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脓毒症20年：经验与教训 脓毒症一词来自希腊语“σήψις”，意思是分解或腐烂。它的第一次记录使用是在2700多年前荷马的诗歌中，后来也见于希波克拉底和盖伦的作品中。当疾病的“细菌理论”在19世纪发展时，人们认识到脓毒症是由病原微生物引起的。Hugo Schottmüller在1914年使用了现代意义上的“脓毒症”，他写道：“如果病灶进展，致病菌不断或周期性地侵入血液，导致主观和客观症状，则存在脓毒症”。
在过去的二三十年中，研究者不断努力，以更好地理解脓毒症的病理生理学，完善其定义并改善其管理。1991年，在美国胸科医师学会/重症监护医学学会共识会议（ACCP/SCCM）上，发布了脓毒症首个国际共识定义（Sepsis-1）：脓毒症被定义为对感染的全身反应，表现为符合两项及以上全身炎症反应综合征 （SIRS） 标准；重度脓毒症定义为脓毒症基础上的器官功能障碍、灌注不足或低血压，脓毒性休克定义为脓毒症合并充分液体复苏下不能纠正的持续低血压。2001年，一个国际工作组扩大了脓毒症相关诊断标准，发布了第二个国际共识定义（Sepsis-2），但由于缺乏证据支持，定义没有发生重大修订；2016 年，脓毒症和脓毒性休克的第三个国际共识定义 （Sepsis-3） 将脓毒症定义为由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，严重脓毒症一词不再使用。新定义使用序贯器官衰竭评估（SOFA）评分的急性变化≥2分来识别器官功能障碍，而脓毒性休克被定义为脓毒症的一个亚群，伴有持续低血压，需要血管加压药治疗以维持平均动脉压(MAP)≥65mmHg，并且在充分液体复苏后血清乳酸>2mmol/L（表 1）
2002年ESCIM年会期间，由SCCM，欧洲重症监护医学学会（ESCIM）和国际脓毒症论坛共同发起的“拯救脓毒症运动”正式启动，随后该组织在2004年制定并发布了第一个脓毒症和脓毒性休克管理指南，之后于2008年、2012年、2016年和2021年不断修订。本文将主要回顾脓毒症和脓毒性休克管理的演变，重点介绍初始复苏和早期目标导向治疗、静脉补液药物的选择、升压药偏好及皮质类固醇应用等方面的争议。
脓毒症的流行病学情况尚存在争议。多年来，对于定义、筛查和管理的变化，以及疾病编码和计费实践的改变，增加了脓毒症案例报告数量的偏倚风险。全球范围的评估变得更加困难，因为国际上缺乏统一的诊断编码标准。Fleischmann等人对全球医院治疗的脓毒症发病率和病死率进行评估时发现，低收入和中等收入国家几乎没有可用的流行病学数据。该研究主要基于高收入国家的数据，发现脓毒症的发病率为每10万人年288例，医院病死率为17%-26%。最近一项发表在《柳叶刀》上的研究调查了1990-2017年全球、区域和国家的脓毒症发病率和病死率，结果显示，年龄标准化的脓毒症发病率和病死率下降与过去的研究结果一致，但全球总发病率至少是以前估计的7倍。全球发病率的显著增加主要是因为纳入了社会人口统计学较低地区的数据，其中一些地区的脓毒症发病率高达每1,000万人年100例，占总死亡人数的50%以上。脓毒症可能是全球造成死亡人数最多的疾病，对低收入和中等收入国家的影响最为严重。我们需要全球共同努力来应对这一危机，获得更多的流行病学数据，并设计针对高风险人群的研究，因为当前的管理指南可能不适用于他们。
在1997年之前，人们普遍认为过度的炎症反应是导致脓毒症样临床表现的原因。然而，Bone等人的研究提出了一个新的观点，即脓毒症早期的炎症反应与后续的代偿性抗炎反应相关。进一步的研究支持了这一观点，认为炎症和抗炎反应都会发生，并且比以前认为的更为持久和复杂。尽管这些反应可能有助于组织的恢复和病原体的清除，但它们也可能导致器官功能障碍和由于免疫抑制引起的继发感染。患者的临床病程受到多种因素的影响，包括年龄、合并症、遗传易感性以及病原体的病毒载量和毒力。 由于炎症和抗炎反应的净效应不可预测且高度个体化，这给诊断和治疗带来了挑战。尽管我们对脓毒症中复杂的免疫相互作用、促炎和抗炎途径以及促凝血和抗凝血级联反应的理解有所增加，但治疗方面并没有取得显著进展。无论是去除炎症标志物还是针对免疫治疗，都没有明显的获益。曾经有一项使用重组人激活蛋白C（Drotrecogin α，活化）调节重度脓毒症炎症、促凝血和纤溶宿主反应的尝试，结果显示有一定好处。2001年的研究表明，该蛋白能够降低病死率。然而，2012年的一项随机对照试验证实，该蛋白并未降低28天或90天的病死率，并且增加了严重出血的风险，因此该产品被撤出市场。 总的来说，脓毒症的病理生理途径途径复杂，调节炎症、免疫和凝血反应的最佳平衡以改善结局十分困难。
多年来，人们提出了多种临床变量和工具来筛查脓毒症或预测与脓毒症相关的医院病死率，但没有一个是完美的。2016年，Seymour等人开发了一种新的简单模型qSOFA（快速SOFA），并将其纳入Sepsis-3定义指南，作为预测院内病死率和ICU住院时间延长的指标。qSOFA包括意识改变、收缩压≤100mmHg和呼吸频率≥22 / min（各1分，分数范围0-3）。qSOFA ≥ 2表示感染患者预后较差的可能性更大。在重症监护室之外，qSOFA表现良好，其预测能力类似于SOFA，优于SIRS。然而，在ICU患者中情况不同，SOFA评分变化≥2分对院内病死率的预测准确性高于qSOFA。一项国际前瞻性队列研究验证了qSOFA在因疑似感染而到急诊科就诊患者中的预后准确性，发现qSOFA在院内病死率方面的预测准确性高于SIRS或重度脓毒症。一项大型meta分析（10项研究，n=229,480）比较了SIRS和qSOFA，发现SIRS在脓毒症诊断方面具有更高的敏感性，优于qSOFA，而qSOFA在预测医院病死率方面具有更高的特异性，优于SIRS。尽管qSOFA并非用作脓毒症筛查工具，但在过去几年中，关于其最佳使用方法仍存在争议。一些研究和批评者认为，与SIRS、MEWS和NEWS等其他工具相比，qSOFA在脓毒症筛查方面不足，敏感性较低。2021年，拯救脓毒症指南建议不要将qSOFA作为脓毒症和脓毒性休克的单一筛查工具，而是将其作为医院脓毒症改善计划的一部分。单独的基于电子病历的自动化工具在病死率方面并没有明显好处，但它们有助于早期识别和治疗脓毒症。1995年，Gattinoni等人进行了一项多中心随机试验，研究重症患者的目标导向血流动力学疗法。然而，结果未能证明以达到超常心脏指数或正常混合静脉血氧饱和度为目标的静脉输液复苏、输血和正性肌力药物能够降低病死率。2001年，Rivers等人进行了一项具有里程碑意义的试验，他们假设对严重脓毒症和脓毒性休克患者更早地实施这些干预措施并更快地达到复苏终点可能会带来益处。在急诊科随机接受6小时早期目标导向治疗（EGDT）的患者中，病死率显著低于标准治疗组（30.5%对46.5%；P = 0.009）。这一显著降低的病死率促使EGDT迅速成为治疗标准，并在2004年被纳入拯救脓毒症运动指南。然而，多年来对这些干预措施和复苏终点的质疑逐渐增加，一些措施并未显示出益处，反而增加了医疗资源的使用甚至可能带来危害。2014年至2015年，ProCESS（美国）、ARISE（澳大利亚和新西兰）和ProMISe（英国）进行的大型多中心随机对照试验显示，根据EGDT方案进行血流动力学管理并不能改善预后。2017年发表的PRISM报告对ProCESS、ARISE和ProMISe三项多中心试验的单个患者数据进行了综合分析，也证实了这一点。EGDT和SSC的努力可能有助于优先识别和治疗急诊科脓毒症患者，并改善常规治疗。然而，将EGDT作为针对所有脓毒性休克患者的CVP和ScVO2目标的规范化治疗并没有益处，随后的SSC指南也反映了这一点。在Rivers等人研究的基础上，2008年发布了名为'严重脓毒症和脓毒性休克：集束化治疗'的质量衡量标准，并纳入了SSC指南，得到了美国国家质量论坛（NQF）的认可。2012年的SSC指南对集束化治疗进行了修订，分为两个时间段完成的项目。在3小时内完成的项目包括测量乳酸水平、在使用抗生素前进行血培养、使用广谱抗生素、低血压或乳酸≥4 mmol/L时给予30 mL/kg液体。在6小时内完成的项目包括对初始液体复苏无效的低血压患者应用血管加压药以维持MAP≥65 mmHg；如果液体复苏后持续动脉低血压或初始乳酸≥4 mmol/L，则测量CVP和ScvO2；如果初始乳酸升高，则重新测量乳酸。2013年，纽约州卫生局成为第一个采用SSC集束化策略的州卫生局，并在10年后仍是唯一一个采用该策略的州卫生局。2014年8月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）从2015年10月起采用了严重脓毒症/脓毒性休克早期集束化治疗（SEP-1），但考虑到ProCESS、ARISE和ProMISE试验几乎同时公布的结果，最终版本中取消了EGDT的有创监测要求。CMS通过的SEP-1引发了医疗服务提供者的分歧，因为证据相互矛盾。Seymour等人回顾了2014年至2016年期间向纽约州卫生部报告的数据，结果显示延迟完成3小时的Bindle策略与脓毒症和脓毒性休克患者的院内病死率升高有关。导致病死率上升的原因是抗生素给药的延迟，而不是液体复苏的延迟。在2018年的一篇社论中，Levy等人建议使用1小时集束化来代替3小时和6小时集束化。然而，采用1小时集束化在缺乏有力证据证明其益处的情况下可能带来不必要的大量液体复苏和广谱抗生素使用的风险，并可能给急诊科带来巨大负担，对非脓毒症患者产生潜在影响。尽管纽约州的脓毒症条例降低了脓毒症病死率，但其他州采取类似的强制措施是否会产生相同效果尚不清楚。纽约州脓毒症相关病死率的降低可能与在规定实施前脓毒症治疗质量相对较差和广泛的教育活动有关，而不仅仅是遵守SEP-1。在2021年的一项大型回顾性队列研究中，包括来自使用Cerner电子健康记录的美国不同地区医院的117,510名患者，发现SEP-1的实施与脓毒症预后的改善无关。另外，Townsend等人在2022年的一项研究中，对符合SEP-1标准的112,870名医疗保险患者和不符合标准的相同数量的患者进行了比对。结果显示，符合SEP-1标准的患者在30天内的病死率降低了近5%。关于SEP-1的争论以及保留或取消SEP-1的观点仍在继续。最新的2021年SSC指南将最初3小时内静脉注射至少30 cc/kg晶体液的建议从强烈建议降级为弱建议，并允许在无休克和仅'可能'出现脓毒症的情况下延长使用抗生素的时间（3小时而非1小时）。早期静脉输液复苏是治疗脓毒症和脓毒性休克时恢复血管内低血容量和充分灌注的基础。脓毒症患者通常需要接受大量静脉输液，但这可能导致急性肾损伤和代谢性酸中毒的风险增加，有时甚至需要肾脏替代治疗，增加死亡风险。最初的研究比较了晶体液和胶体进行复苏，现在的焦点转向比较平衡和非平衡晶体液以及保守和自由液体复苏策略。对于理想的静脉输液类型和体积，仍存在争议。
在历史中，胶体液比晶体液更常用于复苏，其中羟乙基淀粉（HES）是最常用的胶体之一。早在2001年，就有数据显示羟乙基淀粉与脓毒症患者的急性肾损伤有关。尽管如此，HES仍然被继续使用，因为人们认为分子量较低（130/0.38-0.45，而不是200/0.5-0.6）的新型HES更安全。2012年，一项名为斯堪的纳维亚淀粉治疗严重脓毒症/脓毒性休克（6S）的大型随机对照试验将HES 130/0.42与乳酸林格氏液进行了比较，结果显示使用HES复苏的严重脓毒症患者在第90天的死亡风险更高，更有可能接受肾脏替代治疗。同年发表的晶体液与HES试验（CHEST）也显示，与生理盐水组相比，HES组的病死率没有差异，但肾脏替代治疗的比例更高。随后的系统回顾和荟萃分析表明，与晶体液或白蛋白相比，使用HES会增加不良事件、输血和急性肾衰竭的风险，并可能增加病死率，这标志着脓毒症HES时代的结束。2013年发表的一项名为CRISTAL（胶体与晶体液用于重症患者复苏）的试验发现，在低血容量和脓毒性休克患者中，胶体混合组（包括明胶、右旋糖酐、HES或4%或20%的白蛋白）与晶体液组的28天病死率没有差异。然而，这项研究存在许多限制，包括招募时间长达9年、接受的液体类型不一致以及与CHEST和6S试验结果的冲突，因此这些益处值得怀疑。白蛋白是一种非合成胶体，多年来一直被广泛使用。初步研究显示，在严重脓毒症患者中，白蛋白可能比晶体液更有优势。2004年进行的生理盐水与白蛋白液评估（SAFE）试验是一项大型多中心随机对照试验，比较了4%白蛋白和生理盐水在重症监护病房液体复苏中的效果。结果显示病死率、ICU住院时间、肾脏替代治疗和机械通气持续时间之间没有差异。然而，对预先指定的28天病死率亚组进行的分析显示，在严重脓毒症患者中，白蛋白和生理盐水之间的差异趋势不明显。对创伤患者进行的事后分析提示，创伤性脑损伤患者使用白蛋白可能导致更高的病死率。此外，2006年进行的一项小型单中心随机对照试验显示，给予白蛋白对于危重低白蛋白血症患者可能有潜在的生存益处。2014年进行的意大利白蛋白治疗脓毒症（ALBIOS）研究是一项大型多中心开放标签随机对照试验，结果显示在严重脓毒症患者中，与单独使用晶体液相比，使用20%白蛋白和晶体液进行复苏并没有提高生存率。在这项研究中，白蛋白替代治疗与稍好的血流动力学、缩短的血管加压药或正性肌力药持续时间以及较低的累积净体液平衡有关。此外，对脓毒性休克患者进行的事后亚组分析显示，白蛋白组的90日病死率较低，但与脓毒症之间的相关性有待商榷。一项系统评价和meta分析也表明，白蛋白复苏可能与病死率降低有关。根据2021年的SSC指南，在不造成伤害且对某些亚组有潜在益处的情况下，建议对接受大量晶体液的患者使用白蛋白。ARISS（脓毒性休克中的白蛋白替代治疗）试验是一项多中心随机对照试验，旨在研究脓毒性休克中的白蛋白替代治疗。鉴于先前研究中的潜在益处，该试验正在积极招募患者，并可能为未来提供更多答案。以下是20年的时间线，总结了关键的随机对照试验，比较了复苏与胶体和晶体在危重患者中的效果（图1）。
在治疗脓毒症患者时，临床医生经常面临选择平衡溶液（例如血浆电解质和乳酸林格氏液）或非平衡溶液（例如 0.9% 生理盐水）的决定。从历史上看，0.9% 生理盐水是美国最容易获得和广泛使用的溶液 。然而，在过去的十年中，0.9% 的生理盐水由于其高氯特性以及与代谢性酸中毒和 AKI 的相关性而成为脓毒症不太受欢迎的解决方案。0.9%生理盐水的高氯浓度被认为介导血管平滑肌收缩并放大去甲肾上腺素和血管紧张素II诱导的血管收缩，导致肾血流量减少、肾灌注减少和AKI。严重脓毒症的实验大鼠模型已证明，与盐水中高氯化物相关的酸中毒、炎症反应、低血压和死亡风险增加。在健康人中，与血浆电解质相比，输注 2 升 0.9% 生理盐水可显著降低肾动脉血流速度、肾皮质组织灌注、尿液产生和血管外液体积聚。2012 年，一项前瞻性、开放标签、序时试验（n = 1533）在单中心重症监护病房交替使用限制性氯化物和自由氯化物静脉输液策略，结果显示限制性策略显著降低了 AKI 和 RRT。然而，2015 年发表的一项多中心、双盲、群组随机、双交叉试验 SPLIT 并未发现这种益处，该试验旨在研究平衡晶体液与生理盐水相比对重症监护病房入院患者肾脏并发症的影响。该研究每组招募了约1100名患者，结果显示，90天后AKI无明显差异，血浆电解质液组9.6%的患者发生AKI，而生理盐水组为9.2%。此外，两组患者的 RRT 使用率和院内病死率也没有差异。由于输液量不大（中位数为 2 L），且危重病人和脓毒症患者的比例较小，许多人质疑该研究对病情较重的危重病人没有益处。2017 年，SALT（生理盐水对乳酸林格氏液或血浆电解质）试验（n = 974）主要是为了评估电子健康记录中软件工具的使用情况，以比较重症监护病房中生理盐水和平衡晶体液的使用情况，该试验也未显示平衡晶体液降低了包括病死率、新的 RRT 或持续性肾功能障碍（30 天内主要不良肾脏事件-MAKE30）在内的综合结果。2018 年，在一家大型大学附属医院同时进行的两项务实、多重交叉试验发表，结果显示平衡晶体液更适用于非危重病人（SALT-ED）和危重病人（SMART）。等渗溶液和重大肾脏不良事件（SMART）试验在一家学术中心的 5 个重症监护病房招募了 15802 名患者，每个重症监护病房每月交替使用平衡晶体液或生理盐水。患者接受生理盐水还是平衡晶体液取决于他们入院时所在病房的随机分配。研究显示，与生理盐水（15.4%）相比，接受平衡液体组的综合结果明显降低（14.3%）。不过，MAKE30 的单项指标并无明显差异。结果的差异似乎主要是由内科 ICU 患者和患有脓毒症或有肾脏替代治疗史的患者造成的。对 SMART 试验的二次分析（仅包括内科 ICU 脓毒症入院患者（n = 1641））也显示，在该人群中使用平衡晶体液有益，因为与生理盐水相比，平衡晶体液可降低 30 天院内病死率（26.3% 对 31.2%）。2020 年，Hammond 等人发表的一项荟萃分析（包括 13 项使用平衡晶体液或生理盐水复苏重症成人的随机试验）显示，在脓毒症队列中，住院病死率相似，但使用平衡晶体液时 MAKE30 的几率较低。鉴于 SMART 试验的局限性（单中心、非盲法、缺乏患者个体随机化）和累积证据的整体低质量，2021 年 SSC 指南仅 '建议'（弱建议）使用平衡晶体液代替生理盐水进行复苏，以待进一步研究。自 2021 年 SSC 指南发布以来，已发布了两项大型多中心随机对照试验（BaSICS 和 PLUS），结果显示平衡溶液和生理盐水对重症患者的治疗效果没有显著差异。2021 年发表的平衡溶液重症监护研究（BaSICS）是一项大型多中心、双盲、随机对照试验，在巴西的 75 个重症监护中心进行。共有 11,052 名患者被随机分配使用血浆电解质液148 或 0.9% 生理盐水作为重症监护病房的所有液体给药，90 天存活率为主要结果。研究结果显示，平衡溶液组的 90 天病死率为 26.4%，而生理盐水组为 27.2%（调整后 HR 为 0.97（95% CI，0.90-1.05））。平衡溶液的次要结局（包括 AKI 率、RRT 和对脑外伤患者的潜在伤害）也没有差异。血浆电解质液148 与生理盐水 (PLUS) 研究是另一项大型双盲、随机、对照试验，在澳大利亚和新西兰的 53 个 ICU 中进行，主要结果是 90 天时全因死亡。共有 5037 名患者被随机分配至 Plasma-Lyte 148 或盐水组。主要结局没有差异，血浆电解质液148 组的 90 天全因死亡率为 21.8%，而盐水组为 22%。任何次要结果均未发现差异，包括新开始的 RRT 或最大肌酐水平升高。BaSICS 和 PLUS 试验的结果以及 SPLIT 试验的结果似乎与 SMART 试验的结果不一致，这使得 2021 年 SSC 支持脓毒症患者使用平衡晶体的建议等级更加弱化。PLUS 试验之后，Hammond 等人于 2022 年发表了更新的荟萃分析，包括 BaSICS 和 PLUS 的结果。该荟萃分析表明，平衡晶体液很有可能降低病死率，尽管在统计上不显著 ，与使用盐水相比，使用平衡晶体的效果范围为死亡风险相对降低 9% 到相对增加 1% 。在当今的实践中，没有足够的证据表明在不同的 ICU 人群中建议使用平衡晶体而不是盐水 。患者的特征、潜在的合并症以及平衡晶体的可用性和成本可能在选择最合适的液体时发挥作用。例如，对于需要大量液体的患者、患有糖尿病酮症酸中毒或患有高氯性代谢性酸中毒的患者，可以看到平衡晶体的潜在益处。另一方面，脑外伤患者也存在潜在的危害。需要更多的研究来确定哪些患者能够从限氯液体复苏策略中获益最多（图 2）。
液体复苏是脓毒症或脓毒性休克患者初始治疗的关键措施，被认为可以改善临床结果。然而，对于脓毒症患者所需的适当液体量缺乏明确证据，导致实践中存在显著差异，有些患者可能过度复苏，有些可能复苏不足，而有些在转入重症监护病房后才开始复苏。Rivers的研究通过招募在20分钟内给予30至30 cc/kg晶体液后仍持续低血压的脓毒症患者，并以每500分钟推注30 mL的速度以达到8-12 mmHg的中心静脉压（CVP）来标准化液体复苏。与标准治疗相比，这种策略导致EGDT组在前6小时内使用的液体量显著增加，但两组在72小时内接受的总液体量相同（13.4 L）。由于EGDT试验明显降低了病死率，危重症医学会（SSC）采用了这种定量复苏策略，直到2016年的更新时，根据PROCESS、ARISE和PROMISE三项大型多中心随机对照试验的结果进行了更改，这些试验显示该方法没有临床获益。由于这三项试验中随机化前的平均液体量约为30mL/kg，因此SSC指南“强烈”推荐在最初30小时内给予至少3mL/kg的晶体液，尽管只有“低质量证据”证明其有益。此外，由于新数据显示CVP的静态测量不能预测液体反应性，SSC放弃了CVP测量作为液体复苏的指导，并建议使用动态变量而不是静态变量来预测液体反应性（弱推荐）。鉴于证据质量较低，对于每公斤体重30毫升的液体补充量仍存在争议。一些来自小型试验的数据表明限制性液体策略是有益的。Silversides等人进行的系统评价和meta分析显示，在脓毒症或急性呼吸窘迫综合征成人患者中，与自由治疗或标准治疗相比，保守或复苏性液体策略可以增加无呼吸机的天数，缩短重症监护病房住院时间，而不增加急性肾损伤或肾脏替代治疗的风险。在资源有限的低收入国家，自由液体策略可能会增加呼吸衰竭和死亡的风险。这可能是由于这些国家的患者特征、基础疾病和缺乏适当机械通气支持的差异所致。一项研究表明，脓毒性休克患者早期使用去甲肾上腺素可以改善6小时的休克控制，降低心源性肺水肿的发生率。在缺乏呼吸机支持的情况下，这种方法可能是有益的。这些人群和资源依赖性的发现对于广泛适用于所有脓毒症患者的复苏策略的有效性提出了许多疑问。在2017年的一项多中心回顾性分析中，Seymour等人发现，在纽约，脓毒症患者在紧急治疗期间完成液体推注的时间与病死率无关。2020年，Meyhoff等人进行了一项涉及637名患者的系统评价，包括了发表于2015年之后的9项随机对照试验，结果显示低容量组与高容量组在全因死亡率或任何次要或探索性结局方面没有差异。尽管如此，作者承认对这两种方法缺乏支持性证据。2021年，SSC指南承认缺乏足够数据来推荐初始快速液体推注后使用限制性或自由性液体策略。2022年，脓毒性休克的限制性与自由液体复苏疗法（CLASSIC）试验结果发表，显示限制性和标准液体治疗在90天病死率或任何次要结局方面没有差异。该研究纳入了来自31个欧洲重症监护病房的1554名脓毒性休克患者，随机接受限制性或标准静脉输液治疗。需要注意的是，在随机分组之前，纳入的患者必须接受至少1升的液体。基于这个设计，该研究没有涉及初始液体复苏，也没有对每公斤体重30毫升液体推注的疑问。最近，CLOVERS（脓毒症早期液体复苏或血管加压素）试验结果发布。该研究由PETAL网络进行，在60个美国中心招募了1563名患者，随机分配到优先使用早期血管加压剂的限制性策略或自由策略，假设限制性液体策略可以降低第90天出院前的全因死亡率。研究结果显示，主要结局（第90天院内死亡）或任何次要结局（如新的有创机械通气或开始RRT）之间没有差异。头24小时内静脉液体量的差异约为2.1升（1.2升与3.2升）。尽管CLOVERS没有证明限制性液体方法的优越性，但它显示了非劣效性。未来对限制性输液策略和自由输液策略进行比较的研究应尝试确定哪些亚组患者可从其中一种方法中获益。目前的证据表明，这两种方法似乎都是安全的，2023 年临床医生可以根据对患者体液状态和反应的分析，在第一次液体快速输注后对患者进行个体化的液体复苏，但还需要找到更先进的方法，以便更好地识别这些亚组。多年来，多项随机对照试验和荟萃分析对初始血管加压药的选择进行了评估，并最终推荐去甲肾上腺素作为脓毒性休克的首选药物。然而，不同血管加压剂的证据质量存在差异。多巴胺的证据质量较高，血管加压素的证据质量居中，肾上腺素和Selepressin（一种血管加压素V1a受体激动剂，尚未经过临床研究）的证据质量较低，而血管紧张素II的证据质量非常低。2021年的SSC指南建议将去甲肾上腺素作为一线血管加压药物，并在液体复苏效果不佳时考虑使用血管加压素。接下来，我们将讨论现有证据并探讨未来可能进行的研究方向。2004 年发布的第一份 SSC 指南建议通过中心静脉导管输注去甲肾上腺素或多巴胺作为首选血管加压药，以纠正脓毒性休克患者的低血压。然而，2010年的一项大型里程碑式的试验（SOAP II，n = 1679）比较了多巴胺和去甲肾上腺素治疗休克的效果，其结果显示患者的28天病死率没有差异，但使用多巴胺的患者发生心律失常的风险明显更高（24.1%对12.4%，P < 0.001），因此在2012年SSC指南更新中，去甲肾上腺素成为脓毒症患者的首选升压药。此外，2015 年对 11 项随机对照试验进行的系统回顾和荟萃分析比较了去甲肾上腺素和多巴胺的疗效，结果表明使用去甲肾上腺素后，患者的血流动力学状况更好，发生不良事件和心律失常的风险更低，总体病死率更低（RR 0.89; 95% CI 0.81-0.98 ）。因此，在 2023 年，只有选择性心动过缓或无法使用去甲肾上腺素的患者才考虑应用多巴胺纠正脓毒性休克。目前认为脓毒性休克患者机体内血管加压素相对缺乏。早期的一系列病例和小型随机研究显示，血管加压素可减少患者儿茶酚胺的使用量，并且具有潜在的肾脏保护作用。尽管没有大型随机对照试验显示血管加压素的益处，但这些发现却促使了21 世纪初血管加压素的使用率的增加。2008 年，一项大型随机对照试验（VASST，n = 778）显示，去甲肾上腺素联合应用血管加压素与单独使用去甲肾上腺素相比，患者的28 天病死率没有差异。然而，在一项亚组分析中，休克程度较轻（去甲肾上腺素剂量小于 15 µg/min）的患者在使用去甲肾上腺素联合血管加压素后，其 28 天病死率有降低的趋势（26.5% 对 35.7%，p = 0.05）。在 VASST 之后，一些系统回顾和荟萃分析对血管加压素的潜在生存益处得出了相互矛盾的结论。VASST 的进一步分析还表明，血管加压素可能会降低肾衰竭的风险。2016 年发表的 VANISH（脓毒性休克初始治疗中的血管加压素与去甲肾上腺素）试验直接比较了血管加压素与去甲肾上腺素的使用情况（而不是像 VASST 那样作为去甲肾上腺素的附加疗法），主要结果是患者的 28 天无肾衰存活天数。研究显示，在无肾衰天数和 28 天病死率方面，二者没有显著差异（30.9% 对 27.5%；RR 1.13（95% CI 0.85-1.51））。虽然血管加压素并未降低肾损伤的风险，但其使用与较低的肾脏替代治疗（RRT）率有关。但是这种潜在的益处主要来自非幸存者组，因此需要谨慎解读。最近的荟萃分析表明，血管加压素应用于脓毒性休克是安全可靠的，并且与儿茶酚胺合用时可降低心律失常的风险与肾脏替代治疗（RRT）的使用率，但其对病死率却没有影响，反而可能会增加患者肢端缺血的风险。2021 年 SSC 指南建议在去甲肾上腺素剂量达到 0.25-0.5 μg/kg/min 时开始使用血管加压素。脓毒性休克患者开始使用血管加压素的最佳时机仍有争议，有些人赞成在早期使用较低剂量的去甲肾上腺素。
在过去 20 年中，去甲肾上腺素一直是脓毒性休克的一线血管加压药。与去甲肾上腺素相比，肾上腺素发生不良事件的总体风险较高。在疗效方面，一项随机对照试验显示去甲肾上腺素和肾上腺素之间并无差异。另一项多中心随机对照试验（n=330）比较了单独使用肾上腺素与去甲肾上腺素联合多巴酚丁胺治疗脓毒性休克的疗效和病死率，其结果显示差异无统计学意义。肾上腺素与内脏血管收缩、高乳酸血症、高血糖和快速性心律失常的风险增加有关。在对脓毒性休克患者进行个体化治疗时，在去甲肾上腺素基础上加用肾上腺素的最佳时机尚不清楚。目前，肾上腺素可作为无法获得去甲肾上腺素以及重度脓毒性休克和心功能不全患者的一线药物。
去氧肾上腺素是一种单纯α受体激动剂，具有单纯动脉和静脉血管收缩作用，但其对心输出量的影响却是可变的。它是一种明显不如去甲肾上腺素效力的血管加压药，脓毒性休克患者不太可能单独使用去氧肾上腺素。一项小型随机对照试验 （n = 32） 比较了去氧肾上腺素与去甲肾上腺素对脓毒性休克患者的初始血流动力学影响，结果显示无显著差异。然而，与去氧肾上腺素相比，在血管加压药剂量显著降低的情况下，去甲肾上腺素组的患者平均动脉压更高，但每组有一半患者也同时接受了多巴酚丁胺治疗，因此很难根据这项小型研究得出单独使用去氧肾上腺素疗效等同于去甲肾上腺素的结论。此外，一项大型回顾性队列（n=27,835）评估了全国2011年在缺乏去甲肾上腺素的情况下，患者的结局和治疗方案的变化，结果显示，在医院缺乏去甲肾上腺素期间，去氧肾上腺素是最常用的替代药物，并且患者的住院病死率更高。尽管去氧肾上腺素总体上不如去甲肾上腺素，但对于脓毒性休克和心房颤动患者，去氧肾上腺素治疗后的心率低于去甲肾上腺素，因此一些重症监护医生仍会考虑应用。然而，患者心率的降低是否会带来有意义的临床结果，仍需要进一步研究。静注升压药用于治疗接受液体复苏后血流动力学仍不稳定的分布性休克患者。一直以来，由于担心药物外渗会造成局部组织损伤，血管加压药都是通过中心静脉导管输注的。过去 10 年中，多项小型研究和系统性综述显示，外周静脉给药的总体外渗风险小于 5%，并且不会继发长期后遗症。只有当血管加压药通过导管输注到肘前窝远端且输注时间超过 6 小时时，继发外渗与后遗症的风险可能会更高。ARISE 试验的数据显示，42% 的患者通过外周管路开始使用血管加压药后，血管加压药的使用时间更短，且无明显不良后果。当不具备插入中心静脉导管的环境或相关技术时，确定外周静脉使用血管加压剂的安全非常重要。一项非洲重症监护资源的调查显示，25% 的受访者 '从未 '使用过中心静脉导管。在乌干达进行的一项小型试点试验表明，在重症监护室外对脓毒性休克患者进行外周去甲肾上腺素给药是可行的、安全的，并且在资源匮乏的环境中这种给药方式可能会降低患者的病死率。2021 年，SSC 指南发布了一项弱建议，建议在中心静脉导管固定之前，先尝试通过外周静脉输注血管加压药。2023 年，CLOVERS 试验也表明通过外周导管给予血管加压药是安全的，在 500 名通过外周接受血管加压药的患者中，仅有 3 名患者出现外渗。抗生素的选择和时机仍然是脓毒症综合治疗不可或缺的组成部分。在过去的 20 年中，人们一直在尝试平衡早期使用适当抗生素治疗的益处与治疗延迟和不必要的 '广谱 '抗生素治疗带来的风险。2021 年 SSC 指南建议尽快使用抗生素治疗，对于脓毒性休克或发生脓毒性休克可能性较高的患者，最好在 1 小时内使用。然而，在没有休克的情况下，指南建议在最初 3 小时内进行进一步检查，然后再决定是否需要进行抗生素治疗。此外，脓毒性休克和脓毒症在最初1小时内给予抗生素治疗的证据等级分别降为 '低 '和 '极低'，而在2016 年的 SSC 指南中这两种情况的证据等级均为 '中等'。指南的这一变化反映了多项研究表明，早期应用抗生素治疗可降低病死率，并且主要体现在脓毒性休克患者身上。尽管证据质量不高，2021 年 SSC 指南仍然维持了 '强烈 '建议，即对潜在的脓毒性休克患者在 1 小时内进行抗生素治疗，因为该人群的总体死亡风险较高，并且延迟抗生素治疗会导致不良后果。虽然数据有限，但这些建议与资源有限国家的建议非常相似 . 2022 年发表的一项前瞻性多中心队列（包括约 3000 名患者）显示，脓毒性休克患者每延迟 1 小时使用抗生素，死亡风险就会增加，而非休克患者的死亡风险则不会增加。最近的另一项大型回顾性队列（包括 7.4 万名患者）显示，延迟抗生素治疗会增加脓毒症患者恶化为脓毒性休克的风险，但其病死率没有显著增加。总体而言，目前的数据支持 2021 年 的SSC 建议。脓毒性休克患者初始治疗选用不适当的抗生素治疗会导致患者的病死率大幅上升。在选择合适的经验性抗生素时，必须考虑患者的病史，包括合并症和潜在的免疫功能低下状况、是否存在留置装置、既往感染耐多药微生物的病史、既往住院情况、抗生素使用情况以及当前感染的部位。因此，只有当患者是 MRSA 的高危人群（反复伤口感染、血液透析患者、反复住院、有 MRSA 感染或定植史等）时，才建议使用覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的经验性抗菌药物。观察性数据显示，对已知有 MRSA 感染的患者来说，较早使用覆盖 MRSA 的抗生素会带来更好的治疗效果，但对 MRSA 阴性的患者来说，这反而可能会加重其不良后果和病死率。对于随后 MRSA 培养阴性或鼻腔 MRSA 阴性的肺炎患者，停止 MRSA 经验性覆盖可获得更好的治疗效果 . 对于耐多药（MDR）革兰氏阴性杆菌（GNR），2021 年 SSC 指南仅 '建议 '对 MDR 微生物高风险的患者进行双重抗生素覆盖，而对 MDR 风险较低的患者则建议不进行双重抗生素覆盖。 一项包括 13 个 RTC 的大型荟萃分析显示，在重症脓毒症成人 ICU 患者中，单一抗生素治疗与联合抗生素治疗在病死率或其他重要结果方面没有差异。因此，在选择合适的抗生素用于 GNR 覆盖或决定是否需要双重覆盖时，必须考虑患者的病史、当地病原体谱以及社区的 MDR 发生率。 真菌感染导致的脓毒性休克患者的死亡风险很高。然而，已有数据并不完全支持早期经验性抗真菌治疗，尤其是在非中性粒细胞减少的患者中。一项多中心 RCT 研究表明，与安慰剂相比，米卡芬净在 ICU 获得性脓毒症的非中性粒细胞减少重症患者中的经验性治疗未能显示出生存获益。因此，与 2016 年的 '建议 '相比，2021 年 SSC 指南仅 '建议 '对真菌感染高风险患者进行抗真菌治疗。是否进行经验性治疗和抗真菌药物的选择取决于多种因素，中性粒细胞减少和器官移植后的患者进行经验性治疗的潜在获益最大。 建议每天进行抗生素降级评估，并根据培养结果和微生物敏感性（如有）调整抗生素。影响抗生素疗程的因素有很多，包括感染源、致病微生物、充分或缺乏感染源控制，以及患者的免疫和临床状态 . 从历史上看，长疗程抗生素治疗是首选，但在过去十年中，抗生素治疗的总体趋势是缩短疗程，肺炎、腹腔内感染和非复杂性革兰氏阴性菌血症的累积数据支持这种做法 . 传染病专家会诊与缩短抗生素降级时间和改善脓毒症治疗效果有关，尤其是在 MRSA 或 MDR GNR 患者中。 对于疑似脓毒症和脓毒性休克患者，不应使用降钙素原等生物标志物来决定是否开始抗生素治疗。不过，它们可以与临床评估一起用于停用抗生素。降钙素原是在重症和非重症患者中研究最多的脓毒症生物标志物。随机对照试验并未发现降钙素原在脓毒症患者开始使用抗生素时有任何明显的益处，社区获得性肺炎指南建议，无论降钙素原血清水平如何，都应开始抗生素治疗，因为降钙素原的灵敏度变化很大，而且如果因降钙素原血清水平较低而不使用抗生素，会增加患者的病死率。另一方面，使用降钙素原指导停用抗生素被认为是安全的，而且与缩短抗生素治疗时间和降低病死率相关。可用性和成本可能是在中低收入国家（LMICs）使用降钙素原检测的障碍。小规模队列研究显示，在中低收入国家使用降钙素原和 C 反应蛋白 (CRP) 可能有益。不过，在提倡广泛使用它们之前，还需要进行更多的研究，以确定潜在的获益情况和成本效益。单核细胞分布宽度是一种新的感染生物标志物，已被证明效果至少等同于降钙素原和 CRP，甚至超过它们。
未来十年，可能会出现更多的脓毒症生物标志物，并有可能将这些生物标志物合并检测，从而有助于抗生素的使用、选择和持续时间。 有关在脓毒症患者中的类固醇应用可追溯到 20 世纪 50 年代。20 世纪 60 和 70 年代发表的小型随机对照试验显示了相互矛盾的结果，到20 世纪 80 年代，多中心试验试图回答有关类固醇的使用、剂量和受益最大的潜在亚组（可能是革兰氏阴性杆菌败血症）的争议性问题。1987 年，发表了两项多中心试验，将患者随机分配到大剂量甲泼尼龙（30 mg/kg）组和安慰剂组，结果表明大剂量类固醇对治疗严重脓毒症和脓毒性休克没有益处，反而可能会增加继发感染导致的病死率。继这些研究之后，IDSA 于 1992 年建议在治疗严重脓毒症和脓毒性休克时不要常规使用类固醇。20 世纪 90 年代的几项荟萃分析表明，激素对各种脓毒症没有益处。十年后，脓毒性休克患者肾上腺相对功能不全的概念和全身炎症诱导的糖皮质激素受体抵抗促使人们对低剂量皮质类固醇的疗程重新产生兴趣。2002 年，Annane 等人的研究表明，与安慰剂相比，小剂量氢化可的松（每 6 小时静脉注射 50 毫克）和氟氢可的松（每天 50 微克）的 7 天疗程可降低脓毒性休克与相对肾上腺功能不全患者的病死率（53% 对 63%）和血管加压素应用的中位持续时间。该研究招募了 300 名脓毒性休克的成年患者，他们都接受了促肾上腺皮质激素实验，以确定肾上腺功能相对不足的患者。鉴于这项研究的结果，2004 年 SSC 指南建议对脓毒性休克患者使用类固醇。2008 年，脓毒性休克的类固醇治疗（CORTICUS）试验发表，结果显示氢化可的松并不能降低脓毒性休克患者的病死率，无论他们对促肾上腺皮质激素的反应如何。与 Annane 等人的试验相比，CORTICUS 试验将患者（n = 499）随机分配给不含氟氢可的松的氢化可的松缓释组（更长时间—11 天），而安慰剂组则在 72 小时内（而不是 8 小时内）入组，入组时根据 SAPS II 纳入的病人更少，并且降低了安慰剂组的病死率（32% 对 61%）。这些差异可能是导致两项研究结果不同的原因。与 Annane 等人的试验类似，氢化可的松也能更快地逆转休克，但在 CORTICUS 试验中，氢化可的松组继发感染的发生率更高。鉴于 CORTICUS 试验的结果，2008 年 SSC 指南建议（与 2004 年的 '建议 '相比），只有在确定对液体复苏和血管升压素反应不佳的成人脓毒性休克患者才静脉注射氢化可的松，并且不使用促肾上腺皮质激素刺激试验。随后进行了几项系统回顾和荟萃分析，大多显示氢化可的松可改善脓毒性休克病死率。2016 年发表的氢化可的松预防脓毒性休克（HYPRESS）试验是首个将严重脓毒症患者（n = 380）随机分配给氢化可的松（连续输注 200 毫克/天 × 5 天，然后逐渐减少至第 11 天）或安慰剂的 RCT。结果显示，脓毒性休克（主要结局）和病死率（8.8% 对 8.2%）没有差异。
2016 年的 SSC 指南与 2008 年相比没有重大变化，只是建议如果充足的液体复苏和血管加压素可以恢复脓毒性休克患者的血流动力学稳定，则不用静脉注射氢化可的松治疗。在 2008 年 SSC 指南发布十年后，2018 年同时发布了 ADRENAL 和 APROCCHSS 这两项研究类固醇对脓毒性休克影响的最大随机对照试验，使现状发生了些许改变。脓毒性休克重症患者的皮质类固醇辅助治疗（ADRENAL）将 3658 名需要机械通气的脓毒性休克患者随机分为 200 毫克/天和持续输注氢化可的松或安慰剂 7 天。研究结果表明，与安慰剂相比，输注氢化可的松并不能显著降低 患者的90 天病死率（27.9% 对 28.8%）。与安慰剂相比，氢化可的松组患者的休克缓解速度更快（中位持续时间：3 天对 4 天）。虽然氢化可的松组患者初次接受机械通气的时间较短，但在存活天数和无需机械通气的天数上没有显著差异。另一方面，活化蛋白 C 和皮质类固醇治疗脓毒性休克（APROCCHSS）试验是一项多中心随机试验，采用二乘二的因子设计，旨在检验氢化可的松加氟可的松疗法或活化的 Drotrecogin alfa 可改善脓毒性休克患者临床预后的假设。在 Xigris 于 2011 年退出市场后，试验继续进行，采用两组平行试验，将 1241 名患者随机分为氢化可的松剂量 50 毫克静脉注射，每 6 小时一次，外加 50 微克口服氟氢可的松组，或安慰剂组，持续 7 天。与 ADRENAL 相反，该试验显示，与安慰剂相比，氢化可的松加氟氢可的松治疗的 90 天病死率较低（43% 对 49%）且次要结果更佳，与安慰剂组相比，氢化可的松加氟氢化可的松组的 180 天病死率较低，无血管加压疗法天数和无器官衰竭天数较高，但无呼吸机天数相似。严重不良事件的发生率没有差异。目前还不清楚为什么 APROCCHSS 显示皮质类固醇降低了病死率，而 ADRENAL 却没有。是氟氢可的松的作用，还是 APROCCHSS 纳入的病人病情更严重？类固醇是否只对极重症患者的病死率有益？2010 年进行的一项规模小得多的随机对照试验（COIITSS）显示，增加口服氟氢可的松并未导致病死率出现统计学意义上的显著改善，尽管该研究可能未达到检测这种差异的能力。包括 APROCCHSS 和 ADRENAL（n = 9564）在内的 37 项随机对照试验的系统回顾和荟萃分析表明，与安慰剂相比，类固醇可降低成人脓毒症患者 28 天的病死率。Annane 等人进行的一项荟萃分析（包括 61 项研究性试验（n = 12,192 例））也显示，类固醇可能降低了患者的 28 天病死率和住院死亡率。相反，另一项包括 22 项研究性试验（n = 7297）的系统综述和荟萃分析表明，脓毒性休克患者使用小剂量皮质类固醇后，病死率没有差异，但休克持续时间、机械通气和重症监护室住院时间均有所缩短。在 APROCCHS 和 ADRENAL 研究结果的推动下，2021 年 SSC 指南中包含了一项微弱的建议，即支持对液体复苏后持续休克的患者使用皮质类固醇（氢化可的松 200 mg/天，每 6 小时静脉注射 50mg，或在开始使用去甲肾上腺素或肾上腺素≥0.25 mcg/kg/分钟至少 4 小时后持续输注）。
关于低剂量皮质类固醇与感染性休克患者病死率获益之间的关系以及添加氟氢可的松是否具有任何额外益处的争论尚未解决。最近一项包括 88,275 名患者的多中心队列研究表明，在脓毒性休克成年患者中，添加氟氢可的松优于单独使用氢化可的松，并且与死亡或出院至临终关怀的主要综合结局的调整绝对风险差异降低 3.7% 相关。2023 年 5 月，对感染性休克成人低剂量氢化可的松进行的患者水平荟萃分析表明，与安慰剂相比，氢化可的松与感染性休克患者 90 天病死率降低无关。除了未使用血管加压药的天数（平均差异为 1.24 天）外，次要结局也没有显著差异。然而，该荟萃分析并未排除氢化可的松与氟氢可的松的潜在生存获益（90 天病死率的 RR 为 0.86）。在我们目前的实践中，我们使用 静脉注射氢化可的松200 mg/天加 50 mg 口服氟氢可的松，因为氟氢可的松具有潜在益处，且额外风险极小或没有（图 3）。
1999 年，TRICC（重症监护中的输血要求）试验表明，在大多数重症患者（包括脓毒症患者）中，限制性红细胞输注策略（血红蛋白目标为 7-9 g/dL）与自由性策略（血红蛋白目标为 10-12 g/dL）同样有效，甚至更优。根据这项研究，2004 年、2008 年和 2012 年的 SSC 指南均建议在血红蛋白降至 <7g/dL 时输注红细胞。但是，这一阈值不包括早期复苏阶段，即根据 EGDT，混合/中心静脉血氧饱和度＜70% 的患者的血细胞比容输血阈值为＜30%。2014 年，大型多中心研究 TRISS 试验将 1005 名脓毒性休克患者随机分为血红蛋白阈值较低（≤7 g/dL）的血细胞输注组和血红蛋白阈值较高（≤9 g/dL）的血细胞输注组，结果显示两组的 90 天病死率、缺血事件和生命支持的使用情况相似，但低阈值组的输血次数较少。2016 年，鉴于 TRISS 结果以及 PROCESS、ARISE 和 PROMISE 均显示 EGDT 与常规治疗之间的病死率无差异，SSC 指南强烈建议采用限制性策略（输血阈值 < 7g/dL）。2017 年，一项小型随机单中心试验 TRICOP（重症肿瘤患者的输血要求）显示，脓毒性休克的成年癌症患者采用宽松策略（<9 g/dL）可获得生存获益。然而，作者本人认为这一结果只是假设。2019 年，Hirano 等人进行了系统回顾和荟萃分析，包括 TRICC、TRISS 和 TRICOP 的数据，结果显示限制性输血策略和自由输血策略在病死率方面没有差异。2021 年 SSC 指南坚持了 2016 年的建议，支持限制性输血策略，但证据质量从强变为中等。2021 年后，我们没有发现任何针对这一问题的重要相关 RCT。因此，在 2023 年，我们认为几乎所有脓毒性休克患者都应遵循限制性输血策略（<7 g/dL），同时也承认稍高的阈值（<8 g/dL）可能会使一小部分患者受益。2004 年 SSC 指南包括一项 D 级建议，即严重脓毒症患者的血糖应维持在 150 毫克/分升以下。这一建议的主要依据是一项针对外科 ICU 患者的大型单中心试验，该试验显示，与常规胰岛素治疗（血糖维持在 <215 mg/dL）相比，强化胰岛素治疗（血糖维持在 80-110 mg/dL）可使患者生存获益，尽管强化胰岛素治疗组发生低血糖的风险更高。在同一作者于 2006 年发表的另一项试验中，与外科重症监护病房不同，内科重症监护病房的胰岛素强化治疗尽管降低了发病率，但并没有带来生存获益。2009 年，NICE-SUGAR 的一项大型多中心试验，对 6104 名内科和外科患者随机进行强化血糖控制（血糖目标值为 81-108 mg/dL）或常规血糖控制（血糖目标值小于 180 mg/dL），结果显示，无论是手术患者还是内科患者，强化血糖控制比常规血糖控制均增加了患者的 90 天病死率（27.5% 对 24.9%）。根据 NICE-SUGAR 及其他随机试验和荟萃分析的结果，2016 年 SSC 指南建议脓毒症和脓毒性休克成人患者的血糖目标值为 <180 mg/dL。2021 年，SSC 对该人群启动胰岛素治疗的建议没有改变（>180 mg/dL）。然而，建议采用胰岛素治疗的血糖目标变为144-180mg/dL（与110-180mg/dL相比）。这一变化与美国糖尿病协会的指南和大型荟萃分析结果保持一致。2017 年，Marik 等人发表了一项小型回顾性临床研究（n = 47），显示静脉注射维生素 C、氢化可的松和硫胺素治疗与患者病死率绝对风险的大幅降低（>30%）有关 。类似规模和设计的研究本应只是一个假设。相反，这项研究获得了媒体和公众的极大关注，'维生素 C 鸡尾酒 '被描绘成治疗脓毒症的良药，并在医学界得到了一些使用。在几项多中心随机对照试验中，并没有发现显著的生存获益。CITRIS-ALI 表明，脓毒症和 ARDS 患者服用维生素 C 后病死率较低，但这只是次要的探索性结果。ACTS 试验显示两者并没有差异，而 VITAMINS 则显示维生素 C 有潜在危害。基于低质量的证据，2021 年 SSC 指南发布了反对静脉注射维生素 C 的弱建议。在指南发布后，又有两项随机对照试验发表：2021 年的 VICTAS 显示病死率无差异，2022 年的 LOVIT（脓毒症中使用维生素 C 的最大 RCT；n = 872）显示维生素 C 组在 28 天内死亡或持续器官功能障碍的风险较高。2023 年，累积证据（中等质量）显示，高收入国家的脓毒性休克患者静脉注射大剂量维生素 C 缺乏益处。然而，低收入国家的情况可能并非如此，这些国家仍需进行研究，因为其患者可能存在维生素 C 缺乏症。在过去的二十年里，脓毒症的治疗朝着微创策略的方向发展。虽然以混合静脉血氧 > 70% 和血细胞比容 > 30% 为目标的早期导向疗法并没有带来显著的益处，但脓毒症的早期识别和及时干预仍然是脓毒症治疗的基石。目前认为，通过外周静脉尽早使用血管升压素是安全有效的，限制性输液策略不比自由输液策略差。但有关脓毒症诊断和管理的许多问题仍未得到解答，特定干预措施的益处可能取决于适当的患者子集。血管加压素和血管紧张素 II 的作用和使用时机仍存在争议。除类固醇外，免疫治疗药物的作用仍不明确。但一旦根据脓毒症患者的免疫学特征采用个体化治疗方法，免疫治疗药物则可能是有益的。仍没有足够的累积证据支持静脉注射免疫球蛋白和血液净化疗法。脓毒症患者的异质性很可能是导致多项脓毒症治疗试验失败的原因，虽然这些实验的临床前试验性治疗取得了成功。最近，一项采用超过 60,000 名脓毒症患者数据进行的大型回顾性分析确定了与宿主反应模式和临床结果相关的 4 种临床表型。这些表型的确定可能有助于未来临床试验的设计，并能提供更精确的治疗。早期识别可能发展成脓毒症的感染患者对于降低脓毒症相关死亡率至关重要。在机器学习时代，人们发现自动警报系统在重症监护室之外也能带来有益的影响，最近的一项前瞻性多站点研究表明，有针对性的实时预警系统（TREWS）可将脓毒症相关死亡率降低 3% 。在未来的十年或二十年中，进一步的研究可能会侧重于利用机器学习来识别进展为脓毒症或脓毒性休克的患者，并识别不同的脓毒症内型和表型，以测试新型药物或重新测试未能在异质性脓毒症人群中显示出益处的旧药/干预措施。（翻译/校对 张子浩 胡智铂 李弘毅） 来源： Kamath. Management of Sepsis and Septic Shock: What Have We Learned in the Last Two Decades? Microorganisms 2023;11:2231.斌哥话重症
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