氢水治疗视网膜色素变性的初步临床结果

纳诺巴伯氢友会 2023-10-09 发布于上海

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本文是最近在线发表在Heliyon，饮用氢水治疗疾病目前没有进入临床应用，所有相关内容钧属于临床前或临床试验。由于氢气和氢水对人的安全性非常高，没有任何潜在毒性，对某些疾病如便秘、氧化应激和炎症相关疾病的治疗作用或潜在治疗作用，都是值得重视的。对目前没有任何特异性治疗药物的疾病如本研究的原发性视网膜色素变性，使用氢水治疗给患者提供了新的机会，这给临床医生解除患者疾苦提供了新的选择和策略。对某些常见病如便秘，氢水饮用提供了简单有效的方法，对慢性病的治疗，氢水提供了新的选择。不过，目前声称对这些疾病的明确治疗效果仍然不够严谨，因为相关研究，特别是临床研究的结果尚不充分。因此氢气生物医学领域，应该大力投入相关临床研究，给氢气或氢水的治疗作用效应提供更准确客观的证据。

本文作者来自解放军联勤保障部队第900医院眼科，作者过去曾经发表过该疾病动物模型研究，最新临床结果是相关研究的进一步延申。

Chen X, Chen Y, Lin X, et al. The clinical research on the effect of hydrogen-rich water on primary retinitis pigmentosa[J]. Heliyon, 2023.

原发性视网膜色素变性（RP）是一种遗传性视网膜退行性疾病，以感光细胞进行性丧失为特征，发病率约为1/4000[1]。夜盲症是早期的主要症状。RP严重视力损害的主要原因是视网膜光感受器的进行性凋亡，其过程是不可逆的。目前，目前缺乏治疗RP的干预措施和有效药物[2]。RP的发病机制复杂，遗传异质性高[3]。氧化应激是指体内氧化和抗氧化水平之间的不平衡，导致自由基的产生，自由基会破坏DNA和蛋白质等生物大分子。据报道，氧化应激是RP发病机制的关键因素[4]。氧化应激引起的高氧水平的细胞毒性作用被认为是RP进行性视网膜光感受器丢失的主要原因。已有几项关注降低氧化应激的研究报道了RP治疗，取得了不同的成功[[5]，[6]，[7]]。

氢分子（H2）是一种具有还原能力的电子给体，被认为是一种具有广泛潜在应用价值的新型抗氧化剂。H2对疾病治疗作用主要依靠其选择性抗氧化，具有较高的渗透性和抗炎和抗凋亡作用[8,9]。据报道，H2参与治疗心脑血管缺血/再灌注、阿尔茨海默病、帕金森病和其他退行性神经病。最近，氢气也被用作COVID-19的辅助治疗[10]。不同于吸入H2气体的形式，富氢水（HRW）含有饱和浓度H2。氢水携带方便，使用方便，安全，还具有明确抗氧化作用[11]。在我们之前的研究中，发现氢水在RP动物模型中提供了一定的保护性视网膜形态和功能[[12]，[13]，[14]]。然而，H2在RP患者的治疗中的可行性和有效性，以前没有报道过。

基于氧化应激在RP发病机制中的作用和氢气的相关效应研究,本研究进一步探讨了氢水治疗RP患者的临床疗效。我们的研究旨在提供初步数据，以扩大氢水的临床应用，并探索RP的新临床对策。

Chen T, Tao Y, Yan W, Yang G, Chen X, Cao R, Zhang L, Xue J, Zhang Z. Protective effects of hydrogen-rich saline against N-methyl-N-nitrosourea-induced photoreceptor degeneration. Exp Eye Res. 2016 Jul;148:65-73.

目的

探讨氢气通过饮用富氢水（HRW）治疗视网膜色素变性（RP）患者的可行性和有效性。

方法

选择在我们医院临床诊断的RP患者，并给予HRW每天两次饮用400-500毫升，连续四周。观察HRW饮用前后最佳矫正视力（BCVA）、眼压、视网膜厚度、脉络膜厚度和周边视网膜的变化，以及视觉电生理检查的幅度和峰值时间。对数据进行统计分析。

结果

该研究总共招募了24名RP患者的13只眼睛（3名男性和10名年龄在27-65岁之间的女性）。HRW饮用后的BCVA为0.34±0.25，与之前相比有统计学改善（P < 0.05）。饮用HRW前后中央凹黄斑眼压、视网膜层厚度、脉络膜厚度比较差异均无统计学意义（均P >0.05）。

暗适应0.01响应中的b波、暗适应3.0响应中的a波和b波、暗适应操作总波、光适应3.0响应中的a波和b波以及视网膜电图（ERG）的光适应闪烁响应的振幅均显著高于饮用HRW之前（均P <0.05）。与HRW饮用前相比，相应的高峰时间在一定程度上有所改善（均P<0.05）。11名RP患者（20只眼睛）的BCVA超过200/100。

来自1°模式视觉诱发电位（PVEP）的P0波的振幅和峰值时间与HRW饮用前没有显着差异（P > .05），而来自15'PVEP的数据有统计学差异（P < .05）。

7例RP患者（13只眼）的BCVA降低。与饮用HRW前相比，0.12 Hz闪光视觉诱发电位（FVEP）的P0波的振幅和峰值时间以及05 Hz FVEP的振幅和峰值时间均无显著差异（P > .05）。

结论

短期饮用HRW略微改善了原发性RP患者的视觉功能，而视网膜和脉络膜的厚度没有显着改善。

4. 讨论

如前所述，RP是一种以感光细胞变性为特征的进行性视力丧失疾病。目前，尚无有效的临床干预措施或可用于RP的药物[17]。抗氧化被认为是在RP中遇到光感受器凋亡的有希望的测量方法。H2先前已被证明是一种新发现的抗氧化剂，可以通过穿透紧密的生物组织屏障到达靶器官来减少细胞损伤[18]。因此，我们旨在基于H2,从各个方面，包括常规眼科指标、视网膜功能、脉络膜和视网膜结构。我们研究中的HRW是给予RP患者饮用的，其提供的氢气浓度为0.8 mM（1.6 mg / L），非常方便日常使用。HRW也已用于治疗其他临床疾病，并且已被证明不会产生副作用。以前的研究表明，增加饮水量可能会影响房水循环，然后影响眼压。我们的数据没有显示RP患者在HRW饮用前后的眼压有显着差异。我们的结果表明，在我们的研究中，HRW的摄入不会影响RP患者的房水循环或小梁网。

评估视网膜和脉络膜形态对于评估RP的进展至关重要[19]。RP的特征是组织病理学改变，例如感光层缩短、视网膜色素上皮细胞变性以及脉络膜血管变薄[20]。感光层和RPE细胞的进行性变性会损害视网膜内层，最终导致整个视网膜萎缩。此外，脉络膜血管变薄也有助于RP患者的组织病理学变化。OCT成像可揭示RP的特征性形态变化，如视网膜层和脉络膜变薄[21]。既往动物研究表明，腹腔注射HRW可改善N-甲基-N-亚硝基脲（MNU）诱导的RP动物模型中的视网膜形态，视网膜切片检查和OCT扫描证明了这一点[22,23]。由于获得人类视网膜切片的局限性，我们在本研究中使用OCT来评估HRW饮用对RP患者视网膜和脉络膜形态的影响。我们的数据显示，HRW饮用并未导致视网膜和脉络膜萎缩的显着改善或恶化。这一结果可能表明，短期饮用HRW不会对视网膜和脉络膜形态产生不利影响，这反过来又反映了HRW的可行性和安全性。

视网膜功能的评估是评估 RP 进展的另一个关键参数。ERG是一种评估视网膜功能的方法，包括视杆细胞和视锥系统。在ERG中，暗适应响应主要反映视杆系统的视网膜功能，而光适应响应则反映视锥系统。具体来说，a波代表感光细胞的功能，b波主要反映双极细胞的功能。此外，Ops波主要指示视网膜血管的功能，视网膜血管被非树突状细胞包围[24]。在RP中，以暗适应反应为代表的视杆系统首先恶化，然后随着疾病的进展，光适应反应下降。晚期RP患者常表现出ERG波形熄灭或非常小，因为几乎所有感光细胞都丢失[25]。我们的数据显示，HRW饮用并没有使ERG参数恶化，甚至导致轻微的改善，特别是在锥形系统中。由于纳入研究的RP患者具有长期疾病持续时间，因此视杆系统的视网膜功能比视锥系统受到更严重的影响。事实上，与正常范围相比，我们RP患者的视杆和锥系统中a，b波的振幅值相当低。因此，视杆系统的视网膜功能恶化可能无法通过HRW饮用来改善。我们的ERG结果与形态学数据一致，表明HRW饮用不会加速视网膜功能的RP进展。此外，我们观察到服用HRW后RP患者的BCVA略有改善。在我们的研究中观察到的BCVA的轻微改善可能与ERG的功能改善一致。然而，众所周知，RP 通常会导致晚期视力严重恶化。BCVA的轻微改善可能需要考虑治疗的主观光感或心理舒适感[26]。

VEP反映了视觉系统的功能完整性，特别是视神经。特别是，PVEP获得具有不同程度（1或0.25退）的模式反转检查板刺激的波形，通常在患者的BCVA大于20/200时记录。P100波是PVEP的主要指标，在受试者之间显示出最小的变化。当 BCVA 由于眼中混浊或其他眼部病变而小于 1/12 时，通常记录 20 Hz 或 200 Hz 的闪光刺激。P2波是1 Hz FVEP的一致且坚固的组成部分[27]。RP主要影响感光器，而视网膜内和神经节细胞中的神经元在Advnaed期也受到影响，导致视神经萎缩和视觉功能恶化[28]。

在我们的研究中，根据BCVA对RP患者的眼睛进行了PVEP和FVEP测试。我们的研究数据显示，在HRW饮用后，PVEP和FVEP的相应参数没有显着变化。以前的动物研究认为H2基于VEP检查对视神经损伤具有保护作用，其机制与其抗氧化和抗凋亡特性有关 [然而，我们的VEP结果表明，短期HRW饮用并没有对RP患者的整体视觉传导产生积极影响。VEP 提供整个视觉系统的功能评估，包括眼中、视网膜、视神经和视觉皮层。RP晚期视网膜（包括视神经）的恶化可能会影响VEP记录。因此，HRW饮用可能不会导致RP患者的VEP参数发生显着变化。

据我们所知，已经有几项关于使用营养补充剂治疗RP的临床试验，但结果一直存在争议。维生素A棕榈酸酯，剂量为每天15,000 IU，已显示出减缓ERG检测到的视网膜功能变化的潜力。然而，它似乎对视力或视野没有影响[30]。每日400mg的DHA补充剂对X连锁RP男性的视力或视野没有影响，但红细胞中较高浓度的DHA与锥体ERG功能保留有关[31]。研究发现，在一些RP或Usher综合征患者中，以每天20mg的剂量补充叶黄素，持续32个月可增加黄斑色素，但未导致中心视力的任何改变[33]。另一项研究表明，补充叶黄素对视野有显著影响，但对视力或对比敏感度没有影响[34]。此外，初步研究表明，一些在诱导RP模型中有效的药物未能挽救遗传遗传模型中的RP[35]，表明不同RP模式下可能存在光感受器凋亡的特定机制。上述所有先前临床和初步研究的发现，都表明RP存在发病机制的复杂性，需要进一步探索医学干预。

目前的研究有一些局限性。由于我们进行研究时 COVID-19 大流行，相当多的 RP 患者无法转介到我们的部门进行后续研究。我们研究中包括的RP患者的样本量相对较小，HRW饮用的持续时间仅限于一个月。因此，我们通过比较患者自己在HRW饮用前后的临床数据来进行研究。此外，我们的研究仅应用了根据Song等人的临床研究报告修改的一定HRW浓度和摄入量[36]。我们的结果分析可能会受到相对较小的样本量、患者之间的个体差异以及观察随访时间短的影响。此外，没有评估饮食或食物摄入量的潜在影响，HRW摄入4周期间的正常水对视觉功能的影响，这可能会影响结果。