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人类线粒体中含有一种微小但高拷贝的环状基因组，即线粒体DNA（mtDNA）。1981年对人类mtDNA的测序结果显示，mtDNA编码氧化磷酸化系统的13种核心蛋白质成分，以及表达这些成分所需的2种rRNA和22种tRNA，但实际上99%以上的线粒体蛋白组都由核DNA（nucDNA）编码并输入线粒体。根据细胞类型的不同，单个细胞可含有几十到几千个mtDNA拷贝，mtDNA拷贝数（mtCN）下降和mtDNA变异的积累被认为与衰老和年龄相关疾病有关，某些甚至还被认为是肿瘤发生的"驱动因素"。研究显示mtDNA的突变率比nucDNA高10-100倍，且在小鼠中核基因组表现出mtDNA变异的影响【1, 2】，但人类核基因组是否以及如何影响mtDNA的变异仍未得到充分探索。金日，来自麻省综合医院（MGH）的Vamsi K. Mootha团队等在Nature杂志上合作发表了一篇题为 Nuclear genetic control of mtDNA copy number and heteroplasmy in humans 的文章，他们绘制了英国生物库（UKB）和AoU（All of Us）项目中近30万人血液样本mtDNA的拷贝数和异质性（heteroplasmy）谱，并进行了全基因组关联研究（GWAS）以确定mtDNA变异相关核基因位点，为深入了解线粒体基因组和核基因组的相互作用以维持mtDNA稳态的机制提供了重要见解。研究者首先开发了一种可用于从全基因组测序（WGS）数据中调用mtDNA拷贝数和变异的mtSwirl pipeline，并利用它对UKB和AoU中的274832个个体的mtDNA特征进行量化。首先观察到mtCN随年龄增长呈线性下降，平均每十年下降约2%，且与92个nucDNA位点变异相关，这些核基因多参与mtDNA复制、核苷酸代谢和线粒体融合等生物过程。就mtDNA变异而言，研究者重点关注已证实的与母系遗传病相关的常见致病性mtDNA变异的携带率，发现在UKB中约每192人就会有1人至少携带10种致病性mtDNA变异中的一种。对UKB和AoU的进一步分析发现大多数个体携带0-1个异质性单核苷酸变异（SNVs）和0-2个异质性插入缺失突变（indels），尽管SNVs往往会随着年龄增长而积累（尤其是70岁以后），但indels的情况并非如此，表现出跨年龄阶段的稳定性，相反，几乎所有的indels都是通过定量母系遗传，且在兄弟姐妹之间共享，而大多数异质性SNVs则来源于体细胞突变。位于mtDNA NCR（非编码区）CSBII区域的chrM:302处的“长度异质”是观察到的最常见的异质位点，位于mtDNA复制的调控基序内，之前的工作表明chrM:302位点是mtDNA复制与转录的“转换器”【3, 4】。chrM:302处的长度变异多见为GmAG8（chrM:302:A,AC）、GmAG9（chrM:302:A,ACC）或GmAG10（chrM:302:A,ACCC）（正常应为GmAG7），在UKB评估的156885个个体中，大多数都存在这些长度异质体的混合物。多种证据表明mtDNA复制与chrM:302处的长度变化有关，一方面该位点较长的等位基因与mtCN下降有关，一方面最常见的GmAG8（chrM:302:A,AC）相关核基因如SSBP1也与mtDNA复制有关，提示核基因变异可通过对chrM:302等位基因的影响来干扰mtDNA分子的复制效率。总之，这项工作利用两个大型生物样本库中的WGS数据，揭示了人类mtDNA拷贝数和异质性普遍受到核基因调控，这对于了解整个核-线粒体相互作用的机制，以及对基础生理、人类疾病和进化的影响至关重要。https:///10.1038/s41586-023-06426-5 1. Brown, W. M., George, M. & Wilson, A. C. Rapid evolution of animal mitochondrial DNA. Proc. Natl Acad. Sci. USA 76, 1967–1971 (1979). 2. Battersby, B. J., Loredo-Osti, J. C. & Shoubridge, E. A. Nuclear genetic control of mitochondrial DNA segregation. Nat. Genet. 33, 183–186 (2003). 3. Wanrooij, P. H., Uhler, J. P., Simonsson, T., Falkenberg, M. & Gustafsson, C. M. G-quadruplex structures in RNA stimulate mitochondrial transcription termination and primer formation. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107, 16072–16077 (2010). 4. Agaronyan, K., Morozov, Y. I., Anikin, M. & Temiakov, D. Replication-transcription switch in human mitochondria. Science 347, 548–551 (2015).
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