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《Neuro Oncology》杂志 2023 年9月12日在线发表美国Memorial Sloan Kettering Cancer Center的Edward K Avila , Steven Tobochnik, Sara K Inati,等撰写的《与脑肿瘤相关癫痫的管理:神经肿瘤学会(SNO)对当前管理的共识综述，Brain tumor-related epilepsy management: A Society for Neuro-oncology (SNO) consensus review on current management》（doi: 10.1093/neuonc/noad154.）。
与肿瘤相关性癫痫(TRE)是脑肿瘤的常见和主要后果。在整个疾病过程中都需要对TRE进行管理，对诊断和治疗的深入了解是提高生活质量的关键。从肿瘤学和癫痫学的角度来看，大体全切除是有利的。肿瘤生长和癫痫存在共同的机制，新出现的数据将提供更好的靶向治疗选择。 抗癫痫药物(antiseizure medications，ASM)的初始治疗结合手术和/或放化疗是典型的。考虑到肿瘤本身的影响，ASM的首选对于优化癫痫控制和耐受性至关重要。这些药物具有潜在的药物相互作用，因此需要了解作用机制和相互作用。有必要对不良影响进行审查，以指导ASM的调整和决策。 这篇综述强调了用ASM、手术、化疗和放疗诊断和治疗TRE的基本方面，同时指出了不确定的领域。未来的研究应考虑使用一种标准化的癫痫发作跟踪方法，并将癫痫发作结局作为肿瘤治疗试验的主要终点。 要点 ●癫痫是脑肿瘤的常见表现，也是患者发病的原因。 ●考虑ASM概况（profile）是必要的，以平衡癫痫发作控制和不良反应。 ●癫痫控制可能受到肿瘤进展和肿瘤靶向治疗的影响。 与肿瘤相关性癫痫(TRE)是原发性或转移性脑肿瘤的众所周知的后果。癫痫发作通常是脑肿瘤的主要症状。癫痫控制通常与肿瘤生长一致，相反，通过针对肿瘤治疗可以改善(图1)。抗癫痫药物(ASM)是TRE的一线治疗方法，通常随后进行肿瘤切除。根据肿瘤类型和分级，患者可以接受化疗、放疗，以及最近的免疫治疗和靶向治疗。几乎所有出现癫痫发作或在疾病后期出现癫痫发作的患者都需要ASM作为治疗的一部分。在过去的30年里，ASM的可用性随着20多个额外代理（additional agents）的开发而增加。其中一些药物已在TRE中进行了研究，许多药物在病例系列或系统评价中显示出益处。 脑肿瘤患者经常经历认知障碍，疲劳，以及肿瘤定向治疗（tumor-directed）的一系列副作用。ASM的加入通常会加重这些副作用或引入新的不良反应。因此，除了其他针对肿瘤的治疗外，熟练的ASM管理对治疗医生来说是必不可少的。在这篇综述中，我们将使用术语与肿瘤相关性癫痫（tumor-related epilepsy）作为这类癫痫的定义名称。此外，我们将继续使用国际抗癫痫联盟(ILAE)采用的抗癫痫药物。
图1。尽管改变ASM，复发性少突胶质细胞瘤患者癫痫发作频率增加与肿瘤进展相符的代表性例子。CBM ,苯把那酯（cenobamate）；LCM, 拉科酰胺（lacosamide）；LEV,左乙拉西坦（levetiracetam）；OXC,奥卡西平（oxcarbazepine.）。 与肿瘤相关性癫痫的流行病学和发病率 TRE的发病率因肿瘤类型而异，组织学上低级别胶质瘤的发病率高于高级别胶质瘤。使用WHO2016年分类看待TRE发病率，突出了需要考虑的几个特征，包括组织学和分子谱: 1. 肿瘤分级越低，TRE的发生率越高。 2. 相比含有少突胶质成分的肿瘤，星形细胞胶质瘤较少引起癫痫。 3.突变型IDH星形细胞胶质瘤(包括4级肿瘤)更容易诱发TRE。 应用WHO2021年对TRE发病率的分类可能会产生类似的结果，但需要进行正式研究。 脑肿瘤和脊髓肿瘤是继发于白血病的儿童中第二常见的癌症类型。脑肿瘤的年总发病率为7.08/10万人，并按年龄分层。 美国中央脑肿瘤登记处(The Central Brain Tumor Registry of the United States ，CBTRUS)的最新数据显示，2015年至2019年期间，所有恶性和非恶性肿瘤的平均年-年龄调整发病率(average annual age-adjusted incidence rate，AAAIR)为24.71/10万，恶性肿瘤的AAAIR为7.02/10万，非恶性肿瘤的AAAIR为17.69/10万。 在原发性脑肿瘤患者中，癫痫发作在低级别肿瘤中比在高级别肿瘤中更常见。在1028例原发性脑肿瘤患者中，低级别胶质瘤、间变性胶质瘤和胶质母细胞瘤患者的癫痫率分别为85%、69%和49%。高达80%的高级别胶质瘤患者在病程的某一时刻至少发生一次癫痫发作。节细胞胶质瘤和胚胎发育异常的神经上皮肿瘤（ganglioglioma and dysembryoplastic neuroepithelial tumors）等胶质神经元肿瘤Glioneuronal tumors）也有很高的癫痫发生率，>80%。 癫痫是13-24%儿童脑肿瘤的主要表现。在一项对367例脑肿瘤患儿的研究中，癫痫发作发生在57例(16%)患儿中，48例(13%)患儿为首发症状，24例(7%)患儿为唯一临床表现。在另一个系列中，56/184(30%)患儿有癫痫发作，其中50/56(89%)病变位于幕上，6/56(10%)病变位于幕下;32%位于颞叶，21%位于额叶，16%位于顶叶，2%位于枕叶。低级别星形细胞瘤是最常见的病理(27%)，其次是高级别胶质瘤(14%)和神经节细胞胶质瘤（ganglioglioma）(14%)。 与肿瘤相关性癫痫的诊断 根据ILAE，与肿瘤相关性癫痫是具有与治疗和预后影响相关性的病因特异性癫痫综合征（tumor-related epilepsies are etiology-specific epilepsy syndromes with associated treatment and prognostic implications）。TRE是局灶性癫痫，其发作类型包括局灶性意识(运动和非运动)、局灶性意识受损以及局灶性到双侧强直阵挛性发作。非诱发性首次发作且神经影像学异常(如脑肿瘤)的成人在随后的2年内复发的风险最大，且符合癫痫的诊断标准术后早期急性症状性发作发生癫痫的风险较小。长期与癫痫相关肿瘤(Long-term epilepsy-associated tumors，LEAT)伴随耐药癫痫，通常发生于颞叶，而颞叶的局灶性神经功能障碍并不常见。TRE患者可能出现发作性或阵发性意识受损的其他原因，如颅内压升高，或罕见的心因性非癫痫性发作，可与癫痫相混淆。TRE是一种由脑电图(EEG)支持的临床诊断。虽然常规脑电图信号的许多特征是非特异性的，但连续的局灶性δ波减慢与涉及白质束的潜在结构性病变密切相关。尖峰和尖波暗示一种皮层现象，并支持与肿瘤同侧局灶性发作相关的致痫性。皮层下或后颅窝肿瘤可以有正常的脑电图。在114例脑肿瘤患儿术前脑电图诊断价值的研究中，脑电图正常54例(47%)，异常62例(53%)。15例幕下病变患儿脑电图异常，提示术前脑电图在小儿脑肿瘤诊断中的局限性。 动态（Ambulatory）脑电图(AEEG)是一项持续1-3天的门诊检查。在TRE患者中，带视频的AEEG通常是评估鉴别诊断、癫痫类型分类、癫痫发作频率量化和ASM决策的有效方法。然而，无论是否停止ASM，脑电图记录的金标准是偏侧周期性放电，长期视频脑电图监测( lateralized periodic discharges， long-term video-EEG monitoring，LTVEM)。脑肿瘤患者的周期性模式，如偏侧周期性放电(LPD)或有位于连续时间上脑电图的间歇-发作(lie along an interictal-ictal EEG continuum)的电图性癫痫发作(electrographic seizures)(>10 s)。LPD与癫痫发作和癫痫持续状态密切相关，应孤立持续脑电图监测。非惊厥性癫痫发作和非惊厥性癫痫持续状态(NCSE)是癌症患者常见的发病原因。临床症状可能是微妙的(例如，局灶性意识发作表现为失语)或不存在脑电图NCSE。当脑肿瘤患者的基线精神状态发生改变时，这一点尤为重要。 神经影像学是识别脑肿瘤和确定癫痫病变的关键。然而，频繁的癫痫发作会导致神经成像的改变，如大脑MRI的皮质增强，成功的治疗癫痫发作可以解决这些变化。局灶性癫痫发作或局灶性癫痫持续状态的患者可能出现可逆性的CT或MRI信号改变，可能类似肿瘤;这些问题在成人和儿童癫痫发作控制后的随访成像中得到解决。 功能神经成像包括正电子发射断层扫描(PET)、单光子发射计算机断层扫描(SPECT)和功能磁共振成像(fMRI)。FDG (18F-2-氟-2-脱氧-D -葡萄糖)PET用于评估神经肿瘤和癫痫患者各种示踪剂可用于评估这两种疾病，但氨基酸示踪剂在确定非肿瘤性癫痫患者的癫痫发生区域时最有用。一份关于2-4级胶质瘤患者的报告显示，在肿瘤周围皮层引起的频繁癫痫发作和癫痫持续状态期间，O-(2- 18F -氟乙基)- l -酪氨酸PET摄取增加。癫痫发作和癫痫持续状态增加大脑氨基酸转运，并严格遵循18F -氟乙基- l-酪氨酸PET的循环摄取模式。神经肿瘤反应评估工作组、欧洲神经肿瘤协会和欧洲核医学协会最近发布的联合指南为氨基酸PET在胶质瘤诊断中的使用、效用和局限性提供了基于证据的建议。 癫痫发生和肿瘤生长的共同机制 弥漫性胶质瘤的TRE机制是已知的，尽管不同肿瘤病理中癫痫发病率的变异性表明多种机制在起作用。电生理癫痫样或高兴奋性神经元活动被用作癫痫发生的生物标志物，可在脑肿瘤界面和浸润边缘的离散位点检测到. 谷氨酸参与促进胶质瘤生长和癫痫发生(图2)。瘤周细胞外谷氨酸增加可能是由于胱氨酸-谷氨酸转运蛋白(xCT)的过度表达导致胶质瘤细胞释放谷氨酸增加，而这是氧化还原稳态的关键成分，兴奋性氨基酸转运蛋白的再摄取受损。过量的谷氨酸通过NMDA受体和Ca(2+)-渗透性AMPA受体激活促进胶质瘤细胞侵袭和兴奋毒性。病理生理谷氨酸能信号有助于胶质瘤微环境中的促兴奋状态， KCC2的下调和NKCC1的上调导致氯离子稳态改变，抑制受损，以及GABA能信号的矛盾的去极化效应。 微电极记录、体内光遗传学模型和肿瘤测序技术的最新进展表明，胶质瘤细胞与邻近神经元的高兴奋性之间存在复杂的双向关系。肿瘤周围的神经元可以直接与胶质瘤细胞形成突触，胶质细胞的突触发生是由神经元蛋白神经胶质素-3 (NLGN-3)的活性依赖性释放驱动的。由此产生的神经元-胶质瘤突触具有神经传递能力，兴奋性谷氨酸能信号AMPA受体能够促进肿瘤细胞的增殖和侵袭(图2)。神经元和胶质细胞之间的电化学通信可能是一种前驱机制的基础，其中胶质瘤细胞产生的谷氨酸可导致神经元亢奋和癫痫发作。而肿瘤周围神经元的高兴奋性本身可能促进肿瘤生长和谷氨酸的进一步释放. 肿瘤分子谱也可能对肿瘤微环境、神经元高兴奋性和肿瘤进展有显著影响。影响很大程度上取决于胶质瘤的遗传改变，其中研究得最好的是异柠檬酸脱氢酶1 (IDH1)基因突变。IDH1在低级别胶质瘤中经常发生突变，与肿瘤预后改善有关，也是癫痫发作风险增加的独立危险因素。IDH1突变导致异柠檬酸盐转化为D-2-氢-戊二酸盐(D-2HG)，而不是甲酮戊二酸盐。D-2HG可能通过在NMDA受体上作为谷氨酸受体激动剂(由于其结构与谷氨酸相似)或通过上调mTOR信号通路(与结节性硬化症有关)导致高兴奋性和癫痫发作. 其他遗传变异，其中许多集中在PI3K-mTOR通路上，影响肿瘤微环境并促进癫痫发生。在胶质母细胞瘤模型中，编码PI3K催化亚基的PIK3CA特异性功能获得错义变体通过不同的细胞自主和细胞非自主机制诱导致痫性，并与弥漫性胶质瘤患者癫痫控制不良相关。在神经胶质细胞肿瘤中观察到的BRAF V600E突变与由离子转运和突触活动调节改变介导的癫痫样活动的发展有关，并可预测术后癫痫发作。 关于脑膜瘤、转移性病变和其他非神经性脑肿瘤的癫痫发生机制的资料有限。肿瘤周围水肿是脑膜瘤患者癫痫的最强预测因子之一在一个脑膜瘤患者基因组测序队列中，体细胞NF2突变与术前癫痫发作有关，由水肿增加和非典型组织学介导局部炎症和代谢变化通常被认为介导幕上转移性肿瘤患者兴奋-抑制平衡的破坏。
图2。神经胶质瘤相关癫痫的机制示意图。谷氨酸能信号通路是神经胶质瘤突触发育的重要途径。显示ASM具有选择性作用机制。 抗癫痫药物 很少有随机临床试验检查ASM在TRE中的疗效。大多数人都将ASM评估为附加疗法，而不是单一疗法。样本量通常很小，并包括不同的肿瘤病理。认识到局限性，表1提供了文献摘要。 第一代ASM 在TRE患者中通常是避免使用第一代ASM，卡马西平、苯妥英、苯巴比妥和去氧苯巴比妥（carbamazepine, phenytoin, phenobarbital, and primidone）的，因为它们是有效的酶诱导剂，并且有明显的药物-药物相互作用。在治疗效果方面，已有报道卡马西平作为单药治疗6个月无癫痫发作率为28%，12个月无癫痫发作率为30 - 55%。研究报告苯妥英单药治疗预防与胶质瘤相关癫痫的疗效，6个月无癫痫发作率为67-87%，12个月无癫痫发作率为35 - 77%没。有人评估过苯巴比妥或去氧苯巴比妥(作为一种活性代谢物被代谢为苯巴比妥)作为TRE患者单药治疗的疗效。 丙戊酸（Valproic acid）是一种有效的酶抑制剂;它最初因其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的潜在抗肿瘤作用而受到青睐。虽然它经常被用作二线或三线药物，但其生存益处尚未得到复制，其使用也有所减少。丙戊酸6个月无癫痫发作率为65% - 60%，12个月无癫痫发作率为30-62%。 第二代ASM 最常用的药物是左乙拉西坦。在一项系统综述66项关于与神经胶质瘤相关性癫痫的研究中，25项报道了左乙拉西坦（levetiracetam ）作为单药治疗是有效的。在9项研究中，6个月无癫痫发作率为39-96%，4项研究中，12个月无癫痫发作率为68-96%。2项癫痫发作减少率≥50%的研究中为71 - 100%。一项研究对患者进行了超过36个月的随访，不受控制的癫痫发作是过渡到另一种药物的原因，18%的患者认为治疗失败。在第二代ASM中，经常使用拉莫三嗪（lamotrigine ）;然而，评估其作为单药治疗的疗效的数据是有限的。其优点是耐受性好，胎儿出生缺陷的风险与没有癫痫的健康妇女相似。然而，由于滴定时间延长，通常需要与另一个ASM桥接。 一项研究报告了托吡酯（Topiramate ）单药治疗的良好结果，然而，在癫痫发作预防剂量下，通常报告认知减慢和体重减轻。Zonisamide（唑尼沙胺）不是一种酶诱导剂或抑制剂，大多数患者耐受它，尽管有体重减轻的报道，但有肾结石病史的患者应避免使用。 奥卡西平（Oxcarbazepine）是卡马西平的衍生物，但副作用和药物相互作用较少。在不同病理的TRE中，63%的患者在平均16个月的随访期间无癫痫发作。在一项开放标签研究中，在有意治疗的人群中，40%在12个月时无癫痫发作。 有限的数据支持加巴喷丁（gabapentin）作为TRE的辅助治疗。普瑞巴林（ Pregabalin）与加巴喷丁相似;然而，它是更有效的。同样，一项小型随机对照试验的有限数据显示，12个月时癫痫无发作率为75%。 第三代ASM 拉科沙胺(Lacosamide)通常被选择作为一线或二线ASM，具有良好的耐受性和无酶诱导特性。小型研究报告它与附加治疗一样有效，与单药治疗相比，6个月无癫痫发作率为55% .艾司利卡西平(Eslicarbazepine)与卡马西平和奥卡巴西平相关，每日一次给药，有良好的副作用，在一个小型TRE系列中作为附加治疗进行了研究，25%的患者无癫痫发作。 布瓦西坦（Brivaracetam）是左乙拉西坦的类似物，是由于情绪影响而无法耐受左乙拉西坦的患者的一种选择。没有研究评估布瓦西坦作为TRE患者的单药治疗，尽管回顾性研究检查了不同肿瘤类型患者的附加治疗，平均随访10个月后，60%的患者无癫痫发作。 氯巴占（Clobazam）耐受性良好，缓慢滴定的患者在1-2周后报告基线能量。低剂量(即每天10-15毫克)通常足以使癫痫无发作，并可使其他抗痉挛药物停止使用。作为附加治疗，30%的患者在6个月时无癫痫发作。 呲仑帕奈（Perampanel）作为一种非竞争性AMPA受体阻滞剂具有独特的机制。在一项系统综述中，8项小型研究报告了附加呲仑帕奈的无癫痫发作率在0 - 94%之间。需要进一步的研究来评估呲仑帕奈在TRE中的作用。 最后，苯巴那酯（cenobamate）在非肿瘤性医学难治性癫痫患者中显示出希望，但尚未在TRE患者中进行探索。它是一种CYP2C19抑制剂，可诱导CYP3A4和CYP2B6，这是并行肿瘤定向治疗的一个重要考虑因素。 影响药物选择的合并症 在考虑用ASM治疗TRE时，必须考虑对患者有深远影响的合并症和潜在副作用。鉴于左乙拉西坦的药物相互作用最小、治疗滴定迅速和一般耐受性，左乙拉西坦通常被选为TRE的一线药物;然而，经常报道有易怒和情绪变化。精神方面的副作用更常见于额叶肿瘤患者和有抑郁和焦虑病史的患者。如果考虑使用具有情绪稳定特性的ASM，则可以考虑丙戊酸、拉莫三嗪、奥卡西平、艾司利卡西平或氯巴占。 伴发偏头痛的患者可能受益于托吡酯或唑尼沙胺，尽管预防癫痫发作所需的剂量更高。对于伴有偏头痛的脑肿瘤患者，也可以考虑使用丙戊酸；Cochrane的一项综述发现头痛频率显著降低。 托吡酯和唑尼沙胺可导致体重减轻，但有肾结石史的患者应避免使用。磺胺过敏患者应避免唑尼沙胺交叉反应。 患有脑肿瘤的孕妇可以立即以治疗剂量开始服用左乙拉西坦。然而，如果妇女计划怀孕，左乙拉西坦和拉莫三嗪都是合理的选择，因为出生缺陷的风险低。所有考虑怀孕的妇女都应该每天至少服用0.4毫克叶酸（ folic acid），以减少胎儿出生缺陷、自闭症特征和语言发育迟缓（to reduce fetal birth defects, autistic traits, and language delay）。如果使用酶诱导的ASM，应考虑使用含有至少50mcg乙炔雌二醇（ ethinyl estradiol）的大剂量避孕药，因为酶诱导会加速雌激素和黄体酮（ ethinyl estradiol）的代谢。此外，应该考虑后续避孕方法（a secondary method of birth control）。拉莫三嗪与含雌激素的口服避孕药有明显的相互作用，可能需要更高的剂量。考虑到这些相互作用，建议在怀孕期间监测ASM水平。
图3。肝脏CYP异构体丰度和选定的肿瘤和癫痫相关底物、抑制剂和诱导剂综述仅包括主要的CYP底物(Lexicomp)。ASM用红色表示。 药物之间相互作用 ASM与抗肿瘤治疗之间的药代动力学相互作用是选择治疗方法的重要考虑因素(图3)。大多数药物通过细胞色素P450酶进行肝脏代谢，尤其是CYP3A4；诱导这些微粒体酶的ASM可以显著改变细胞毒性化疗、靶向药物和皮质类固醇的清除。苯妥英、苯巴比妥和卡马西平是最有效的诱导剂。虽然奥卡西平、艾司利卡西平和苯巴那酯具有临床相关的活性，但较新的药物通常具有较低或没有酶诱导活性。 酶诱导ASM (EIASM)对通过CYP3A4代谢的药物的化疗暴露的影响是相当大的。紫杉烷、伊立替康和环磷酰胺（ taxanes, irinotecan, and cyclophosphamide）已被证实有强有力的作用。环磷酰胺、喜树碱衍生物、紫杉烷和拓扑异构酶II抑制剂（cyclophosphamide, camptothecin derivatives, taxanes, and topoisomerase II inhibitors,）对强EIASM的影响，显示出2至3倍的高清除率和最大耐受剂量的两倍。 替莫唑胺（Temozolomide）不通过肝微粒体酶代谢，并且与ASM没有药代动力学相互作用。 与酪氨酸激酶、mTOR、蛋白酶体和IDH1抑制剂联合使用的EIASMs也有类似的结果，清除率通常增加一倍，AUC（药时曲线下面积）也相应降低。 克唑替尼、达沙替尼、伊马替尼、拉帕替尼和伊沃西替尼（Crizotinib, dasatinib, imatinib, lapatinib, and ivosidenib）在同时使用EIASMs时，代谢速度明显加快。对于伊马替尼和拉帕替尼，在不调整剂量的情况下，器官暴露降低约4倍。因此，在过去的25年里，神经肿瘤学家和癫痫学家优先使用非EIASM治疗脑肿瘤患者。 EIASM可增加各种类固醇的代谢。这在苯妥英中得到了最好的研究，苯妥英可使地塞米松的血浆清除率增加三倍。 在没有通过肝微粒体系统代谢的有效ASM可用之前，早期胶质瘤试验有时会排除使用酶诱导药物的患者，或者单独进行研究，分析使用酶诱导剂的新型抗肿瘤药物的药代动力学。目前，在通过肝微粒体系统代谢的化疗药物的临床试验中，使用EIASM通常是一个排除标准，在临床试验之外的标准实践中也应避免使用EIASM。 表1。抗癫痫药物配方，作用机制与其他考虑因素和报告的癫痫发作反应率。报告的有效率是针对与肿瘤相关性癫痫患者，可能包括脑膜瘤和脑转移瘤等胶质瘤以外的肿瘤。Mo,月;SE，副作用;SIS，史提芬强生症候群（Stevens Johnson Syndrome）。
抗癫痫药物的不良反应 在TRE中优化ASM方案需要治疗医师定期回顾副作用。区分ASM、肿瘤治疗和潜在疾病的副作用可能具有挑战性。熟悉最常见和最严重的副作用(表1)是优化ASM方案的必要条件。 疲劳是ASM的常见症状，特别是在最初的2周，并可逐渐改善。然而，如果持续存在，则应考虑改用缓释制剂或较少镇静作用的ASM。 ASM的许多副作用在开始用药后立即出现，建议在达到目标剂量后约2-4周检查血清水平。建议监测血液学、肾脏和肝功能检查。EIASM导致血液失调(如再生障碍性贫血)的风险最高。在胶质瘤中，同时使用替莫唑胺或PCV化疗更常见血液毒性。低钠血症是奥卡西平、卡马西平和艾司利卡西平的常见副作用，在老年患者中风险增加。卡马西平、苯妥英、以及丙戊酸。托吡酯和丙戊酸联合使用会增加高氨血症的风险。 史提芬强生症候群(Stevens Johnson Syndrome，SJS)[译者注：SJS是多型红斑的一种，能影响表皮的细胞死亡，导致真皮与表皮分离，是一种可致命的皮肤疾病。它被认为是一种皮肤与黏膜严重过敏反应。它被医学界认定为是多型性红斑的严重型。虽然多数的个案都是原发的，已知的起因主要是药物治疗，接着的是受到感染及癌症（很少情况）。],是某些芳香族ASM(aromaticASMs)的主要并发症，拉莫三嗪、苯妥英、卡马西平、奥卡西平和苯巴比妥可发生。如果发生SJS，建议避免其他芳香族ASM。所有的ASM都意味着有皮肤药物不良反应的风险;对于磺胺过敏的患者，由于交叉反应，应避免使用唑尼沙胺。 尽管所有钠通道阻滞剂都有潜在的副作用，但ASM对心脏的副作用是罕见的。通常，建议在开始使用拉科沙胺之前进行心电图检查，并在达到目标剂量后1-2周重复心电图以监测PR延长情况。对于已知有潜在心律失常的患者，建议谨慎使用钠通道阻滞剂。 癫痫患者经常有情绪障碍，一些ASM可能会影响抑郁和自杀意念的风险。在TRE患者中，应定期评估情绪清单，并根据需要考虑过渡到情绪稳定或情绪中性的ASM。 抗癫痫发作药物治疗的抗肿瘤作用 除了在控制癫痫发作方面有作用外，ASM的潜在抗肿瘤作用也一直备受关注。最初的研究重点是丙戊酸(VPA)的潜在抗肿瘤作用。欧洲癌症研究与治疗组织(the European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC) 26981-22981 /加拿大国家癌症研究所(National Cancer Institute of Canada，NCIC)试验的回顾性后分析表明，替莫唑胺对新诊断的胶质母细胞瘤患者有益，接受VPA的患者比仅接受EIAED（酶诱导抗癫痫药物）或未接受任何ASM的患者更能增加替莫唑胺和放疗的生存率，VPA对组蛋白去乙酰化的抑制作用或VPA对替莫唑胺水平升高的影响。这提示，对于在替莫唑胺为基础的放化疗期间需要ASM的胶质母细胞瘤患者，VPA可能优于EIAED。另一项小型回顾性研究和一项使用高剂量VPA的单臂II期试验也表明，VPA对胶质母细胞瘤患者的生存可能有好处。然而，随后对来自4个随机临床试验的1869例新诊断的胶质母细胞瘤患者进行的汇总分析发现，与所有其他患者相比，放化疗开始时使用VPA与改善无进展生存期(PFS)或总生存期(OS)无关。其他研究也不能证实VPA的生存获益。 左乙拉西坦是胶质瘤患者最常用的ASM。许多回顾性和观察性研究表明，与历史对照组相比，左乙拉西坦患者的预后可能有所改善。此外，最近一项针对73例左乙拉西坦治疗患者的单臂前瞻性研究报告，与外部对照（ external controls.9）相比，左乙拉西坦治疗可提高生存率。然而，一项对5804例胶质母细胞瘤患者的荟萃分析，其中1923例(33%)接受左乙拉西坦治疗，包括Happold等的研究，未能证实该药能提高生存率。由于缺乏明确的试验，仍不清楚左乙拉西坦是否有任何抗肿瘤作用。左乙拉西坦确实具有止吐特性，这可能对服用替莫唑胺的患者有益(Levetiracetam does have antiemetic properties which may be a benefit to patients receiving temozolomide)。 临床前研究表明，像吡仑帕奈(perampanel)这样的ASM通过抑制AMPA受体起作用，可能会减少胶质瘤的生长，并具有治疗潜力。在一项小型研究中，吡仑帕奈用于控制12例胶质瘤患者的癫痫发作，在大多数患者中，FLAIR信号似乎有所降低。在新诊断的和复发的胶质母细胞瘤患者中另一种AMPA受体抑制剂他仑帕奈（talampanel）未能显示出治疗效果。需要更明确的研究来评估吡仑帕奈在胶质瘤患者中的抗肿瘤作用。 目前没有足够的数据支持任何特定ASM的潜在抗肿瘤作用。特别是在与靶向神经胶质瘤相互作用的ASM有关的方面，进一步的研究是有必要的。由于所有的ASM在接近较高剂量范围时都有相关的不良反应，并且可能需要长期暴露，因此需要进行前瞻性研究以寻找剂量并估计风险-收益比。 ASM预防（ASM Prophylaxis ） 在没有癫痫发作的情况下，没有足够的高质量证据支持ASM治疗。尽管如此，大约70%的肿瘤神经外科医生在开颅手术后常规提供短疗程的ASM，以初始主要的(primary)预防术后癫痫发作。在此背景下缺乏临床平衡的原因是，在未曾有癫痫发作的（seizure-naïve）脑肿瘤患者中进行的随机对照试验中，通过变量研究设计将术后苯妥英或苯巴比妥与安慰剂进行了比较，这些试验的效果不足。虽然这些试验都没有单独证明使用ASM可以减少癫痫发作，但在综合荟萃分析中，ASM治疗与术后早期癫痫发作的相对风险降低(RR 0.35, 95% CI 0.13-0.95)相关，但与晚期癫痫发作无关。使用被认为副作用更少的新型ASM也促成了这种做法。目前，最常见的方案是在开颅和幕上肿瘤切除术后用左乙拉西坦治疗7天。 建议的ASM选择 由于癫痫复发的风险较高，建议首次发作的脑肿瘤患者尽早开始ASM治疗。首选单药治疗，减少长期不良反应，实现药物依从性。在神经肿瘤学领域的专家中，左乙拉西坦通常作为单药治疗的首选拉科沙胺和布瓦西坦可以被认为是等效的第一选择，尽管仍然有有限的证据支持，拉科沙胺和布瓦西坦（ brivaracetam）可以被认为是同等的首选，尽管仍然有有限的证据支持将这些第三代ASM作为TRE的单药治疗。当允许缓慢滴定时，例如对只有非致残性局灶性癫痫发作或没有肿瘤生长迹象的患者，拉莫三嗪可能是一种有效的替代选择。 对于持续发作的患者，应逐渐增加剂量至最大耐受剂量。尽管优化单药治疗，但持续发作应提示增加第二次ASM。为了确保双重治疗的最大效果，建议将ASM与不同作用机制的药物联合使用，如左乙拉西坦与丙戊酸、拉可沙胺、拉莫三嗪或吡仑帕奈联合使用。与左乙拉西坦或丙戊酸的其他双联治疗相比，左乙拉西坦联合丙戊酸显示出更好的疗效。作为补充，拉科沙胺和拉莫三嗪在胶质瘤患者中显示出相当的疗效和耐受性。在关于布瓦西坦和吡仑帕奈作为附加治疗的有效性的小型研究中也发现了类似的结果。其他二线药物，如托吡酯、奥卡西平和唑尼沙胺可以考虑作为附加治疗。 耐药癫痫被定义为“未能对两种耐受的、适当选择和使用的抗癫痫药物方案(无论是单药治疗还是联合治疗)进行充分的试验，以实现持续的无癫痫发作。”[Drug-resistant epilepsy is defined as “the failure of adequate trials of two tolerated, appropriately chosen and used antiepileptic drug schedules (whether as monotherapies or in combination) to achieve sustained seizure freedom.]。在大约40%的低级别胶质瘤患者中观察到这种情况，而在胶质母细胞瘤患者中这一比例为10-15%。对于耐药癫痫患者，有必要对ASM依从性进行严格审查。如果排除了其他治疗失败的原因，根据癫痫发作的控制程度和药物相关的不良反应，可以选择替代一种ASM或ASM三联疗法。例如，可以考虑添加苯二氮卓类药物，如氯巴占（clobazam）作为第三种ASM(图4)。
图4。与神经胶质瘤相关性癫痫的ASM选择算法。在综合治疗中，应选择具有不同作用机制的ASM，以尽量减少不良反应。 脑肿瘤患者常用地塞米松减轻症状负担，最好使用最低有效剂量，避免长期不良反应。虽然皮质类固醇可能有助于控制癫痫发作，但不建议将其作为TRE的主要治疗方法。当逐渐减少地塞米松剂量时，应谨慎，因为它可能导致癫痫发作复发，需要增加ASM剂量。 复发性胶质母细胞瘤放射坏死起始使用贝伐单抗可防止复发性癫痫发作。患者ASM剂量增加或补充，对于病情稳定的患者，只有在精心挑选的耐药癫痫病例中，当不同的ASM多疗法联合失败，手术或局部放疗不可行时，才应考虑使用替莫唑胺或贝伐单抗进行全身肿瘤靶向治疗。 由于缺乏高质量的证据，没有具体的建议来指导在TRE亚组(如脑转移瘤或脑膜瘤患者)中选择ASM。与神经胶质瘤患者类似，一般推荐非EIASM。 在生命末期，当症状负担加重时，嗜睡或吞咽困难可能妨碍充足的ASM摄入。鼻内咪达唑仑、氯硝西泮和口服浓缩氯硝西泮等ASM可由患者的护理人员方便地给予（ASMs such as intranasal midazolam, buccal clonazepam, and oral concentrated lorazepam can be easily administered by the patient’s caregiver）。在院外环境中，皮下咪达唑仑或左乙拉西坦（Subcutaneous midazolam or levetiracetam）是口服ASM治疗的其他合适选择。临终阶段的给药途径的选择最终取决于当地ASM的可用性、医生的经验和护理地点。 在脑肿瘤患儿中使用ASM的证据有限，治疗方法与其他癫痫患儿一般相似。这一人群的许多报告没有指明所使用的ASM。最近的一项在线调查显示，只有18%的受访者会在一次癫痫发作后开始ASM，而94%的受访者会在第二次癫痫发作后开始ASM;84%的人选择左乙拉西坦作为首选。我们不建议患有脑肿瘤的儿童要等待第二次癫痫发作（We do not recommend waiting for a second seizure in children with brain tumors.）。 ASM撤药 在符合癫痫ILAE标准的患者中，需要延长ASM治疗时间。对于术后晚期(手术后>1周)癫痫发作或肿瘤治疗结束后复发性癫痫发作尤其如此，通常推荐无限期治疗。 在某些情况下，可以考虑ASM逐渐减少和撤药(tapering and withdrawal)的作用。达到至少1-2年的无癫痫发作，类似于没有TRE的患者，是一个合适的标准，尽管没有证据表明在这一人群中存在最佳的无癫痫发作期。考虑ASM停药的常见原因包括患者偏好、疲劳、认知副作用和多种药物。一些术后研究支持这种方法用于术前TRE患者。术后无癫痫发作的阳性指标包括大体全切除，术前癫痫史短，完成肿瘤定向治疗并稳定脑成像。一项荟萃分析涉及773例低级别胶质瘤和术前癫痫患者，随访至少6个月，显示71%的患者无术后癫痫发作率。同样，在欧洲癫痫脑库联盟（the European Epilepsy Brain Bank consortium）中，与癫痫相关神经上皮肿瘤患者(n = 1325)术后2年无癫痫发作率为77.5%，有长期随访数据的患者中有47%在5年时停用（ discontinued）ASM。 如果考虑，需要患者和医生共同决策ASM撤药。如果可以的话，咨询癫痫学家可能是有益的。讨论应考虑肿瘤病理、预后、治疗、患者癫痫的既往病程和相关残疾、当前功能状态、ASM的不良影响和驾驶限制。在美国，EEG常用于指导ASM撤药。一项针对一系列癫痫综合征的荟萃分析发现，在ASM撤药期间癫痫样脑电图异常与癫痫复发风险增加相关，然而，需要更多关于包括TRE在内的所有癫痫类型的脑电图的时机和持续时间的数据，来指导ASM撤药。 在一项前瞻性研究中，71例WHO 2-3级胶质瘤患者在至少1年ASM治疗中无癫痫发作，共同的决策过程导致65%的患者ASM撤药，其中26%的患者在随访期间癫痫复发，而继续使用ASM的患者为8%。在对169例手术治疗的脑膜瘤或低级别胶质瘤患者的回顾性分析中，66%的患者撤药或从未开始使用ASM药物，其中9.9%的患者癫痫发作复发。脑膜瘤亚群中继续ASM的决定是癫痫复发的最强独立预测因子，这表明临床判断和考虑患者特异性危险因素的重要性。 对于TRE中的其他情况，指导ASM撤药的证据很少，包括预后指标或ASM治疗的最佳持续时间。这些情况包括术后早期(术后1周内)的癫痫发作，以及术前只发生过一次癫痫发作并接受全切除术的非浸润性或轴外肿瘤患者。在这些患者中，作者的做法是从其他病因的急性症状性发作的数据中推断出支持较短ASM疗程的数据，由治疗医生的临床判断和共同决策决定，最长可达1年，以审查ASM停药试验的风险、益处和理由。 总之，这些数据表明，在适当选择的癫痫发作复发风险较低的患者中，如果他们选择停用ASM，大多数患者将保持无癫痫发作。然而，在肿瘤靶向治疗后残留或进展性疾病和/或癫痫发作的患者，应无限期持续使用ASM。 神经刺激 神经调节疗法用于耐药癫痫的辅助治疗，涉及神经刺激装置的长期植入。目前批准的治疗方式包括迷走神经刺激(VNS)、开环深部脑刺激(DBS)和按需/闭环反应性神经刺激(RNS)[Currently approved modalities include vagus nerve stimulation (VNS), open-loop deep brain stimulation (DBS), and on-demand/closed-loop responsive neurostimulation (RNS]。虽然许多患者使用这些方法可以减少癫痫发作频率，但通常需要多年才能达到最大疗效，并且并不常见完全控制癫痫发作。注册和前瞻性长期随访数据表明，VNS、RNS和DBS治疗时间越长，治疗效果越好。最新型号的VNS/DBS的3T和RNS的1.5T兼容性MRI，但在每次扫描时需要专门的编程，并且在RNS和DBS的情况下，该设备限制了电池和零件或深度电极附近的成像解释(the device limits imaging interpretation adjacent to the battery and strip or depth electrodes)。由于这些原因，RNS通常不被认为是WHO 2级、3级或4级浸润性肿瘤的成人治疗选择。考虑到RNS和DBS的颅内靶向，也存在肿瘤细胞沿电极束播种的假设风险。因此，在脑肿瘤人群中存在的数据很少，神经调节通常不适合需要持续监测成像的患者以及未来可能需要进行肿瘤手术的患者。来自VNS治疗患者结果登记处的数据显示，脑肿瘤患者在3个月时癫痫发作控制得到改善，在24个月时进一步改善，与无脑肿瘤患者相当。其他报告显示稳定肿瘤患者比肿瘤进展患者对VNS的反应更好。虽然在一个小的结节性硬化症患者系列中，RNS是安全有效的，在12个月时致残癫痫发作的中位数减少了58%，在最后一次随访时减少了88%，但仍缺乏证据支持RNS和DBS在脑肿瘤人群中的特异性应用。目前，我们保留了神经调节的考虑，这些患者的远端肿瘤已经完全切除，不再接受常规的肿瘤监测，或者已经证明肿瘤长期稳定，但尽管多次试验，仍有频繁的致残性癫痫发作。 手术 手术切除肿瘤是治疗大多数TRE患者最有效的治疗策略，并与提高总生存率相关。与次全切除术相比，大体全切除术(GTR)最能预测包括胶质瘤、转移瘤和脑膜瘤在内的一系列病理的术后癫痫发作自由。然而，约20%的LEAT和约40%的低级别胶质瘤患者在最大程度切除后出现持续癫痫发作。 术中皮层电图(iECoG)是一种电生理学手段，以描绘癫痫患者的致痫性。它的目的是帮助手术切除和改善癫痫发作的结果。尽管在普通外科癫痫人群中使用iECoG的结果相互矛盾，但iECoG显著提高了胶质瘤患者的无癫痫发作率。一项荟萃分析对1115例涉及低级别肿瘤的耐药TRE患者进行了分析，发现iECoG引导下的切除与单独切除相比，术后癫痫发作自由度更高。iECoG记录技术、电极类型和位置各不相同，并可能影响癫痫样异常的位置、形态和分布。因此，个体化iECoG以确保足够的记录时间、适当的电极使用和覆盖肿瘤和肿瘤周围组织的生物标志物有利于改善术后预后。 为了更好地确定癫痫发作区域，尚不清楚TRE患者何时应该接受硬膜下或立体定向深部(SEEG)电极植入手术，且各中心之间差异很大。SEEG比硬脑膜下电极侵袭性更小、更安全，其使用越来越多，这引起了人们对使用“癫痫手术”来改善癫痫发作结果的极大兴趣。 放疗 神经胶质瘤患者癫痫发作的频率可以通过放疗和化疗来降低。有少数研究分析放疗对TRE的影响。据报道，立体定向间质照射（Stereotactic interstitial irradiation）改善了40-100%不可切除的低级别胶质瘤的癫痫控制，这归因于苯二氮卓受体密度的增加。 伽玛刀放射外科治疗颞叶内侧(mesiotemporal )TRE，目的是照射假定的肿瘤周围癫痫灶，是有效的适形外放疗,在75-100%的难治性癫痫和低级别胶质瘤患者中实现了癫痫控制。 低级别胶质瘤的间质性和适形外部放疗后，即使在MRI上病情稳定，癫痫发作也可在治疗早期开始减少。例如，在放疗后癫痫发作显著减少的患者中，25-68%的患者病情稳定。因此，除了减轻肿瘤负担外，电离辐射对癫痫控制的影响表明肿瘤周围组织中致癫痫神经元的损伤或微环境中的代谢改变.EORTC 22845 III期试验间接提示适形放疗对癫痫发作的疗效，该试验比较了低级别胶质瘤的术后辅助放疗与观察;1年后，25%的放疗患者有癫痫发作，而41%未治疗的患者有癫痫发作。 放疗对脑转移瘤和脑膜瘤患者癫痫发作控制的影响尚未得到研究。相反，癫痫发作可能是立体定向放射治疗脑转移瘤后的不良事件。最近的一项大型回顾性研究报道，治疗3个月内癫痫发作的风险为8-12%，总受照体积和治疗前神经系统症状是主要危险因素。 化疗 低级别胶质瘤用烷基化剂化疗可改善癫痫控制。据报道，13-60%的PCV治疗患者和13-50%的替莫唑胺治疗患者癫痫发作减少。在治疗的最初几个月，癫痫发作的减少可能很明显，这是由于肿瘤细胞在周围的浸润减少所致与放疗类似，化疗后癫痫发作减少也可能与MRI显示的疾病稳定有关。12个月的无癫痫发作率似乎高于放疗后所观察到的。与单独放疗相比，替莫唑胺联合大分割放疗对老年胶质母细胞瘤患者的癫痫发作控制效果一般。到目前为止，还没有关于化疗药物对脑转移瘤癫痫发作的影响的数据。 靶向治疗 肿瘤生长和癫痫发生的共同途径存在，并可能成功地与特定的抑制剂靶向。最好的例子是依维莫司，它针对结节性硬化症的室管膜下巨细胞星形细胞瘤中过度活跃的mTOR通路，从而控制肿瘤生长和癫痫发作。 另一种正在研究的潜在方法是使用特异性抑制剂(ivosidenib[艾伏尼布], vorasidenib)靶向IDH1/2突变。尽管对IDH突变和癫痫发作之间关系的基本机制的了解越来越多，但支持使用IDH抑制剂控制癫痫发作的临床数据很少，而且仅限于病例报告。INDIGO3期试验比较了在2级胶质瘤术后残留或复发肿瘤中IDH1/2抑制剂(vorasidenib)和安慰剂的应用。在这项试验中，癫痫发作控制已被纳入次要终点，这可能为IDH抑制剂对癫痫发作的潜在影响提供新的见解。 未来的发展方向 将癫痫发作结果指标纳入神经肿瘤学试验对于推进TRE的管理策略和临床结果是必要的。作为生物标志物，应该跟踪肿瘤治疗期间和之后的癫痫发作频率，但是需要准确的癫痫发作报告。新型癫痫发作检测技术的发展可能有助于癫痫发作的识别。例如，在某些癫痫患者中，用于检测围发作期生理参数（peri-ictal physiologic parameters）的无创可穿戴设备和长期植入的脑电图电极显示出前景，并可能补充患者/护理人员的癫痫发作记录。 迄今为止，许多关于TRE的研究都集中在诊断肿瘤前后的癫痫发作上，而在神经肿瘤学队列中缺乏补充癫痫表型的电生理数据。因此，与肿瘤相关的超兴奋性（hyperexcitability）的定义有很大的差异，在治疗和进展过程中，多种机制和危险因素可能导致不同时间的癫痫发作。非侵袭性超兴奋性测量的发展和标准化将提供更大的预后价值，正如脑电图和脑磁图超兴奋性与胶质瘤患者生存结果相关的精选报告所表明的那样，尽管需要进一步验证。 非EIASM是TRE管理的核心，然而，支持使用一种药物优于另一种药物的高质量证据很少。需要综合癫痫表型的随机对照试验来优化医疗标准(NCT01432171, NCT03048084)。此外，有必要进行对照试验，以确定ASM的最佳剂量、单药治疗与多药治疗的方法、治疗持续时间和ASM撤药方案。随着机制和药理学的进步，靶向肿瘤生长和癫痫发生的共同途径有望改善生活质量和神经认知功能，以及生存结果。 结论 脑肿瘤患者常发生癫痫发作;然而，仍然不完全清楚潜在的机制。最近的证据表明，肿瘤微环境与肿瘤生长和癫痫发生的分子和生理途径之间存在复杂的相互作用。这些关系强调了在临床实践和对照试验中同时跟踪癫痫发作结果与肿瘤监测的重要性。 癫痫发作管理主要依赖于使用非酶诱导ASM，并仔细考虑肿瘤稳定性和肿瘤定向治疗。因此，建议多学科团队采取从诊断方法到个体化治疗方案的癫痫发作的最佳管理。在最大的癫痫控制和最小的不良反应之间取得平衡是优化生活质量所必需的。在确定癫痫相关生物标志物和跨肿瘤病理机制方面的进一步进展将促进影响肿瘤和癫痫预后的靶向治疗策略。 |
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