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一、简介 急性冠状动脉综合征 (ACS) 的定义是冠状动脉血流供需失衡导致心肌缺血。这种疾病谱包括 ST 段抬高心肌梗死 (STEMI) 和非 ST 段抬高急性冠状动脉综合征 (NSTE-ACS)。根据异常血清生物标志物证明的心肌细胞坏死的存在或不存在，后一组通常细分为非 STEMI 或不稳定型心绞痛 。 在急性胸痛或胸痛等效患者中及时准确诊断 ACS 的重要性几乎不需要讨论。胸痛是急诊就诊的最常见原因之一，并导致患者和医疗保健系统的大量支出和资源利用。尽管急诊科的大多数胸痛患者最终不会被诊断为 ACS 或其他心胸急症，但漏诊的潜在后果是可怕的。 虽然胸痛有多种病因，包括良性的和危及生命的，但本综述的重点是基于生物标志物的 ACS 诊断。这项工作的核心是可靠地辨别哪些可能患有缺血性胸痛和非诊断性心电图结果的患者需要进一步的短期测试或干预的复杂挑战。诊断不足可能导致主要不良心血管事件（MACE；通常定义为死亡、心肌梗塞、中风或血运重建）形式的伤害；过度诊断可能导致医源性伤害、不必要的住院和干预、压力和焦虑以及低价值支出。 对于除胸痛风险最低的患者外，其他所有患者的病史和体格检查都缺乏足够的敏感性来排除 ACS。因此，心电图和肌钙蛋白测量是必不可少的诊断和风险分层工具。包含病史、风险因素、心电图结果和肌钙蛋白的各种诊断算法已在全球急诊部门得到广泛验证和实施。最初，这些工具是与传统的“敏感”肌钙蛋白一起研究的，然而，现在有迅速扩大的证据和临床经验支持将高敏感性肌钙蛋白与这些决策工具结合使用。 尽管我们无法将其他生物标志物与临床策略和风险评分系统的讨论完全分开，但在本次综述中，我们将主要关注心肌肌钙蛋白 (Tn) 的优势和局限性。对于 ACS 的诊断既不敏感也不特异，肌酸激酶 (CK)、CK-MB 和肌红蛋白实际上是过去时代的遗留物，因此不予讨论。 2. 心肌肌钙蛋白 心肌肌钙蛋白复合物通过钙介导的肌动蛋白和肌球蛋白相互作用调节肌肉收缩。这种蛋白质复合物由三种调节蛋白组成：肌钙蛋白 C、肌钙蛋白 T (TnT) 和肌钙蛋白 I (TnI)。在这些亚基中，TnT 和 TnI 对心肌细胞最具特异性，并在心肌损伤时释放到循环中。值得注意的是，虽然血清 TnI 和 TnT 升高对任何病因的心肌损伤具有高度特异性，但它们对急性冠状动脉闭塞没有特异性。升高的 Tn 可能发生在缺血性冠状动脉疾病、非冠状动脉心脏病或心肌损伤的非心脏病因 。因此，必须在整个临床情景的背景下解释异常 Tn 值。最后，虽然 TnI 被认为是心肌所特有的，但 TnT 在一定程度上在骨骼肌中表达，并且可能在一些骨骼肌疾病患者的循环中检测到 。 对于有急性缺血性冠状动脉疾病症状的患者，TnI 或 TnT 测量有助于“排除”或“排除”心肌梗死。然后应使用包含肌钙蛋白结果的临床决策方案将患者分为低、中和高风险类别，以指导后续的诊断研究、治疗和处置。 3. 常规与高灵敏度肌钙蛋白检测 肌钙蛋白分子可以使用传统的肌钙蛋白检测或更新的“高灵敏度”肌钙蛋白 (hsTn) 检测来测量。在肌钙蛋白检测的背景下，“高灵敏度”是指检测的分析灵敏度，而不是临床或统计灵敏度。这是一个非常重要的区别，因为当正确实施到临床路径中时，敏感性的这种提高并不等同于特异性的牺牲。与传统检测相比，高灵敏度检测能够检测和量化低得多的 Tn 值，超过 50% 的健康受试者报告了可测量的浓度。hsTn 中特定性别的第 99 个百分位参考上限 (URL) 在健康的男性和女性人群中得到了一致的确定。这些差异导致批准了各种 hsTn 检测的性别特异性临床决策截止值。尽管针对女性的性别特异性临界值较低，但会增加具有异常心肌损伤生物标志物的女性数量，但尚不清楚使用不同的临界值是否会改善临床结果。然而，目前建议使用特定性别的截止值 。 尽管 hsTn 检测在 10 多年前在欧洲、亚洲、澳大利亚和其他国家首次引入临床实践，但直到 2017 年 FDA 才批准 hsTn 检测 。虽然自那时以来美国医院和急诊科已广泛采用，但 hsTn 检测目前在美国并不普遍可用。在美国心脏病学会/美国心脏协会 (ACC/AHA) 的最新指南中，特别是学术急诊医学协会 (SAEM) 的代表，推荐 hsTn 作为评估胸痛的首选检测方法。作者指出，在胸痛评估的多个方面，这些检测方法的优越性存在“大量证据”，我们将在本次综述中进一步探讨。 4. 常规肌钙蛋白的“排除” 已经开发了许多结合传统肌钙蛋白的加速诊断途径 (ADP)，并在急诊科 (ED) 环境中进行了验证。ADP 的主要目的是识别具有潜在 ACS 表现的患者，在合理排除 ACS 诊断后，可以安全地从 ED 出院。ADP 在不同的时间间隔利用临床数据与心电图和肌钙蛋白相结合，客观地对患者进行风险分层并指导临床决策。在低风险 对于症状持续至少 3 小时且常规肌钙蛋白在 0 小时和 3 小时连续阴性的患者，ADP 对短期 MACE 具有极好的阴性预测价值。例如，HEART 通路和 EDACS 风险评估与 0 和 2-3 小时常规肌钙蛋白相结合，已证明 30 天 MACE 的阴性预测值 在 HEART Pathway 试验中，不到三分之一的患者被确定为低风险 。EDACS 评分将大约一半的患者分类为低风险，尽管其敏感性低于 HEART 评分 。尽管一些数据表明，连续常规 Tn 和非缺血性心电图阴性的非低风险患者发生短期威胁生命事件的可能性非常低 ，但临床指南建议在该组中进一步观察和测试。由于不可接受的高 MACE 发生率，主要由随后的血运重建驱动。 5. 用高敏肌钙蛋白“排除” 由于卓越的分析精度和越来越多的临床有效性证据，美国和欧洲指南都推荐高灵敏度检测优于传统检测。除了出色的阴性预测值外，hsTn 检测还可以更快速地“排除”和“除外”心肌梗塞。许多最初使用传统肌钙蛋白开发的临床决策途径已被修改，以纳入这些新的检测方法。 尽管使用 hsTn 检测的临床方案通常会包含胸痛风险评分（例如 HEART、EDACS、TIMI 等），但也存在“仅 hsTn”方案。根据 AHA/ACC 指南，建议在患有以下疾病的患者中重复测量肌钙蛋白的时间间隔 当考虑将“低风险患者”定义为MACE风险小于10天的患者时，只有在获得连续测量并且结果与经过验证的胸痛风险评分相结合的情况下，该组才能与常规肌钙蛋白一致地识别。此外，当使用这样的风险评分时，如果患者由于病史，年龄，危险因素等而属于“非低风险”类别，那么常规肌钙蛋白检测的结果不会将患者转移到较低风险类别。相反，hsTn测定可能允许患者在症状发作后至少3小时使用连续测量或单次测量时，从测试前的“非低风险”类别转移到测试后的“低风险”类别。在一项评估了可能的ACS的22，000多名ED患者的队列中，心肌梗死患病率为15%，单独使用hsTn将超过一半的患者归类为低风险，随后心肌梗死或死亡30天的风险为0.2%。 6. FDA 批准的 hsTn 检测和分析差异 在撰写本文时，已有 FDA 批准的 hsTnT 检测（Roche Diagnostics；Roche TnT Gen 5 STAT）和多个 FDA 批准的 hsTn-I 检测（Abbott Diagnostics、Siemens、Beckman Coulter）。重要的是要认识到每种测定具有不同的分析灵敏度和参考范围，这会妨碍将一种测定的结果与另一种测定的结果进行直接比较。卡拉迪等人 使用三种不同的检测方法测量了来自 ROMICAT I 和 II 试验的 624 名疑似 ACS 患者的 hsTn 浓度。使用为每个化验开发的 0/2 小时算法，作者发现风险分类（纳入 vs 观察 vs 排除）的化验之间存在显著不一致，这可能会影响临床决策。尽管这些分析中的每一个都具有出色的诊断性能特征，但重要的是要认识到每个单独的分析存在不同的临界值，这归因于分析灵敏度的差异以及这些临界值来自的参考人群。 我们之前强调了低于检测限 (LOD) 的单个 hsTn 值的出色灵敏度和阴性预测值 (NPV)。但是，针对美国的这一战略的警告值得进一步讨论。FDA 目前不允许报告低于测定定量限（LOQ；测定变异系数的浓度）的 hsTn 值 虽然LOD和LOQ之间的数值差异似乎很小，但MACE在这个较高的临界值下的灵敏度可能会略有下降。在一项对在多个加拿大ED中进行的7000多名患者的回顾性研究中，Mcrae等人。[18]量化了极低浓度的hsTnT（罗氏）在可能的ACS患者中的敏感性和NPV。三分之一的患者的 hsTnT 低于 5 ng/L （LOD），而另外 8.5% 的患者的浓度低于 6 ng/L （LOQ）。hsTnT 6 ng/L 的 7 d MACE 敏感性为 96.6%，而临界 5 ng/L 的敏感性为 97.4%。值得注意的是，这些微小的敏感性差异导致MACE NPV的绝对差异仅为0.1%（99.5%对99.4%），仅归因于四次额外的冠状动脉血运重建，7天AMI或死亡没有差异。这种对MACE敏感性的适度降低的临床意义，主要是由血运重建的变化驱动的，保持优异的NPV和AMI的敏感性是值得商榷的。然而，由于这种感知到的局限性，一些专家建议在低于LOQ的初始hsTnT测量中增加经过验证的风险评分。 7. HsTn 临床决策途径 机构应实施商定的临床决策途径，而不是非结构化的临床评估，其中包括根据所使用的特定检测方法进行肌钙蛋白取样的流程。根据特定的 hsTn 测定和其他因素，这些途径可能包括但不一定需要包括心脏风险评分。为避免混淆，建议机构提供单一 hsTn 检测，不要同时使用 hsTn 和常规肌钙蛋白检测。hsTnT 和 hsTnI 的样品途径如图 1 和图 2 所示。 最新的 AHA/ACC 指南还建议，在评估排除了心肌梗塞的胸痛患者时，应考虑先前心脏检查的结果。建议包括对先前检测结果的类型、时间和质量的考虑，以及症状变化等临床因素 。
图。1。使用高灵敏度肌钙蛋白 ( Roche Elecsys )排除心肌梗塞的样本 0/2 小时途径。*如果症状少于 3 小时，请在 2 小时内重复肌钙蛋白。**如果心肌损伤或肌钙蛋白升高的其他解释不是急性冠状动脉综合征（例如，CHF、ESRD），请考虑重复测试以确保稳定性。ACS，急性冠状动脉综合征；T0，时间为零；Delta，肌钙蛋白浓度随时间的变化。
图 2。使用高灵敏度肌钙蛋白 I 排除心肌梗死的 0/2 小时路径样本 ( Abbott Architect )。*如果症状少于 3 小时，请在 2 小时内重复。**如果心肌损伤或肌钙蛋白升高的其他解释不是急性冠状动脉综合征（例如，CHF、ESRD），请考虑重复测试以确保稳定性。ACS，急性冠状动脉综合征；T0，时间为零；Delta，肌钙蛋白浓度随时间的变化。 8. 特殊场景：误报、误报 值得强调的是，非 ACS 心血管疾病的肌钙蛋白升高不应被称为“假阳性”。各种情况，例如心力衰竭、主动脉瓣狭窄、肺栓塞和脓毒症等，都可能导致肌钙蛋白升高。虽然不一定表示急性心肌梗死，但这些情况下的肌钙蛋白升高确实代表心肌损伤并具有重要的负面预后影响。 如前所述，在少数骨骼肌疾病患者中，hsTnT 可能会升高而没有明显的心脏病变；但是，在这种情况下重复测试的稳定值可用于区分 AMI 中看到的上升/下降值。生物素补充剂通常以高剂量用于多发性硬化症，而以较低剂量用于头发、皮肤和指甲健康，可能会干扰使用生物素化的 hsTn 测定。虚假低 hsTn 结果的报告促使 FDA 发布安全通讯，警告生物素干扰肌钙蛋白测定 。尽管这种现象在生物素浓度下可能并不常见，而这种情况在非处方制剂中可预期，供应商应保持对这种潜在现象的认识。据报道，溶血会导致肌钙蛋白值错误地低或错误地升高，这取决于特定的测定。此外，在存在嗜异性抗体、心肌肌钙蛋白自身抗体、类风湿因子、脂血症和高胆红素血症的情况下可能会发生干扰 。正如临床医生在评估可能的 ACS 患者时必须考虑整个临床背景（病史、心电图检查结果、先前的测试等）一样，他们还必须考虑样本质量（例如溶血的存在）、患者条件等因素，例如已知或可疑的循环抗体，以及个体化验特征。 9. 特殊情况：慢性肾病 (CKD) 在没有 AMI 的情况下，超过一半的晚期 CKD 住院患者可能检测到 HsTn 浓度高于 99% URL 。CKD 患者的肌钙蛋白水平升高可能是由于肌钙蛋白的肾清除率降低和 CKD 相关的心肌损伤。尽管肌钙蛋白浓度与估计的肾小球滤过率 (eGFR) 呈负相关，但这种关系是非线性的。这种非线性关系以及高心血管疾病负担对解释该人群中升高的肌钙蛋白提出了挑战。庄等人在心血管医学评论的另一篇评论文章中，提供关于 CKD 中 hsTn 的文献的优秀总结。在这篇综述中，作者强调：(1) CKD 中 MI 的基线患病率较高，(2) 随着 eGFR 下降，hsTn 的特异性和阳性预测值逐渐降低，以及 (3) 在加速排除CKD的hsTn方案中，保持了出色的敏感性和阴性预测价值。用于管理 CKD 中升高的 hsTn 的理想流程没有明确定义，并且可能过于细微而无法在简单的流程图中明确捕获。需要进一步的研究来确定 eGFR 调整的参考限值是否可以安全地应用于临床实践。然而，实际上，没有高危临床发现和肌钙蛋白适度升高的 CKD 患者应进行连续肌钙蛋白检测，以区分慢性心肌损伤和急性缺血。具有高风险特征和肌钙蛋白显著升高和/或升高的患者应作为 ACS 进行管理，并进行早期心脏病学会诊。与所有可能患有 ACS 的患者的方法类似，提供者必须权衡所有相关的临床因素，考虑个体患者特有的风险和益处，并在最佳前进路径不明确时考虑早期心脏病学参与。 10. 结论 高灵敏度肌钙蛋白检测代表了对前一代检测的重大创新。该领域的专家认为，这些测定的更好描述可能是“高精度”肌钙蛋白，因为在极低浓度下的精确度和重现性真正使这些测定与众不同。这些测试特征允许快速对心肌梗塞“排除”和“除外”。此外，在适当实施的临床路径中，hsTn 测定允许减少需要延长观察和测试的患者比例。尽管已经研究和验证了多种合理的途径和方案，但胸痛评估的最佳方法仍在不断完善。制定胸痛协议的机构应考虑各种因素，包括但不限于独特的检测特征、人口疾病流行率、资源可用性和后续治疗的获得。 来源：Boone. Contemporary Biomarker Strategies for Patients with Chest Pain. Rev Cardiovasc Med 2022;23(5):157 |
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