 作者：闵 2023 年国家医保药品目录的调整工作已经正式启动。在药品申报阶段，国家医保局已经对 388 种药品进行了形式审查，下一阶段将根据计划进行评审测算和谈判等工作，预计将于 12 月初向大家公布目录调整的结果。新版医保药品目录计划于 2024 年 1 月 1 日正式实施，小爱也会持续关注医保目录调整的最新动态并及时发布，敬请期待。 下面让我们先回顾一下截至目前肺癌常见药物（包含靶向药及免疫治疗药物）帮助大家更好地战胜癌症！ 目前非小细胞肺癌的靶点有哪些 非小细胞肺癌是肺癌中的一个大类，占到了全部肺癌的85%左右。非小细胞肺癌的主要治疗方式包括靶向治疗、化疗、抗血管生成药以及免疫治疗，其中靶向治疗是针对特定的基因突变靶点进行的治疗。 很多刚接触的病友会有个误区，认为靶向药很多，基因检测就像乱枪打鸟，随便一个基因突变都有对应的靶向药，但事实并非如此。 目前非小细胞肺癌明确有效的靶向基因（亦称“驱动基因”）有9个，分别为EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、BRAF、HER2、KRAS以及NTRK。需要特别注意的是，并非这些基因任意的突变类型或者突变位点均符合用药条件，仍需这些基因的特定突变类型才可用药。  靶点基因如何检测？ 基因检测就是帮助我们探知自身的基因状态、了解自身是否具备上述可用靶向治疗靶点的技术。现在临床及市场上最为常用的检测技术主要分为PCR（聚合酶链式反应）以及NGS（二代测序或高通量测序）两种。 PCR的特点是简便高效，主要检测已知常见突变，好比带着特定嫌疑人的画像检查，只认画像上的人，其他一概不管；NGS的特点则是高通量，检测类型丰富，就像是地毯式搜索，不仅是特定嫌疑人，其他不论是毛病大小，只要非正常的都检测。两种技术虽然特性不同，但灵敏度及特异性都非常高。  以KRAS基因为例，PCR技术虽然能够检测是否携带KRAS突变，但由于引物设计及原理限制，PCR通常难以区分患者具体是KRAS G12C突变还是G12D/A等突变，这种情况下可能就影响用药指导，而NGS的优势则在于可具体区分突变位点，信息更详实。 目前论坛联手吉因加，推出基因检测惠民检项目，最低3000可及的基因检测专属福利，有需要的朋友点击《低至3000元的肿瘤基因检测，用好了提高抗癌成功率！》了解。 目前国内已上市的靶向药都有哪些？ 现在可以说全球已获批的绝大部分靶向药均已在我国境内上市，按照各自针对靶点，归纳分类如下： EGFR  ALK  ROS1  MET  RET  HER2  KRAS  NTRK  后代药研发进展情况 靶向药都会面临耐药的问题，下一代药物的研发需要建立在对耐药机制的了解上，如此方能“对症下药”。目前已知的靶向药耐药机制大致都可以分为原基因依赖性以及旁路激活两大类，原基因依赖性比如EGFR一二代药耐药后EGFR基因继发出现EGFR T790M突变，旁路激活则是出现其他的驱动基因突变，如EGFR三代药物耐药后可能出现MET扩增、ALK融合等等。后代药物的研发多数基于自身依赖性突变开发，也有部分会兼具旁路激活的某个驱动基因。 1 EGFR“四代”进展 EGFR的四代药研究进展较为领先，种类极其繁杂，这里不能一一列举，仅挑选几个报道较多受关注度较高的来介绍。 （1）埃万妥单抗（JNJ-6372），几年前惊艳问世的一款药物，以EGFR及MET为双靶点的靶向药物，主要针对EGFR三代药物耐药后可能出现的自身依赖性突变位点EGFR C797S（不分顺反式），以及可能出现的旁路激活MET突变。埃万妥单抗联合拉泽替尼（另一款EGFR三代药物）治疗奥希替尼耐药后的ORR为36%（可理解为100人中有36人可观测到肿瘤缩小），中位DOR为9.6个月（约等于耐药时间）； （2）U3-1402，一款以EGFR同家族基因——HER3为靶点的ADC类药物，由于大部分EGFR突变的患者都会伴随HER3高表达，也赋予了其不局限于EGFR自身依赖性耐药突变以及旁路激活突变均可使用的特性，基于57例样本的小范围数据表明三代耐药后接受U3-1402治疗的患者有近40%可以观测到肿瘤缩小，并且超过半数能保持有效超过8.2个月，该药物目前已进入III期临床试验，距离与我们见面仅有一步之遥； （3）BLU-945，也是一款备受瞩目的四代药，对EGFR C797S突变具有较强的抑制活性，BLU-945正处于I/II期临床阶段，今年最新的临床数据已观测到部分奥希替尼耐药患者肿瘤缩小，但仍需要扩大样本验证。 2 ALK“四代”进展 （1）TPX-0131，体外实验表明其对ALK依赖性的多种耐药位点，乃至双突变位点都有极强的抑制作用，几年前也开始启动I/II期临床，然而后续未有更多报道，进展未知，如此看来并不乐观； （2）NLV-655，2021年初次报道，对洛拉替尼耐药后出现的ALK依赖性耐药位点有效，但目前尚无更多I/II期临床数据公布，仍需等待。 3 RET“二代”进展 （1）LOXO-260，2022年开启I期临床试验，暂无更多报道； （2）TPX-0046，正在进行I/II期临床试验，暂无更多报道； （3）TA0953/HM0，同前； （4）KL590586，国产二代抑制剂，目前正处于I/II期临床阶段，论坛有相关报名招募。 4 ROS1“二代”进展 （1）瑞普替尼（Repotrectinib ，TPX-0005），体外细胞实验中展现出了对耐药位点ROS1 G2032R的活性，正处于I/II期临床阶段，2018年公布部分数据显示20例接受过靶向治疗的患者中有2例确认肿瘤缩小缓解，1例尚未确认，仍需更大样本评估； （2）TY-2136b，国产二代抑制剂，仍处于I/II期临床阶段； 以上是部分有报道的“后代”靶向药们，MET、BRAF、HER2等等靶点也有类似药物正在研发，篇幅原因不一一列举。由于信息传递问题，在各位视角里可能只看到了这几款后代药物，实际上各大药企有大量后备药物投入开发，但理论到现实存在巨大鸿沟，大批在研药物可能在体外阶段就不理想，或者好不容易走上I期人体临床阶段却表现不尽如人意。 不少病友会认为有过报道的药物就获得了保送成功的资格，事实也并非如此，如几年前曾爆红过的EGFR四代药EAI045如今也基本等于失败。阐述这些事实并非是要打击各位，而是希望各位保持冷静，因为每年都会有药商药贩借一些热门药物炒作“原料药”，来源不明，真假难辨，最重要的是这些所谓“原料药”的真身都还没确定是否真的有效。 若确实想要尝试这些后代药物，各位可以考虑参加相应的临床试验，至少可以保证药本身是正规的。 已获批的免疫治疗药物 免疫治疗是除了靶向治疗、化疗以外的另一种常用治疗手段，也是当下较为流行的治疗方式。它的原理简单来说就是通过药物阻断肿瘤细胞逃避人体免疫系统的途径，从而使得人体自身免疫细胞可以识别出肿瘤细胞并将之消灭。 尽管免疫治疗的原理十分科学，但临床实践中其真实有效率并不尽如人意，大约在30%-40%左右，即100个人里仅30-40人能观察到肿瘤缩小，相比而言靶向药的有效率则多数在60%甚至80%以上。 另外，当病人携带如EGFR、ALK等驱动基因时，免疫治疗的有效率还会更低。因此为提高免疫治疗的有效率，我们会考虑联合化疗或者抗血管生成药等方案。 免疫治疗虽然大部分患者均可使用，但为了区别有效率高低，判断是否需要联合化疗、抗血管生成药等增敏，会辅以PD-L1表达、MSI（微卫星不稳定性）以及TMB（肿瘤突变负荷）三项指标其中任意一个为参考，鉴于检测方便及费用，以PD-L1表达最为常用。 需要注意的是，这三种指标只是用于评估免疫治疗有效率高低，而并非使用门槛，即无论阴性或者阳性都可考虑免疫治疗（有驱动基因突变则在靶向药耐药之后考虑），区别只在于有效率高低，且三个指标相互独立，有一个高即可考虑单独使用免疫治疗，无需全部满足亦无必要全部检测。 目前国内已上市的免疫抑制剂从作用通路上大致可分为三类，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂及PD-1/CTLA-4双抗抑制剂，具体如下： 所有药物的医保情况 无论是靶向药还是免疫抑制剂，效果再好、有效率再高都需要用真金白银买，经济条件也是对抗癌战友们的一项考验。而药物自获批上市起，并非自动纳入医保，需要先自费购买，经每年一度的医保谈判成功后，才可能纳入医保目录，满足相应的医保限制条件后即可报销。 在国家积极推动下，大部分的靶向药及免疫治疗药物均已纳入医保，汇总如下：（点击图片即可放大查看） EGFR ALK ROS1 MET RET BRAF HER2 NTRK 免疫治疗药物 小爱提醒 |
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