  上海欣软《动物行为实验手册》正在免费包邮发放中，《动物行为实验指南》是前者的进阶篇，全书预计600页+，内容更加详实严谨，印书版预计11月份完成，获取方式请关注公众号：脑声常谈的后续通知。  重度抑郁症（MDD）是一种高度异质性的精神疾病。MDD的发病机制尚不清楚，可能与暴露于不同的应激源有关。以往的大多数研究都集中在单一应激诱发抑郁模型的分子变化上，这限制了MDD发病机制的识别。海马被认为是参与记忆、学习和情绪调节的关键应激反应脑区，在抑郁症的发病机制中发挥着重要作用。海马结构体积减少与压力和抑郁有关，海马神经发生可以缓冲压力反应和抑郁行为。不同的应激源可能会在海马体中引起异质的、甚至截然相反的应激反应，例如可塑性相关蛋白的表达。   压力诱发的抑郁模型已被广泛使用和发展为探索MDD复杂发病机制的重要工具。有几种压力诱发的抑郁症模型可以模拟人类日常生活中遇到的不同压力源。例如，慢性不可预测的轻度应激（CUMS）啮齿动物模型模拟了人类日常生活中遇到的多变且不可预测的身心刺激，并反映了抑郁症人类的一些核心症状（例如快感缺乏、焦虑和绝望），慢性束缚压力（CRS）模型模拟自由剥夺。社会挫败压力（SD）模型在社会层面上模拟抑郁症的发病机制，并探索模拟MDD特征（称为“易感性”）的压力恢复行为的生物学基础，而其余模型则没有（称为“恢复性”）。 因此，SD模型概括了在人类中观察到的应激反应的差异。习得性无助（LH）模型暴露于不可避免的压力随后会影响逃避反应或应对能力，大概通过诱发“无助”状态。（以下为不同抑郁模型示意图）
在CUMS模型中，大鼠每天暴露于任意两种轻度应激源，并且连续三天没有安排相同的应激源。应激组大鼠每天随机暴露于各种应激源（例如寒冷、夹尾和频闪），而对照组大鼠照常处理（每日喂食充足的食物和水）。在LH模型中，应激组大鼠受到不可避免的、不可避免的足部电击，共60次（强度0.85 mA，平均持续时间15 s，平均间隔时间15 s），而对照组大鼠则置于箱内，然后使用主动逃避测试来评估习得的逃避潜伏期和逃避失败的无助行为，该测试包括30次习惯化5分钟后可逃避的足部电击试验。在CRS模型中，应激组中的大鼠每天同一时间重复放入塑料瓶中6 h（09:00至15:00），应激组和对照组在束缚应激期间均禁食、禁水。在SD模型中，应激组直接接触Long-Evans（LE）大鼠5 min，然后接触LE大鼠的视觉、嗅觉、听觉综合暴露55min，对照组大鼠置于空旷环境中，LE大鼠在笼中饲养60分钟。上述四种抑郁模型的持续时间均为三周。行为测试包括：自发活动测试（LAT）、糖水偏好测试（SPT）、强迫游泳测试（FST）、旷场测试（OFT）和高架十字迷宫（EPM）等，用OFT和EPM评估动物焦虑样行为，用SPT和FST评估类抑郁行为。 抑郁样行为可由以上四种经过充分验证的大鼠应激模型诱发，应用蛋白质组学和代谢组学来研究这四种模型海马的分子变化，并揭示了529种蛋白质和98种代谢物。p-AKT、p-ERK12、GluA1、p-MEK1、p-MEK2、p-P38、Syn1和TrkB在至少一种抑郁症模型中发生了变化。重要的是，p-AKT、p-ERK12、p-MEK1 和 p-P38 被确定为四种抑郁症模型中的常见改变。四种抑郁症模型之间，不同压力源引起的分子水平变化可能截然不同，甚至相反。然而，不同的分子改变汇聚在共同的AKT和MAPK分子途径上。 海马蛋白质组学分析发现四个抑郁症模型的应激组和对照组之间鉴定出总共4950个蛋白质。在4个抑郁症模型中共鉴定出529个差异表达蛋白。这四种应激诱导模型共有五种常见表达蛋白（Pex16、Hmgn2、Pja1、Smad5、Hbbb1）。这四种抑郁样模型中的529个差异表达蛋白进行KEGG 通路分析，共鉴定出24条信号通路，其中16条存在显著差异。IPA通路分析中共鉴定出422条通路，其中25条通路存在显著差异。其中，最突出和最相关的通路是PI3K/AKT、MAPK和mTOR信号通路。在生物过程中，最相关的是囊泡融合、钙离子调节的神经递质胞吐作用、对过氧化氢的反应、蛋白质转运和氧转运；在细胞成分中，最相关的是突触后密度、细胞连接、突触、线粒体和过氧化物酶体膜；在分子功能方面，最相关的是蛋白质结合、SNARE结合、氧结合、氧转运蛋白活性和多聚RNA结合。 p-AKT、p-ERK12、p-MEK1和p-P38在四种抑郁症模型中发生了改变。p-AKT和p-MEK1在CUMS、LH和SD模型中下调，CRS 模型中的表达上调。p-ERK12在CUMS和SD模型中下调，而在LH和 CRS模型中上调。P-38和p-P38在CUMS和CRS模型中表达下调，而在LH和SD模型中与对照组相比表达上调。TRKB在三种抑郁症模型（CUMS、LH和SD）中表达下调。CUMS和LH模型中GluA-1表达下调，而 CRS和SD模型中Syn1与对照组相比表达下调。P-MEK2在CUMS模型中下调，而在CRS模型中与对照组相比上调。四种抑郁症模型中应激组与对照组的pmTOR、p-P70S6K和PSD95结果均无差异。 在所有四种压力诱发的抑郁模型中，海马中的AKT和MAPK信号通路均发生显著改变。分子网络可以链接 11 个蛋白质（AKT、ERK12、 GluA1、mTOR、MEK1、MEK2、P38、P70S6K、PSD95、SYN1和TrkB）和3种代谢物（抗坏血酸、花生四烯酸和乳酸），其中大多数在应激诱导模型的海马中发生显著改变。大鼠海马的多个应激性抑郁模型主要涉及AKT和MAPK信号通路，AKT和MAPK通路中的9个蛋白质发生了改变。 对海马体中抑郁症潜在病理生理学和异质性的理解可以促进基于这些新的抑郁症治疗靶点的个性化医疗的开发。对这些途径的进一步研究可能有助于更好地了解抑郁症的发病机制，最终目标是帮助开发或选择更有效的抑郁症治疗策略。 [1] Li X , Teng T , Yan W , et al. AKT and MAPK signaling pathways in hippocampus reveals the pathogenesis of depression in four stress-induced models [J]. Translational psychiatry, 2023, 13(1): 200. [2] Zhou X , Liu L , Zhang Y , et al. Metabolomics identifies perturbations in amino acid metabolism in the prefrontal cortex of the learned helplessness rat model of depression [J]. Neuroscience, 2017, 343(1-9. [3] Wu Z , You Z , Chen P , et al. Matrine Exerts Antidepressant-Like Effects on Mice: Role of the Hippocampal PI3K/Akt/mTOR Signaling [J]. The international journal of neuropsychopharmacology, 2018, 21(8): 764-776. [4] Caradonna SG , Zhang TY , O'toole N , et al. Genomic modules and intramodular network concordance in susceptible and resilient male mice across models of stress [J]. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology, 2022, 47(5): 987-999. [5] Krishnan V , Nestler EJ. The molecular neurobiology of depression [J]. Nature, 2008, 455(7215): 894-902.  特别鸣谢 |
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