【原】二甲双胍能否减少新发癌症风险？

　　二甲双胍是用于治疗糖尿病的降糖药之一，流行病学回顾研究、临床前研究和临床观察研究发现二甲双胍还可减少糖尿病患者的多种癌症风险。不过，根据随机对照前瞻干预研究MA.32，二甲双胍与安慰剂相比，并不显著影响早期乳腺癌非糖尿病患者的无浸润癌生存或总生存。那么，二甲双胍能否减少早期乳腺癌非糖尿病患者的新发癌症风险？

MA.32 (NCT01101438): A Phase III Randomized Trial of Metformin Versus Placebo on Recurrence and Survival in Early Stage Breast Cancer

　　2023年9月11日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表加拿大癌症研究协作组、多伦多大学、西奈山医院、玛格丽特公主癌症中心、维多利亚女王大学、不列颠哥伦比亚大学、不列颠哥伦比亚癌症中心、麦克马斯特大学、尤拉文斯基癌症中心、拉瓦尔大学魁北克省中心医院、美国哈佛大学丹娜达纳法伯癌症研究所、哥伦比亚大学医学中心赫伯特欧文综合癌症中心、范德比尔特大学、梅奥医学中心、匹兹堡大学医学中心、贝勒医学院、英国伦敦大学癌症研究院、伯明翰大学、瑞士伯尔尼大学医院、国际乳腺癌研究协作组的MA.32研究二次分析报告，比较了二甲双胍与安慰剂对早期乳腺癌非糖尿病患者新发癌症风险的影响。

　　该国际多中心安慰剂双盲随机对照三期临床研究于2010年8月～2013年3月从加拿大、美国、英国、瑞士入组年龄小于75岁、无糖尿病、早期（T1-3、N0-3、M0）高风险乳腺癌患者3649例（不论雌激素受体、孕激素受体、人类表皮生长因子受体HER2如何）按1∶1随机分为两组，其中1824例每天2次口服二甲双胍850毫克，其余1825例每天2次口服安慰剂，持续5年。同侧乳房以外新的原发浸润癌被作为首发事件。根据竞争风险分析事件发生时间；通过双侧似然比检验，对年龄、体重指数、吸烟和酒精摄入量等其他影响因素进行校正后，对二甲双胍组与安慰剂组进行比较。

　　结果，中位随访95.9个月，中位服药58.8个月，共计184例患者新发浸润癌：二甲双胍组102例、安慰剂组82例（风险比：1.25，95%置信区间：0.94～1.68，P=0.13）。

　　其中包括对侧乳腺浸润癌48例：二甲双胍组27例、安慰剂组21例（风险比：1.29，95%置信区间：0.72～2.27，P=0.40）。

　　新发非乳腺浸润癌136例：二甲双胍75例、安慰剂61例（风险比：1.24，95%置信区间：0.88～1.74，P=0.21）。

　　因此，该研究结果表明，对于早期乳腺癌非糖尿病患者，二甲双胍与安慰剂相比，新发癌症风险并未减少，反而略有增加。

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J Clin Oncol. 2023 Sep 11. IF: 45.3

Effect of Metformin Versus Placebo on New Primary Cancers in Canadian Cancer Trials Group MA.32: A Secondary Analysis of a Phase III Randomized Double-Blind Trial in Early Breast Cancer.

Goodwin PJ, Chen BE, Gelmon KA, Whelan TJ, Ennis M, Lemieux J, Ligibel JA, Hershman DL, Mayer IA, Hobday TJ, Bliss JM, Rastogi P, Rabaglio-Poretti M, Thompson AM, Rea DW, Stos PM, Shepherd LE, Stambolic V, Parulekar WR.

Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute, Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, ON, Canada; University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Canadian Cancer Trials Group, Queen's University, Kingston, ON, Canada; University of British Columbia, BC Cancer Agency, Vancouver, BC, Canada; McMaster University, Juravinski Cancer Centre, Hamilton, ON, Canada; Applied Statistician, Markham, ON, Canada; CHU de Québec-Université Laval, Québec, QC, Canada; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Herbert Irving Comprehensive Cancer Center, Columbia University Medical Center, New York, NY; Vanderbilt University, Nashville, TN; Mayo Clinic, Rochester, MN; NRG Oncology and University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh, PA; Baylor College of Medicine, Houston, TX; Institute of Cancer Research (UK), London, United Kingdom; University of Birmingham, Birmingham, UK; IBCSG, Bern University Hospital, University of Bern, Berne, Switzerland.

Metformin has been associated with lower cancer risk in epidemiologic and preclinical research. In the MA.32 randomized adjuvant breast cancer trial, metformin (v placebo) did not affect invasive disease-free or overall survival. Here, we report metformin effects on the risk of new cancer. Between 2010 and 2013, 3,649 patients with breast cancer younger than 75 years without diabetes with high-risk T1-3, N0-3 M0 breast cancer (any estrogen receptor, progesterone receptor, human epidermal growth factor receptor 2) were randomly assigned to metformin 850 mg orally twice a day or placebo twice a day for 5 years. New primary invasive cancers (outside the ipsilateral breast) developing as a first event were identified. Time to events was described by the competing risks method; two-sided likelihood ratio tests adjusting for age, BMI, smoking, and alcohol intake were used to compare metformin versus placebo arms. A total of 184 patients developed new invasive cancers: 102 metformin and 82 placebo, hazard ratio (HR), 1.25; 95% CI, 0.94 to 1.68; P = 0.13. These included 48 contralateral invasive breast cancers (27 metformin v 21 placebo), HR, 1.29; 95% CI, 0.72 to 2.27; P = 0.40 and 136 new nonbreast primary cancers (75 metformin v 61 placebo), HR, 1.24; 95% CI, 0.88 to 1.74; P = 0.21. Metformin did not reduce the risk of new cancer development in these nondiabetic patients with breast cancer.

TRIAL REGISTRATION: ClinicalTrials.gov NCT01101438

PMID: 37695982

DOI: 10.1200/JCO.23.00296