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昨晚远程会诊了一个患者，因为上级和住院总在这例患者治疗中的分歧，所以最后联系到我了。首先我认为医生最好还是要临床的，特别是当了科室负责人后，其实我相当多的经验和体会是那10年守在患者床边守出来的，当结合上理论的提升后，感悟就会更深刻；其次就是一定要保持学习，如果没及时更新自己的知识，那么就注定会不知不觉跑出赛道。这次我们就结合进展文献从这例胰腺炎患者聊起来。 急性胰腺炎(AP)的表现为上腹痛、恶心和/或呕吐，其最常见原因是酒精和胆结石，其它相对少见的原因包括高甘油三酯血症、创伤、药物治疗、自身免疫和内窥镜逆行胰胆管造影术(ERCP)。AP是一种(初始)胰腺的无菌炎症，引起全身炎症反应综合征(SIRS)，其严重程度具有很大的差异性。大约80%的患者出现轻微症状，只需要补液、止痛和恢复饮食的支持性治疗。然而，一小部分患者由于严重性的SIRS反应导致持续性(多器官)衰竭而被被送入重症监护病房(ICU)。当然还有在普通病房直到上了LUCAS，才匆忙想起ICU，我接诊的第一例胰腺炎患者就是这种。很多文献报道了治疗上看起来有用的许多措施，其实我们知道越是措施多就越说明没有特别有效的治疗措施，因为必杀技往往一招就够解决问题了，要那么多花拳绣腿何用？事实上除了直到炎症消失的支持性治疗外，目前还没有具体的治疗方法来缓解或预防这种情况。 虽然外界对医疗环境和医学未来之星的影响不断在变化，但在AP治疗的征途上，从未停止探索的脚步，最近的治疗方法，如手术和内窥镜下的分步治疗（损伤控制）方法，已经在大多数实践中被采用，但感染性(周围)胰腺坏死仍然是临床医生面临的挑战。最近荷兰的一项全国性研究显示，住进重症监护室的急性胰腺炎患者的死亡率在过去20年中保持不变(平均医院死亡率为23%)。然而，对于晚期死亡率(14天后)的患者，2010年前(截至Panter试验发表日期)的全因一年死亡率较高，这表明现在治疗的进步主要是晚期并发症的治疗有所改善。 对于我们上学那时期，接受的主要理念是积极手术干预，然后是大量液体扩容的主基调，治疗以外科为主，所以胰腺外科是许多大型医院早期从普外科中独立出来的科室，重症监护病房里的我们接到胰腺炎患者，总是先问手术没有？随着研究进展，AP的治疗理念逐渐转变为保守治疗，从外科首发干预治疗转为ICU主导治疗为主，其中感受最深的是当年共事的王主任来看他们转给我们的一例AP后感慨：“比我们管的好多了，把患者转给你们太放心了”。这首先得益于我们病床头的一系列评分表和记录：APACHEⅡ评分、Ranson评分、肠道功能评分、热卡计算表格、24小时出入量（含每小时统计数据）记录表、腹围和腹内压监测表、CT评分表、疼痛评分；其次才是我们的治疗措施，包括中西医结合的方法，动用了当时我们能获得的一切手段，例如改善肠道功能，除了常用的莫沙必利、红霉素、乳果糖（口服 灌肠），还有中医的大承气汤（内服 灌肠）、芒硝袋热敷（这个要保持温度），患者适度活动配合外科私藏的扩肛手法（这个几乎无副作用，操作简单），每种手段我们都是在实战中从通用法则探索适合个体的疗法组合。下面就大家关心的几个主要问题点来探讨一下。 早期管理 液体 毫无疑问，AP早期治疗阶段，我们看到太多液体不足的休克患者，所以积极液体疗法非常契合时机的成为了主流，更主要是那个时候我们对休克的认识和判断也是相当有限的。虽然目前证据非常有限，但目标导向液体复苏是公认的急性胰腺炎初始治疗的基石。西班牙一项对急性胰腺炎患者进行的随机试验被叫停，该试验将急性胰腺炎患者随机分为积极目标复苏组和中度复苏组，因为积极组的患者经历了更多的液体超载(20.5%比6.3%)，而没有阻止进展为中度或重度急性胰腺炎。另一项比较积极复苏和正常复苏的试验显示，临床结果并无差异。 尽管证据很少，包括与临床主要结果无关的小型随机对照试验，但国际指南提倡使用乳酸林格氏剂。Lee等人的单中心试验旨在结束关于液体选择的争论。他们将121名患者随机分为两组，分别使用生理盐水(NS)和林格氏乳酸(RL)进行目标导向液体复苏。以给药后24小时SIRS评分为主要结果，NS组(23.3%)与RL组(27.9%)无差异。次要结果明显不同于RL，例如中位住院时间(3.5[2-5.9]天 vs. 4.6[3-7.4]天)、ICU入院时间(9.8% vs. 25%)和胰腺坏死(6.6% vs. 15%)。作者排除了三分之二的急性胰腺炎患者。最常见的排除原因是管理原因(40%)和肝、肾或心功能不全(35.2%)。在轻型急性胰腺炎患者中，大约20%的患者进展为中度或重度急性胰腺炎，这与文献中的情况相似。2021年Muhammad Aziz团队的一项研究证实，RL减少了ICU入院和住院时间，同样病例较少。最近质量较低的随机非盲法试验显示，RL患者的CRP水平降低，器官衰竭较少。尽管有这些主要的局限性，这些研究增强了目前关于RL使用的建议。未来的研究应该限制它们的排除标准，并使用临床上相关的(复合)终点，例如新发的器官衰竭和胰腺坏死等主要并发症。目标导向的积极液体疗法很可能会被放弃，取而代之的是适度复苏(在低血容量的情况下，静脉滴注10ml/kg，然后是1.5ml/kg/h)。在重症急性胰腺炎患者中，新的液体补充策略，如结肠液体复苏和肺动脉导管引导复苏，显示出良好的效果，但其价值尚不清楚。我们实际是根据SVR结合超声、乳酸和临床生理指标监测结果来综合考虑液体输注总量，对于RL的选择，除了上面的临床研究结果的原因，还有强离子间隙（SDD）的考虑，这一点我们一致是保留，不轻易透漏的，而又是最容易被临床忽视的。 营养 在早期的胰腺炎治疗中，营养仍然是一个很有争议的话题。急性胰腺炎早期的饥饿疗法导致肠道衰竭和细菌易位等致病过程已被多个研究证明。2021年西班牙E Ramirez-Maldonado团队最近的一项试验将在生化和临床改善之前的常规禁食与入院时立即恢复固体饮食进行了比较。本试验随机选择了131例轻、中度急性胰腺炎患者，早期喂养组99%的患者立即恢复饮食，而常规喂养组平均需要2.8(1.7)天。早期喂养组只有1名患者(1.4%)出现饮食不耐受，而常规组有13名患者(21.6%)。早期喂养组的住院时间显著低于早期喂养组[平均3.4(1.7)天vs. 8.8(7.9)天]。此外，早期喂养组进展为中度AP、并发症和IC入院率较低。2022年A Rai团队对中、重度急性胰腺炎患者进行了类似的随机对照试验(RCT)。平均住院时间为6.3(3.5)天 vs. 7.3(3.4)天，在传统的喂养策略下住院时间延长并不令人惊讶，因为住院时间的长短是由禁食时间和饮食积累决定的。因此，住院时间的长短在这里可能与临床无关。此外，这两项研究都使用食物不耐受作为次要结果，这可能会引入干预性偏见，因为患者可能会认为饥饿是他们治疗的必要部分，因此稍后会恢复他们的饮食。最后，这两项研究都没有提到每天的实际卡路里摄入量，这更能反映营养状况。最近的两项荟萃分析证实，早期恢复饮食与住院时间较短有关。 在我们的临床实践中，常规禁食策略已经被入院时提供的按需口服饮食所取代。在我们看来，如果在三天内没有恢复口服饮食，应该考虑鼻胃管喂养(或在胃轻瘫的情况下使用鼻空肠管)。静脉营养应保留给持续不能接受肠内喂养的患者(例如，由于麻痹性肠梗阻)。未来的研究应该侧重于根据疾病的严重程度和阶段以及患者的需求量身定做的专门(或更好的个性化)营养。 当然有人担心进食会诱发胰酶分泌增加的问题。如果是由于梗阻原因诱发的AP，梗阻导致胰管内压力升高，在一定程度上损害了胰管系统的完整性。胆汁反流可以激活胰酶，一旦胰酶被激活，它就会激活各种有害的胰腺消化酶，随后释放一系列炎症介质。此时阻断AP的关键事件是针对AP病因的内窥镜乳头括约肌切开术(EST)和胰、胆管引流可阻止AP向SAP的转化，这可能是一种必要的治疗策略。如非梗阻原因，则更不必担心分泌的胰酶了，相反进食诱导的肠道运动收益会更大，当然需要注意的是饮食成分了。 疼痛管理 胰腺炎的疼痛管理研究很少，临床实践之间和临床实践中存在着很大的差异。传统上，疼痛控制主要集中在阿片类药物的使用上，尽管现在通常使用扑热息痛、非类固醇抗炎药(NSAID)、阿片类药物、氯胺酮和硬膜外镇痛。最近出现了两项荟萃分析，分别确定了6项和12项随机对照试验。两项荟萃分析都表明，非甾体抗炎药和阿片类药物同样有效，但存在大量缺乏数据的情况。硬膜外镇痛也可能是一种有效的阿片类药物节约方式，尽管目前只确定了一种随机对照试验。最近对我国遵义医科大学附属医院的Qiu Wang团队报道的研究，回顾性分析了ICU收治的352例重症急性胰腺炎患者，结果表明，胸段硬膜外镇痛可预防成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、急性肾损伤(AKI)甚至死亡。一项非盲法试验将患者随机分为氢化吗啡患者自控镇痛(PCA)和肌肉注射度冷丁，结果显示在止痛方面没有差异，但氢化吗啡-PCA组的总体结果较差，导致试验提前终止。 尽管基于低质量和低样本量的证据，但仍建议采用将扑热息痛和简单阿片类药物相结合的多模式方法。当不足时，可以咨询目前在大多数医院提供的急性疼痛服务，以获得更多的治疗方式。硬膜外镇痛仍然很少使用，但根据内部可获得性，作为一种节省阿片类药物的替代药物显示出前景。但我个人顾虑更多的是其对循环的影响，因为在救治其他患者过程中，曾观察到连续性硬膜外麻醉镇痛或腰麻患者出现血压骤降的情况，这一点需要注意。 预防性抗生素 尽管有许多经常相互矛盾的研究，但目前的指南建议不要常规使用预防性抗生素来治疗急性胰腺炎，因为没有明确的益处。2022年我国宁波华美医院的Daxin Guo团队对七项研究的荟萃分析再次证实了这一点，结果表明，预防性碳青霉烯类药物是最广泛用于治疗感染性坏死的药物，可以减少尿路感染、肺炎和菌血症，但对感染性坏死、死亡率和其他临床重要结果没有显示出有益的效果。此外，这项荟萃分析还包括了两项可能对结果产生偏差的回溯性研究。尽管一直在争论，但预防性抗生素似乎弊大于利，因此仍不建议使用。 微生物制剂 在过去的几十年里，肠道微生物群作为急性胰腺炎等重症疾病条件下越来越多的被提及。然而，旨在通过抗生素减少肠道病原体(病原体集合)或用益生菌增强共生微生物的试验并未成为在急性胰腺炎的早期高炎症阶段有效和安全的预防性措施。最近的两项随机试验表明，在中、重度胰腺炎中分别使用益生菌(Bifilac)，在轻型胰腺炎中使用益生菌(枯草芽孢杆菌和粪肠球菌)，可以减少住院时间，但不会影响重要的临床结果。Chen将49名重症急性胰腺炎患者随机分为可溶性膳食纤维(聚葡萄糖)组和对照组。喂养不耐受，定义为需要停止或减少肠内营养，使用可溶性膳食纤维可从72.73%降至29.17%。然而，没有采用盲法的结果评估引入了重大的偏见风险。 后生元是由纤维生产的细菌产品，由于其内源性和安全性而成为吸引人的目标。最近的一项临床前研究表明，丁酸盐是一种短链脂肪酸，目前正在设计一项使用微囊化三丁酸甘油酯(一种丁酸盐前体药物)预防急性胰腺炎患者的概念验证试验。 本着无害即可用的原则，我们临床上常规将双歧杆菌、枯草芽孢杆菌交替使用，最简单的添加方式是酸奶，需要注意的是护理人员千万不要将酸奶用开水浸泡加热或用微波炉加热。 ERCP术后胰腺炎的预防 为了减少内窥镜逆行胰胆管造影术(ERCP)后胰腺炎(PEP)的发生率，已经投入了大量的努力。如前所述，现在给予直肠非甾体抗炎药是标准治疗。此外，还有放置胰管支架。一项日本倾向得分匹配分析表明，小剂量双氯芬酸(25毫克)对体重<50公斤的患者无效。一项大型的国际前瞻性观察研究显示，长期使用他汀类药物和阿司匹林没有保护作用。除了常规服用非甾体类抗炎药外，预防性高水合作用近来也受到了广泛关注。一项大型的多中心随机对照试验将患有PEP的中风险或高风险患者随机分为标准治疗方案和使用林格氏乳酸盐的积极水化方案。尽管积极水化组在最初24小时内的平均补液显著高于对照组(3562毫升vs. 400毫升)，但PEP发生率(8% vs. 9%)。日本的一项试验发现，直肠双氯芬酸、PD支架以及两者的组合的PEP发生率相似。然而，在PEP发生率非常低(1.6%)的情况下，这项研究可能没有足够的力量来检测潜在的差异。目前，除了大剂量的非甾体抗炎药(100 mg双氯芬酸)和胰管支架置入术外，没有其他的预防措施被推荐。 并发症的处理 抗生素治疗 在急性胰腺炎期间，抗生素处方很常见；多达三分之二的患者在病程中使用抗生素，通常没有培养或影像学证明的感染。由于不能区分SIRS和感染，在病程早期面临发热和炎症参数升高的临床医生开始使用经验性抗生素。 当然我们现在除了看体温、血常规外，都已经常规结合降钙素原(PCT)、C反应蛋白（CRP）来综合判断了，有的单位甚至还有白介素6等指标来判断，需要注意的是炎症指标不等于感染指标。 降钙素原(PCT)是一种有用的生物标志物，在细菌感染时升高，但在炎症中不升高。英国一项单中心随机对照试验将260名患者随机分为PCT指导的抗生素治疗和常规护理。干预组在第0、4、7天测量PCT，此后每周或在临床决定开始或停用抗生素时测量PCT。当PCT检测显示>1 ng/ml时，建议开始使用抗生素；当<1 ng/ml时，建议停止或不开始使用抗生素。尽管PCT测试呈阴性(79%)，但大多数医生仍开始或继续使用抗生素。在PCT引导的干预组中，治疗性抗生素处方显著低于常规治疗组(41%对60%)。不同组间的感染率和不良反应发生率相似。PCT指导的治疗可能会减少不必要的抗生素使用，而不会有严重并发症的风险。然而，在中、重度急性胰腺炎患者亚组中，各组之间抗生素处方没有差异，这表明PCT指南治疗主要有效地减少早期炎症阶段抗生素的使用。这些结果并没有让临床医生对哪种类型的患者以及在疾病的哪个阶段决定坚持或偏离提供洞察力。作者没有描述抗生素使用的适应症、选择和持续时间。最近西班牙的一项前瞻性研究表明，入院时PCT引导的抗生素治疗与感染并发症有关。用入院时的PCT水平来指导通常发生在几周后的感染的抗生素治疗似乎不符合逻辑，除非是动态监测PCT、CRP等，当然经济原因和反复穿刺抽血也是一个问题。 基于这些研究，在最近的抗生素管理计划的刺激下，PCT测试很可能在全球范围内的胰腺炎治疗中实施。未来限制非法使用抗生素的努力必须解决在特定疾病表型和疾病阶段的价值。此外，在荷兰和斯堪的纳维亚国家等限制抗生素使用的国家中，这种效果还有待评估，因为在这种临床实践中，这甚至可能导致抗生素使用的增加而不是减少。美罗培南和亚胺培南等碳青霉烯类抗生素最常被用作经验性抗生素，因为证据有限，显示其对胰腺组织的渗透作用，但实践差异很大，缺乏明确的指南。 2023年Shahin Hajibandeh及其团队发表的研究提示术前C反应蛋白与白蛋白的比值（CAR）值似乎是预测胰腺癌切除患者生存结果的重要预后评分。由于胰腺炎和胰腺癌的部分共性，或许CAR科作为一个参考。然而，目前的证据不允许确定CAR的最佳截止值，考虑到现有研究对截止值的报道不一，而且缺乏对其敏感性和特异性的了解。这还需要进一步关注相关的研究。目前报道的CAR 临界值的中位数为 0.05（范围为 0.0003-0.54）。Wijk 等人报告了其报告的临界值的敏感性、特异性、PPV 和 NPV，分别为 54%、69%、78% 和 42%。（Shahin Hajibandeh，Preoperative C-Reactive Protein-to-Albumin Ratio and Its Ability to Predict Outcomes of Pancreatic Cancer Resection: A Systematic Review. Biomedicines. 2023;11(7):1983. doi: 10.3390/biomedicines11071983.） 严重局部并发症的处理 在过去的几十年里，感染性坏死性胰腺炎的治疗取得了重大进展。一系列新的介入手术已成为可能，如视频辅助腹膜后清创术(VARD)、经胃引流和肿瘤切除术。循序渐进的方法(手术或内窥镜)已成为全球治疗标准。一项比较内窥镜和外科手术步骤的试验的5年随访结果显示，尽管内窥镜方法的胰瘘较少，但结果是相似的。 建议在引流前等待其坏死的发展，以防止并发症。然而，早期引流有可能防止逐渐加重的炎症反应或细胞因子风暴。在荷兰POINTER试验中，感染坏死性胰腺炎患者被随机分为早期引流(平均24天)和晚期引流(平均34天)。综合并发症指数在不同组之间没有差异，但推迟组总体上接受的干预较少(平均2.6对4.4)。更重要的是，39%的延期引流组根本没有接受任何干预，只接受了抗生素治疗，而早期引流组所有患者都接受了干预。 AXIOMA的研究增加了使用金属支架进行引流的患者，与POINTER试验中使用塑料支架引流的患者相比，引流后需要行腔内坏死切除术的必要性是相同的。同一研究组回顾了接受有症状的无菌坏死灶的内窥镜引流的患者，发现其成功率很高(87%)，但医源性继发感染的发生率也很高(73%)。 最近的这些研究证明，仅使用抗生素治疗感染性坏死性胰腺炎的更保守的方法是合理的。抗生素的最佳选择和持续时间以及保守治疗的影像学随访尚不清楚，需要更多的数据和制定明确的指南。介入方式的选择主要取决于液体/坏死收集的位置和内部专业知识的可获得性。最佳治疗需要多学科会诊。无菌坏死性积液仅在有症状和怀疑该积液有未诊断感染时才需要引流，与高医源性感染率相抵消，这一点是与我们之前积极引流策略有所同。 新斯的明治疗降低了患者的腹内压，增加了大便容量。腹内高压(IAH)被认为与较差的预后有关，尽管对新发器官衰竭、死亡率或是否需要手术减压等临床上重要的预后指标没有影响。因此，降低IAH的干预措施对患者的直接益处尚不清楚。相反，我们团队当年在临床上较少使用新斯的明来降低腹内压，源于我们认为它不是真正降低腹内压，这种代偿空间可能牺牲了我们不为所知的代价，所以就这一点来说我们是保守态度的。 轻度胆源性胰腺炎的标准是同样入院的胆囊切除术，但对于坏死性胰腺炎患者的最佳手术时机尚无共识。一项大型的回顾分析显示，患者在出院后的中位数超过3个月时进行了胆囊切除术。早期(<8周)的胆囊切除术可能会减少胆道复发，然而，由于回顾的性质，仍然强烈需要一项(随机)试验。 免疫调节 重症急性胰腺炎的特点是早期炎症过度，导致(多)器官衰竭和高死亡率。通过去除细胞因子风暴的成分来调节这种高度炎症反应是一种(理论上)有吸引力的方法，最近得到了更多的关注。最近的两项研究调查了血液过滤以去除细胞因子。对17项研究的荟萃分析表明，高容量血液滤过可降低短期(<4周)死亡率，但不能降低长期死亡率。一项小型观察性研究报告了16名重症急性胰腺炎患者正在接受CytoSorb的治疗，这是一种选择性吸收细胞因子的体外血液净化设备。在这个小系列中，与32名APACHE-II评分匹配的患者相比，该治疗改善了血流动力学。治疗性血浆置换有时被用作治疗难治性多器官衰竭患者的最后手段。病例系列数据显示，尽管血流动力学暂时改善，但几乎所有患者仍在28天内死亡。未来的创新可能使我们能够更好地治疗甚至预防器官衰竭。对于合并肾功能不全、心功能不全的患者，我们团队会首先考虑CRRT治疗，不仅是减轻液体负荷，还能清除代谢废物及炎症因子，模式起始还是经典的CVVHDF，再配合血浆置换。我们液体清除需要配合监测SVR的动态变化，早期脱离血管活性药物，这或许可能显著改变血液净化治疗不良预后的结果。 感染性坏死性胰腺炎最常发生在病程的晚期。由于长期的早期过度炎症导致的免疫麻痹可能是这种晚期感染的重要原因。南京大学附属金陵医院的Lu Ke团队使用胸腺素α1进行了一项大型随机安慰剂对照试验，胸腺素α1是人体胸腺中的一种免疫调节天然多肽，目前用于免疫功能低下的患者，并用作疫苗反应的增强剂。与初步研究结果相比，RCT显示干预组和安慰剂组的临床结果没有差异。 预防性应用非甾体类抗炎药预防ERCP术后胰腺炎已成为常规治疗。推测的作用机制是通过抑制环氧合酶(COX)来减少促炎反应，这也可能是急性胰腺炎患者发展为器官衰竭的高风险患者的可行选择。一项基于ICD-9代码的大型美国回顾性研究表明，任何既往使用非类固醇抗炎药与器官衰竭呈负相关。一项美国随机对照试验将42名SIRS但无器官衰竭的患者随机分为直肠负荷剂量为100毫克的吲哚美辛，然后每8小时服用5剂50毫克的吲哚美辛，或安慰剂。作为主要结果的SIRS评分和其他标记物，临床结果在不同组之间具有可比性；没有看到有益的影响。 这些令人失望的结果可能很好地反映了我们对(早期)器官衰竭背后的病理生理机制缺乏根本的了解。最近在急性胰腺炎患者中发现了4种分子亚型，类似于ARDS患者中的分型。值得注意的是，尽管将临床数据添加到模型中，所有持续性器官衰竭的患者都聚集在A亚型中。尽管是探索性的，但需要更多这样的研究来探讨可能在未来的临床试验中的特定疾病过程。 综上所述，虽然急性胰腺炎的早期治疗正在不断改善，包括液体复苏、营养和止痛。最近的趋势是采取更保守的方法，使用更少的液体，更少的阿片类药物，并尽可能推迟干预。寄予期冀的免疫调节减少(早期)器官衰竭的试验结果虽然仍然令人失望。但是并不妨碍我们在综合管理上做好当下，或许我们的经验和当前的研究文献的碰撞能带给你些许触动或收益，对中间细节感兴趣的可私联交流。 |
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