心讲座 | 他汀类药物对血糖影响的临床和机制研究进展

讲者 上海交通大学医学院附属瑞金医院 陈桢玥教授

他汀是血脂异常治疗的基石，然而多项研究^[1]表明他汀可能增加新发糖尿病风险。我国已是糖尿病大国，最新《全球糖尿病概览》显示，截止至2019年，在20-79岁的中国人群中，糖尿病总人数约为1.16亿，中国糖尿病患者数排名第一。因此，如何做到降脂的同时而又不增加新发糖尿病风险，成为了临床医师关注的焦点。

荟萃分析表明：他汀可增加糖尿病风险

2010年，发表于Lancet的一项重要荟萃分析^[1]，对1994-2009年间共纳入91,140例受试者的13项他汀随机对照试验进行分析。结果显示，在平均4年的随访期间，他汀治疗组新发糖尿病2,226例，对照组为2,052例；他汀治疗组新发糖尿病风险增加9%，且老年受试者风险最高。（图1）

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图1. 荟萃分析表明，他汀可导致新发糖尿病风险增加9%

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荟萃分析进一步表明，他汀引起新发糖尿病风险呈剂量相关性。2011年一项发表于JAMA的荟萃分析^[2]纳入5项随机、对照研究，旨在评估高剂量他汀与中等剂量他汀相比是否增加新发糖尿病风险，共入组超过1,000例血脂异常患者，随访1年以上。研究显示，与中等剂量他汀相比，高剂量他汀可增加新发糖尿病风险12%。

然而，需要指出的是，即便他汀可带来新发糖尿病风险的增加，他汀对心血管事件的获益仍然远大于其所带来的新增糖尿病风险。同样是上述Lancet发表研究显示^[1]，如按照每1,000人采用他汀治疗一年，可预防5.4例死亡或心肌梗死事件的发生，同时带来新发糖尿病1例，如考虑他汀预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益vs他汀增加新发糖尿病的风险为9:1。

匹伐他汀不增加新发糖尿病风险相关研究

他汀是调脂治疗的基石，那么是否有不增加新发糖尿病风险的他汀类药物呢？多项研究表明，匹伐他汀不增加新发糖尿病风险。这些研究包括LIVES研究（2010年）、PATRAL研究（2011年）、J-Predict研究（2014年）、META回顾分析（2015年）及2018的最新国外研究。（图2）

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图2. 多项临床研究提示，匹伐他汀不增加新发糖尿病风险

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（1）LIVES研究-2010年

2010年发表于Expert Opin Pharmacother的LIVES研究^[3]是一项关于匹伐他汀的大规模、长期、前瞻性观察研究，共纳入≥20,000例血脂异常患者，旨在评估匹伐他汀的疗效和安全性。通过对该研究中糖尿病合并血脂异常患者进行亚组分析显示，匹伐他汀对糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）无影响（n=308）。

（2）PATRAL研究-2011年

2011年发表于Circ J的PATROL研究^[4]旨在头对头比较匹伐他汀（2-4 mg/天）、阿托伐他汀（10-20 mg/天）、瑞舒伐他汀（2.5-5 mg/天）治疗高脂血症患者的有效性和安全性，共纳入300例患者，随访16周。研究显示，对于高脂血症患者，服用阿托伐他汀及瑞舒伐他汀均可显著升高患者HbA1c水平，但匹伐他汀对HbA1c没有显著影响。

（3）J-Predict研究-2014年

2014年发表的J-PREDICT研究^[5]是全球首个将他汀对新发糖尿病风险影响作为首要临床终点的开放标签、随机对照研究，旨在评估匹伐他汀对糖尿病受损（IGT）患者的新发糖尿病风险影响，共纳入人数1,269例，随机分为对照组（仅生活方式干预）或干预组（1-2 mg/天匹伐他汀+生活方式干预）。研究表明，匹伐他汀组和对照组的糖尿病发病率分别为163和186例/每1,000人/每年（P=0.041）。因此，匹伐他汀不增加新发糖尿病风险。

（4）META回顾分析-2015年和2016年

2015年一项发表于Atheroscierosis的Meta分析^[6]，共纳入15项匹伐他汀的临床研究，累积4,815名患者。分析表明，匹伐他汀对非糖尿病患者的空腹血糖、HbA1c及新发糖尿病均无影响（图3）；同时，对不同剂量（1 mg/d、2 mg/d、4 mg/d、8 mg/d）的匹伐他汀的分析显示，不同剂量匹伐他汀对非糖尿病患者的血糖均无明显影响。

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图3. 匹伐他汀对非糖尿病患者的血糖与HbA1c无影响

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同样，2016年发表于Pharmacoepidemiol Drug Saf的Meta分析^[7]也得出了相似的结果，即匹伐他汀不增加新发糖尿病的风险。（图4）

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图4. 在多种他汀中，匹伐他汀不增加新发糖尿病的风险

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（5）最新国外研究

2018年一项发表于Am J Cardiol的研究^[8]比较了匹伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对急性心梗（AMI）患者新发糖尿病风险的影响，共纳入2,483名AMI患者，分至三种他汀治疗组（均为中等剂量他汀），随访3年。结果表明，匹伐他汀组累积新发糖尿病的发生率最低，其中阿托伐他汀相对匹伐他汀组致新发糖尿病风险高出2.6倍，瑞舒伐他汀组相对匹伐他汀组高出3.9倍；降脂疗效三种他汀一致。

2019年一项发表于Cardiovasc Diabetol的研究^[9]是在韩国开展的前瞻性、单盲、随机研究，共纳入1,044例急性冠状动脉综合征（ACS）患者，其中502例具有较高糖尿病发病风险的患者平均分配至匹伐他汀4 mg组和1 mg组，主要终点为两组患者3年随访期间新发糖尿病的累积发病率差异。结果显示，采用匹伐他汀4 mg和1 mg两组患者3年期间的新发糖尿病例数无显著差异（9例vs14例，P=0.36）。

匹伐他汀不增加新发糖尿病风险的机制探讨

他汀类药物影响血糖代谢的两个主要可能机制为：增加胰岛素抵抗和影响胰岛素分泌。

1. 两种常见他汀影响胰岛素抵抗的因素为GLUT-4表达和脂联素水平，已有研究^[10]表明匹伐他汀对GLUT4表达的影响极小；体外研究^[11-12]证实，匹伐他汀可显著提高脂联素水平，已知脂联素是由脂肪细胞分泌的一种胰岛素增敏激素，因此该指标的升高可被认为是胰岛素敏感性的增强。

2. 瘦素是影响胰岛素分泌的重要激素，有研究^[13]表明，匹伐他汀并不影响体内瘦素的水平。

匹伐他汀不增加新发糖尿病风险被指南和权威机构认可

《2018血脂异常合理用药指南》指出，2 mg匹伐他汀在临床研究中对糖代谢呈现中性作用，REAL-CAD研究也提示4 mg匹伐他汀未导致新发糖尿病风险增加。

2017版《中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识》指出：

• 基于疗效、耐受性及治疗费用的考虑，中等强度他汀类药物治疗适合于我国多数T2DM合并血脂异常患者，推荐临床选择效价比高的中等强度他汀，如辛伐他汀20-40 mg、匹伐他汀2-4 mg、阿托伐他汀10-20 mg等；

• 阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀及氟伐他汀在正常人和T2DM患者中均具有类似的对血糖调控的不良影响，而匹伐他汀和普伐他汀对血糖调节具有较中性的作用。

目前，欧洲已有10个国家和地区的说明书标注了匹伐他汀不增加新发糖尿病风险。

总 结

他汀类药物有轻微增加新发糖尿病的风险，但其绝对风险很低。他汀类药物心血管保护作用的获益远大于其新增糖尿病的风险，因此不改变他汀在ASCVD防治中的应用策略和地位。糖尿病被认为是冠心病等危症，中国糖尿病和糖尿病前期人群众多，相当部分需要应用他汀降胆固醇治疗，以降低心血管病风险。匹伐他汀不增加新发糖尿病风险，不影响各类人群血糖和糖化血红蛋白水平，从临床到机制研究均有充分证据，提示新发糖尿病风险可能不是他汀类药物的类效应。

参考文献

[1] Sattar N, et al. Lancet. 2010 Feb 27;375(9716):735-42.

[2] Preiss D, et al. JAMA. 2011;305(24):2556-2564.

[3] Teramoto T, et al. Expert Opin Pharmacother. 2010 Apr;11(5):817-28.

[4] Saku K, et al. Circ J. 2011;75(6):1493-505.  

[5] Odawara M, et al. J-PREDICT study, ESC Congress 2014.

[6] Vellejo-Vaz A, et al. Atherosclerosis 243 (2015) 257e259.

[7] Divyesh Thakker, et al. Pharmacocpidemicl Drug Saf. 2016 Oct; 25(10):1131-1149.

[8] Choi JY, et al. Am J Cardiol. 2018 Sep 15;122(6):922-928.

[9] Jeong HS, et al. Cardiovasc Diabetol. 2019;18:162.

[10] Nakata M, et al. Diabetologia. 2006 Aug;49(8):1881-92.

[11] Ishihara Y, et al. Atheroscler 2010;212(1):131-138.    

[12] Nicholson AC, et al. Brit J Pharmacol 2007;151:807-815.

[13] Ohbayashi H. J Atheroscler Thromb 2008;15(2):87-93.

文章来源

2020 东北心血管病线上论坛（eNCF 2020）