北大肿瘤医院｜肿瘤热门靶点介绍-HER2

癌症是一种在人类中普遍存在的疾病，它可以影响到几乎所有的器官。近年来，随着科学技术不断提升，科学家们对于癌症的认识也逐渐深入。其中一个研究重点就是癌症的靶向治疗。

今天就和大家好好的说道说道其中的HER2靶点。

HER2是什么

HER2蛋白是一种在我们身体中起着重要作用的蛋白质，属于酪氨酸蛋白激酶家族中的一员。它在正常情况下会参与细胞生长和分裂过程中的一些调控，但是当其过度表达时会导致癌细胞的快速增殖形成肿瘤。HER2过表达是恶性肿瘤中最常见的一种现象之一，特别是在乳腺癌中非常普遍。

HER2基因是位于人类染色体17号的一个基因。正常情况下，HER2基因的作用是为细胞提供正常的生长和分裂信号。但是，在一些癌症中，HER2基因会发生异常，导致HER2蛋白质过度表达，从而使癌细胞失去正常的生长和分裂的控制，进而引发癌症的发生和发展。

HER2也是一种重要的靶目标，在癌症的治疗中往往是一个重要的研究方向。通过针对HER2过表达进行特定的靶向治疗，可以有效地抑制癌细胞的生长和扩散，达到治疗癌症的效果。

为什么选择HER2靶点

根据近年来的研究数据，HER2在胃癌中的过表达率较高，且与胃癌的进展、预后密切相关。一项关于亚洲患者的荟萃分析结果发现，在胃腺癌中HER2的表达率为16.83%。

针对HER2过度表达的胃癌，使用HER2靶向药物进行治疗可以取得更好的疗效。HER2靶向药物Herceptin和Perjeta已经获得FDA的批准，并广泛用于HER2过度表达的乳腺癌和胃癌的治疗中。根据临床试验数据，Herceptin和Perjeta对于HER2过度表达的转移性或晚期胃癌的治疗具有显著的疗效。近期的一项meta分析显示，HER2靶向药物联合化疗与单独化疗相比，可缩短胃癌患者的生存时间和缓解病情。

此外，还有一些已经在临床使用，但尚未获得上市批准的HER2靶向药物，包括腺苷酰化酶抑制剂（Tucatinib）、酪氨酸激酶抑制剂（Lapatinib）、和ADC（抗体药物偶联物，如谷氨酰肼-帕珂育单抗等）等等。

除了单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和ADC之外，还有一些新型的HER2靶向药物正在研发中，包括HER2/HER3二价抗体、HER2低亲和力单体、HER2 T细胞受体等。这些药物的具体研究情况和临床应用尚需进一步研究和验证，但这些研究结果对于为HER2过表达的胃癌患者提供更多治疗选择，具有非常重要的意义。

数据显示HER2在胃癌中的表达率达到16.83％，针对HER2过度表达的胃癌研发出一系列的药物也已经被证实在临床治疗中具有显著的疗效。HER2靶向治疗是目前胃癌治疗的一个重要方向之一，将为HER2过度表达胃癌患者提供更多治疗选择。

机制

HER2靶向治疗主要是利用针对HER2过度表达的抗体、抗体药物偶联物（ADC）和酪氨酸激酶抑制剂等，实现对HER2信号通路的阻断，从而抑制肿瘤生长和扩散。

HER2靶向抗体是目前HER2过表达癌症靶向治疗的主要手段之一，主要包括Herceptin和Perjeta等等。这些抗体通过靶向HER2蛋白进行结合，可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和经典途径的补体活化，从而抑制肿瘤细胞的生长、分裂和扩散。

ADC药物通过将特异性HER2靶向抗体与毒素负载部分结合，以靶向的方式将药物释放到HER2过度表达的癌细胞中。ADC药物的毒力主要依赖于其负载部分，通常是一些毒性较高的化学物质。HER2靶向的ADC药物具有非常高的肿瘤胶体靶向性，这意味着药物毒性对健康组织的危害极小，同时发挥抑癌作用。

酪氨酸激酶抑制剂对HER2蛋白质的酪氨酸激酶活性起到抑制作用，从而阻断了信号通路的传递，抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。这类药物包括Lapatinib等，已经在临床上取得了一定的疗效。

综上所述，HER2靶向治疗的机制主要包括通过靶向HER2蛋白进行结合，诱导肿瘤细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和、经典途径的补体活化。此外，ADC药物和酪氨酸激酶抑制剂也是通过抑制HER2信号通路的传递，从而抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。

HER2市场情况

最近的HER2靶点相关药物的交易情况如下:

2021年2月，默沙东公司宣布与Ariad Pharmaceuticals (现属于塞里斯Pharmaceuticals公司)签订协议，收购该公司一种HER2抑制剂 Iclusig (Ponatinib) 的全球市场销售权限。该药物在美国、欧洲和其他地区的已批准用途为治疗慢性髓性白血病和Philadelphia染色体阳性的急性淋巴细胞白血病。

2021年11月，Neoleukin Therapeutics与瑞士药厂Helsinn签署合作协议，将合作开发HER2肿瘤细胞靶向的IFN-α2b融合蛋白和HER2靶向的免疫激活剂。

2022年2月，Doctor Anywhere（DA）与Biofourmis公布了共同开发 HER2 靶向治疗新型药物的谅解备忘录（MOU），双方合作项将包括：开发 HER2 靶向 ADCs，以及通过机器学习等技术筛选化合物，优化 ADCs。

2022年6月，爱博新亚生物与善存制药达成合作协议，将共同研发HER2靶向抗体ADC药物。

此外，近年来随着胃癌治疗中对HER2靶向药物的广泛运用，HER2相应的药物生产商也在不断涌现。例如，在2020年11月，一家名为Jiangsu Alphamab Biopharmaceuticals的国内生物制药公司获得了针对HER2的全人源单克隆抗体ADC产品品种，这是国产HER2类ADC的第一款获批上市的药物。这种具有创新性的新药，在缓解胃癌等HER2过度表达癌症的临床治疗中，具有一定的潜力和应用前景。

从这些交易情况可以看出，HER2靶点相关的药物在新型药物研发、相关技术的应用等方面，仍然备受关注，并且得到了很多机构和企业的投资。未来，HER2靶点相关的药物或技术的发展前景依然看好。

临床相关试验信息

DS-8201a

（一）项目介绍

DS-8201a是由第一三共公司研发的一种新型抗HER2 ADC，目前已在HER2晚期胃腺癌研究中被证实疗效与“曲妥珠单抗”相比具有较高的药物-抗体比。在研究中，DS-8201a已于高和低HER2表达的广泛肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性。

（二）入组标准

1.年龄≥18岁，并能够提供参与研究的知情同意。

2.经病理学检查证实的、不可手术的局部晚期复发性或转移性胃癌或GEJ腺癌。

3.接受含曲妥珠单抗方案治疗期间或之后出现疾病进展。

4.在接受曲妥珠单抗治疗出现疾病进展后，经中心实验室确认的HER2状态（定义为IHC3+或IHC2+/ISH+）。

5.ECOGPS评分为0或1。

6.在随机化前14天内的所有下列血细胞计数需达到足够的实验室参数水平

注：以上标准只是部分主要筛选标准，是否能够入组，以医生的判定为准。

DS-8201a 临床研究（点击进入报名页面）

RC-48

（一）项目介绍

RC-48 由荣昌生物制药（烟台）股份有限公司研发，是中国第1个提交新药上市申请的自主开发的抗体-药物偶联物(ADC)。RC-48开展了关于治疗HER2阳性局部晚期或转移性胃癌患者单臂、开放、多中心的关键性临床研究，截至2020年6月22日，在胃癌的II期注册性临床试验中，对于127名曾接受过二线化疗治疗的 HER2 过表达(IHC 2+或IHC 3+)胃癌或 GEJ 癌症患者，研究结果显示：客观缓解率(ORR)仅为24.4%(经独立评审委员会(IRC)评估确认)；无进展生存期(PFS)中位数为4.1 个月；总生存期(OS)中位数为 7.6 个月，“注射用纬迪西妥单抗（RC-48）治疗HER2过表达局部晚期或转移性胃癌的随机、开放、平行对照、多中心的Ⅲ期临床试验”已经获得国家食品药品监督管理总局的批准（药物临床试验批件号：2015L02291），并通过了医院伦理委员会的批准。

（二）入组标准

1、自愿同意参与研究并签署知情同意书；

2、年龄≥18 周岁；

3、预期生存期≥12 周；

4、ECOG 体力状况 0 或 1 分；

5、能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排；

6、经组织学和/或细胞学确诊的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部癌）；

7、HER2 IHC 检查结果为 IHC 2+或 IHC 3+，受试者既往检测结果（经研究者确认）或研究中心检测结果均可接受；

8、肿瘤复发/转移后接受过至少2个化疗方案系统治疗或受试者既往接受过三种化疗药联合治疗（紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类），化疗方案不包括靶向药物，与前序化疗方案相同的维持治疗不计算为新的治疗；

注：以上标准只是部分主要筛选标准，是否能够入组，以医生的判定为准。

RC-48 临床研究（点击进入报名页面）

FS-1502

（一）项目介绍

FS-1502是由上海复星医药产业发展有限公司开发的靶向HER2的新一代ADC药物，临床前数据显示FS-1502与肿瘤细胞膜表面HER2结合，24小时内从细胞膜内吞至胞内溶酶体，具有显著的HER2靶向性，在临床前组织分布试验中也具有明确的高肿瘤组织分布。I期临床试验数据提示，对于已经历多线治疗的晚期实体瘤，FS-1502仍具有一定的疾病控制效果，同时具有良好的安全性和耐受性。“FS-1502联合斯鲁利单抗和化疗治疗HER2有表达的晚期胃癌患者的II期临床研究”已开始进行患者招募。

（二）入组标准

1、年龄为18岁－75岁， 性别不限；

2、经组织学和／或细胞学确诊的局部晚期 或转移性胃腺癌 （包括胃食管结合部腺癌）；

3、无法行根治性治疗（肿瘤无法手术切除）且既往未接受过系统性抗肿瘤治疗（剂量扩展期）／既往至少接受过1种系统抗肿瘤治疗失败 （安全导入期）（辅助化疗或新辅助化疗末次治疗后6个月内复发或进展视为一线治疗失败）；

4、HER2检测结果为阳性或低表达（可接受当地的HER2报告结果）：HER2阳性定义为：免疫组织化学法（IHC）3+或IHC2+且原位杂交法（ISH）+。HER2低表达定义为：免疫组织化学法（IHC）1+或IHC2+且原位杂交法（ISH）-；

5、无法提供既往HER2检验结果的患者需提供2年以内的肿瘤组织样本送往中心实验室检测HER2表达情况，治疗组1和治疗组2的受试者还需提供2年以内的肿瘤组织样本及血液样本送往中心实验室进行PD-L1、bMSI和bTMB的检测；

6、ECOG体力状况评分0 或 1 分；

注：以上标准只是部分主要筛选标准，是否能够入组，以医生的判定为准。

FS-1502 临床研究（点击进入报名页面）

KM257

（一）项目介绍

KM257 为重组抗 HER2双特异性抗体，是轩竹生物自主研发的平台诞生的 HER2/HER2 双特异性抗体，机制创新，靶向 HER2 的两个不同结构域的双特异性抗体，拥有极强的创新性。其通过阻碍 HER2 蛋白与其他 HER 家族成员的异源二聚化，从而阻止信号的有效传递，达到抑制肿瘤细胞的增殖或诱导其凋亡的作用。据官方信息，KM257 具有稳定性强、有效性高的特点，具备成为 Best-In-Class 药物的潜质。

（二）入组标准

1、已年满18周岁且小于75周岁的男性或女性；ECOG 体能状态评分为0或1；预期生存期≥12周；

2、受试者需患有经组织学或细胞学确认的晚期实体瘤；

3、HER2 阳性或表达（以最近一次组织样本检查报告为准），符合以下相应阶段要求：①Ia期：HER2阳性或表达，包括IHC(3+)、IHC(2+)或 IHC(+)；②Ib期的第一组、第三组、第四组、第六组和第七组：HER2阳性，包括IHC(3+)；③IHC(2+)进一步检测 ISH 阳性；④Ib期第二组和第五组：HER2扩增：（FISH/CISH）HER2/CEP17≥2.0；

4、病灶要求：Ia 期允许受试者有可评估但不可测量的病灶；Ib 期受试者必须至少有一个可测量的病灶。

注：以上标准只是部分主要筛选标准，是否能够入组，以医生的判定为准。

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（来源：北京大学肿瘤医院消化内科）