糖皮质激素，但他在服用美托洛尔，还在接受帕博利珠单抗治疗，该药物是针对T淋巴细胞表达的PD-1的单克隆抗体。 帕博利珠单抗和其他免疫检查点抑制剂（ICI）可放大身体的免疫应答，大量不良事件可归因于ICI诱导的自身免疫反应。这些与免疫有关的不良事件可以影响几乎每个器官系统，严重程度从轻度至危及生命。在已经报道的与ICI有关的内分泌疾病中，ICI诱发糖尿病非常罕见。当ICI诱发糖尿病时，患者通常有酮症酸中毒急性表现，C肽水平低或检测不到，在约一半病例中，可检测到胰腺自身抗体。ICI诱发甲状腺功能障碍更为常见，该患者近期甲状腺功能减退可能与帕博利珠单抗治疗有关。 生酮作用的第三个原因是胰岛素几乎完全缺乏，这种状态会阻止细胞从血液中吸收葡萄糖。在自身免疫性（1型）糖尿病患者中，急性高血糖伴酮症是常见首发症状；随后，β细胞被破坏导致胰岛素绝对缺乏。相比之下，胰岛素抵抗综合征和胰岛素相对缺乏患者很少出现酮症。值得注意的是，虽然患者的阴离子隙和血清酮体水平升高，但并没有出现酸血症。然而，静脉血气分析和血清碳酸氢盐水平符合碳酸氢盐过量，提示同时发生的代谢性碱中毒使血清pH保持在正常范围内。 本例患者出现新发高血糖和相关酮症的急性症状，自身免疫性糖尿病是主要诊断。典型的1型糖尿病患者通常在儿童期或青春期首次发病，而这名患者在68岁时出现症状。帕博利珠单抗治疗是该患者新发自身免疫性糖尿病最具说服力的危险因素；疑似诊断是ICI诱发的糖尿病。目前还没有明确的诊断性检查来证实这一诊断，但检查血中糖化血红蛋白水平、胰岛细胞自身抗体水平以及胰岛素治疗和血糖水平稳定后的C肽水平将会有所帮助。
图中根据是否存在谷氨酸脱羧酶65（GAD65）或胰岛抗原2（IA-2）自身抗体，以及是否存在内源性胰岛素产生（β细胞功能）（基于C肽水平），列出了糖尿病的一些亚型。在免疫检查点抑制剂（ICI）诱发糖尿病患者中，自身抗体检测结果可能为阳性或阴性。 这名患者初始治疗的第一步是确定他是否有糖尿病酮症酸中毒。胰岛素缺乏和胰高血糖素相对过量可通过几种方式导致高血糖症，包括胰岛素敏感组织对葡萄糖摄取减少，以及通过糖异生和糖原分解从肝脏输出葡萄糖增加。随后脂肪分解，释放的游离脂肪酸可由肝脏生成酮。随着酮体积聚，阴离子隙代谢性酸中毒发生，一些患者pH可能出现大幅下降。糖尿病酮症酸中毒治疗包括积极液体复苏和补充电解质，以抵消高血糖引起的渗透性利尿。需要胰岛素治疗停止酮体生成；虽然静脉给予胰岛素长期以来被认为是首选治疗，但有证据支持皮下注射胰岛素治疗轻度或中度糖尿病酮症酸中毒（pH＞7.00）。 该患者最初实验室检查结果显示高血糖、酮症和阴离子隙代谢性酸中毒，这些发现符合糖尿病酮症酸中毒。根据酸中毒程度，糖尿病酮症酸中毒分为轻度、中度或重度。如果同时存在碱中毒，分型很难确定，本例患者就是如此（由于静脉pH正常）。推测该患者有轻度糖尿病酮症酸中毒，因此给予皮下胰岛素治疗。 该患者初始治疗的第二步是决定是否需要长期胰岛素治疗。因为最有可能的诊断是ICI诱发的糖尿病，因此预期需要长期胰岛素治疗。在急诊科，患者接受了液体复苏，并开始基础胰岛素+进餐时给予速效胰岛素的治疗方案。12小时后复查显示血糖水平下降至7.27 mmol/L，二氧化碳水平增加至22 mmol/L，阴离子隙降低至17 mmol/L。患者在接受胰岛素治疗方案同时出院回家，并计划到内分泌科随访。 长期治疗 帮助做出这些决策的数据有限，这主要是因为ICI诱发糖尿病很罕见。一项对38项临床试验的早期荟萃分析显示，在7,551名参与者中，只有13例——发生率为0.2%。虽然随后的回顾性分析估计ICI诱发的糖尿病发病率略高，但病例总数仍然很少。因此，人们对ICI诱发糖尿病的异质性的理解仍在不断深化。因此，长期治疗需要仔细考虑每名患者的具体血糖特征。 ICI诱发的糖尿病是由免疫介导的β细胞破坏引起的，临床表现由胰岛素生成减少引起。因此，治疗需要胰岛素。最早报告的ICI诱发的糖尿病病例发生在患糖尿病酮症酸中毒并且糖尿病快速进展的患者中，内源性胰岛素生成情况检测结果为阴性，胰岛细胞自身抗体检测常呈阳性。然而，另一项回顾性研究显示，在10例ICI诱发的糖尿病患者中，只有4例出现糖尿病酮症酸中毒。这种特征更符合此例患者表现。虽然患者在发病时有轻度糖尿病酮症酸中毒，但在诊断2个月后C肽水平正常，这一发现表明内源性胰岛素产生仍然存在。 这可能是由于对ICI诱发的糖尿病认识的深入导致了较早诊断，诊断时临床表现不那么严重。随着ICI使用的增加，人们对免疫相关不良事件（包括ICI诱发的糖尿病）的认识也越来越多。现在，ICI诱发的糖尿病可在出现症状前或血糖异常期发现，而在过去，ICI诱发的糖尿病仅在出现暴发性症状的患者中才予以考虑。如果在血糖异常早期发现该疾病，预计患者会逐渐失去β细胞团和内源性胰岛素生成能力。 人们现在可能正逐步观察到此前未报告的ICI诱发的糖尿病异质性。在描述的病例中有一些证据可以证明这一点。在2012年至2018年期间发现的27例ICI诱发的糖尿病患者队列中，60%患者胰岛细胞自身抗体检测未呈阳性。有和无自身抗体的患者可能有不同的免疫损伤机制和临床病程。 值得注意的是，在越来越多的1型糖尿病患者中报告了异质性。免疫相关不良事件异质性在ICI诱发的甲状腺炎患者中更为明显。ICI诱发的甲状腺炎患者可表现为多种表型，包括短暂性甲状腺功能亢进继之以永久性或短暂性甲状腺功能减退、仅短暂性甲状腺功能亢进、仅永久性甲状腺功能减退。 越来越多的ICI诱发的糖尿病病例报告已经揭示了该病的异质性，我们也许应该重新考虑该患者所使用的基础-餐前胰岛素方案。如果胰岛细胞的破坏是自限性的，并且有足够的胰腺储备，可以考虑更简单的胰岛素治疗方案，如预混胰岛素或仅基础胰岛素。对于这名患者，支持基础-餐前胰岛素治疗方案的合理性超过了较简单方案的益处。 关于该患者长期治疗的第二个考虑是继续使用帕博利珠单抗与否。由于内分泌免疫相关不良事件是根据功能丧失而非根据炎症定义的，因此我们怀疑在诊断时帕博利珠单抗造成的损害已经发生了。因此，永久性停止ICI治疗不太可能改变ICI诱发的糖尿病病程，一旦患者临床情况稳定，可以继续使用ICI治疗。这可能过于简单化了；在血糖异常阶段早期发现的该病患者，可能会有持续的免疫介导的破坏，这种破坏可以随ICI停用而减缓或停止。然而，即使在这种情况下，ICI诱发的糖尿病也可以用胰岛素控制，所以这种情况的发展不会成为停止可能挽救生命的癌症治疗的理由。该患者在被诊断为ICI诱发的糖尿病后不久，转氨酶水平升高，提示ICI诱发肝炎可能性。医生停用帕博利珠单抗，并计划在癌症复发时重新开始治疗。 患者诊断为ICI诱发的糖尿病已有3年。其黑色素瘤目前稳定，帕博利珠单抗治疗尚未重新开始。在接受基础-餐前胰岛素治疗同时，其血糖继续得到良好控制；自确诊以来，他每日总共接受44个单位的稳定剂量。他未曾因糖尿病住院，也未出现任何糖尿病相关并发症。 参考文献 |
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