NK细胞让PD-1药物疗效翻倍，客观缓解率达36.4%！

PD-1药物的上市，是肿瘤开启免疫治疗时代的标志。免疫治疗的出现，给许多晚期恶性肿瘤患者带来了“治愈”的可能，创造了抗癌史上绝无仅有的奇迹。

以PD-1药物为代表的免疫治疗，肿瘤患者一旦用药有效，就能得到长久的获益。目前，黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、头颈癌、肝癌、胃癌、肠癌等多种恶性肿瘤患者已从免疫治疗获取较为理想的疗效。

然而，PD-1免疫治疗的获益率相对较低，据临床研究表明，PD-1单药治疗的获益度为20-25%，也就是说，仍然有众多肿瘤患者使用免疫药物未见起效，无法从免疫疗法中获益。

为了突破这一免疫治疗困境，研究人员不断尝试各种办法，最终为其寻找到了有力的“外援”——负责巡逻监视并杀灭癌细胞的NK细胞(自然杀伤细胞)。

2018年6月，国际著名期刊《Nature Medicine》发布了加州大学旧金山分校(UCSF) Matthew F Krummel教授团队研究的结果，该团队研究发现，NK细胞在肿瘤患者的关键生物学通路中扮演重要的角色，而这一关键通路或可引发免疫系统对检查点抑制剂治疗的成功应答。

这也就意味着，NK细胞是让更多肿瘤患者从PD-1免疫治疗中获益的突破口。

NK细胞如何让PD-1药物更有效？

众所周知，T细胞是人体重要的免疫细胞，发挥着关键的肿瘤杀伤作用，而狡猾的肿瘤细胞为了躲避T细胞的杀伤作用，通过表达PD-L1蛋白，与T细胞表面的PD-1蛋白相结合，伪装成“友军”，最终导致肿瘤免疫逃逸。

PD-1药物是一类免疫检查点抑制剂（ICIs），此类药物是通过阻断PD-L1、PD-1的结合，帮助T细胞识别肿瘤细胞，从而对肿瘤发挥杀伤作用，达到肿瘤治疗的目的。

基于PD-1药物免疫治疗的原理，Matthew F Krummel教授团队在小鼠实验中发现，在没有SDC（能够刺激t细胞发挥抗癌作用的树突状细胞）的小鼠肿瘤中，T细胞不能有效地对PD-1药物此类的免疫检查点抑制剂产生应答，而且，即使是具有低SDC水平的肿瘤患者的治疗结果也相对较差。

为明确两者的关系，Matthew F Krummel教授团队进行了进一步研究，发生与之前在小鼠中观察到的结果一样，人黑色素瘤中SDCs的数量能够预测患者的免疫治疗应答和总生存期。

这一结果也在暗示着，SDCs是提高PD-1药物免疫治疗获益度的关键。

在此基础上，研究人员将肿瘤样本分解成它们的组成细胞，发现SDCs的存在与FLT3LG这一特异性免疫信号蛋白或细胞因子的表达与紧密相关。

而FLT3LG由NK细胞(自然杀伤细胞)表达，且NK细胞不仅能直接控制肿瘤中SDCs存在的数量，还能非常离散和选择性地向SDCs传递细胞因子。

NK细胞与SDCs产生频繁、稳定的相互作用，并提供促生存信号

所以，在SDCs之后，NK细胞成为另一提高PD-1药物免疫治疗获益度的关注点。

为了确定NK细胞在免疫治疗的作用，Matthew F Krummel教授团队分析了人肿瘤样品中的NK细胞，最终发现肿瘤中NK细胞的存在与SDCs数量的增加以及患者对PD-1抗体药物的长期反应和总体存活率相关，这一结论也发布在国际著名期刊《Nature Medicine》上。

NK细胞和SDCs水平与免疫治疗反应具有独特相关性

由此可见，NK细胞能够通过增加患者体内SDCs的数量，从而提高患者对于PD-1药物治疗应答的反应，提高患者治疗的获益度。

这也就是NK细胞能够让PD-1药物治疗更有效的原理所在。

NK细胞联合PD-1，客观缓解率达36.4%

为了更明确NK细胞提高PD-1药物免疫治疗获益度的情况，中国研究团队进行了一项随机临床试验，研究帕博利珠单抗（PD-1抗体，K药）联合NK细胞作为晚期NSCLC的二线或三线治疗的安全性和有效性。

该项试验共纳入109名PD-L1表达阳性患者，将所有患者随机分为A组和B组，A组患者采用联合治疗，即接受帕博利珠单抗联合1~3个疗程的同种异体NK细胞治疗，B组患者采用单药治疗，即仅接受帕博利珠单抗（10mg/kg）的治疗，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应。

2020年2月，JCI杂志公布了该项试验的结果，试验结果显示：

1.A组患者的淋巴细胞显著增加，尤其是NK细胞，且癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19片段抗原21-1（Cyfra21-1）等肿瘤标记物水平明显降低；

2.A组患者的中位总生存期（OS）为15.5个月，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月，均高于B组。且在PD-L1 表达为50％或更高的患者中，A组患者的中位OS为17.0个月、中位PFS为7.0个月，均高于B组。

3.试验中所有不良反应均低于4级，其中2级不良反应占大多数，且对症治疗后所有症状均缓解。

入组患者肿瘤反应率统计

最终，该项试验显示，A组（联合治疗组）的客观缓解率（ORR）达36.4%，而B组（PD-1单药）的ORR仅为18.5%，且A组（联合治疗组）的疗效较B组（PD-1单药）提升近一倍。

不难看出，相对比单使用PD-1药物治疗PD-L1阳性晚期NSCLC患者，NK细胞联合帕博利珠单抗治疗几乎能将客观缓解率、疗效翻倍！

总结

Matthew F Krummel教授团队的研究结果，让NK细胞成为提高PD-1药物治疗获益度的突破口，基于其研究原理，中国研究团队进行了具体实验，让NK细胞在提高PD-1药物治疗获益度的情况清晰化。

两者的研究都表明，在免疫治疗中，NK细胞的作用不容忽视，激活的NK细胞能让PD-1药物治疗治疗更有效！

目前，帕博利珠单抗和NK细胞联合治疗晚期肺癌的Ⅱ期临床结果已发布，期待早日推进Ⅲ期的研究进度，同时也期待能够发现更多提升免疫治疗效果的方法，给广大肿瘤患者带来新的治疗选择。

参考文献：

1.A natural killer-dendritic cell axis defines checkpoint therapy-responsive tumor microenvironments.Nat Med.2018

2.Pembrolizumab plus allogeneic NK cells in advanced non–small cell lung cancer patients.JCI.2020

声明：本文仅作健康科普，不能替代医院的检查和治疗。如有相关疾病，请及时去正规医疗机构就诊，谨遵医嘱。