LANCET NEUROL: 口服抗凝药对自发性颅内出血合并房颤患者的影响

医贰叁Doc 2023-10-17 发布于湖南

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DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00315-0

背景及方法

自发性颅内出血的患者同时也会面临重大心血管不良事件的风险，有房颤病史的患者发生所有主要不良心血管事件的风险最高。与对照组相比，尽管会增加出血风险，口服抗凝药可将房颤患者的卒中风险降低近三分之二，抗血小板治疗也有一定程度的效果。然而，有既往颅内出血的人往往被排除在相关的随机对照试验之外。

对有房颤的颅内出血患者进行的队列研究发现，无论出血的位置如何，使用口服抗凝药物与降低缺血性不良心血管事件的风险以及更好的功能结果之间存在关联，但这些观察性研究可能会受到选择偏倚和指征混杂的影响。房颤患者颅内出血后的口服抗凝治疗效果在之前的三项临床试验完成后仍不确定，这些试验评估了疗效，但无法提供优效性、劣效性或非劣效性证据。对这三项已完成试验进行的一项系统综述和研究水平的meta分析发现，有中度确定性证据表明口服抗凝剂可能减少主要心血管不良事件，但该综述未纳入相关已完成试验的颅内出血患者，也无法估计治疗效果是否因亚组而异。近期该问题的其他meta分析将临床试验与队列研究同时分析，证据强度不高。

因此，本文计划对所有试验中的个体参与者数据进行前瞻性meta分析，其中包括颅内出血伴房颤的患者，并比较服用与避免长期口服抗凝药的情况。本文基于2020-2021年发表的四项试验的结果进行了第一次分析，并计划跟进五项预计2028年完成的正在进行的符合条件的试验。

该研究前瞻性将主要不良心血管事件定义为：任何非致死性症状性卒中(定义为缺血性卒中、出血性卒中[即脑出血、脑室内出血、或蛛网膜下腔出血]或病理亚型不明的卒中发病后30天内存活)或心血管死亡(定义为症状性卒中或其他颅内出血、颅外出血、心肌梗死或全身性栓塞[动脉栓塞或肺栓塞]后30天内死亡；心源性猝死；因其他血管原因而死亡，并且不是在结果事件发生后30天内死亡；或原因不明的死亡)。次要结局为缺血性主要不良心血管事件(缺血性卒中[不包括短暂性脑缺血发作]、全身动脉栓塞、肺栓塞或心肌梗死)、出血性主要不良心血管事件(自发性颅内出血[脑内出血、脑室内出血、硬膜下出血或蛛网膜下腔出血]或严重颅外出血[胃肠道或其他])，全因死亡，以及死亡或依赖(mRS 3-6)。

结果

通过文献检索确定11998篇出版物。最终收集了四项试验的个体参与者数据(SoSTART [NCT03153150]，有203名参与者；APACHE-AF [NCT02565693]，有101名参与者；NASPAF-ICH [NCT02998905]，有30名参与者；ELDERCARE-AF [NCT02801669]，有80名参与者)。其中SoSTART中有两人选择退出数据共享。（下文分别简称SoS、APA、NAS、ELD）

三项试验(SoS、APA和NAS)纳入了患有一种或多种颅内出血和房颤亚型的成年人，而第四项试验(ELD)纳入了80岁或以上患有房颤合并一种或多种担心治疗剂量口服抗凝药物的原因(包括既往颅内出血)。在接受口服抗凝治疗的212名参与者中， 209名(99%)的是直接口服抗凝剂(130名阿哌沙班、61名艾多沙班、12名达比加群和6名利伐沙班)；3名(1%)服用了维生素K拮抗剂华法林。除了ELD使用低剂量(15mg qd)艾多沙班外，其他三项试验鼓励使用全剂量。在避免口服抗凝药物的200名参与者中， 133名 (67%)中没有使用抗血栓药物，67名(34%)接受了抗血小板药物。ELD是安慰剂对照，而其他三项试验是非盲试验。三项试验(APA、SoS和ELD)以1:1的比例分配参与者，而NAS以2:1的比例分配。所有试验均记录最长随访2-6年之间的主要不良心血管事件。

本试验未发现个别参与者数据的完整性存在问题。除了3项试验因未采用盲法而出现性能偏倚(附录p 8)外，每个试验中各领域的偏倚风险普遍较低。通过肉眼观察漏斗图和Egger 's检验，没有证据表明各试验存在偏倚(附录p17)。每项试验均无违反比例风险假设的证据。

治疗组之间的基线特征非常平衡(表1)。

表1

接受口服抗凝药的212名参与者中，有29名(14%)发生卒中或心血管死亡的主要结局，而避免口服抗凝药的200名参与者中，有43名(22%)发生卒中或心血管死亡(HR 0.68, 95%CI 0.42-1.10)。与不服用口服抗凝药相比，口服抗凝药与缺血性主要不良心血管事件显著减少相关(9[4%] VS 38 [19%]; HR 0.27, 95%CI 0.13-0.56)。最常见的缺血性主要不良心血管事件是缺血性卒中，与未口服抗凝治疗相比，口服抗凝治疗后发生缺血性卒中的频率较低(9[4%] VS 31 [16%]; HR 0.37, 95%CI 0.17-0.83)。没有证据发现口服抗凝药物与出血性主要不良心血管事件(15[7%] VS 9[5%]; HR 1.80, 95%CI 0.77-4.21])或全因死亡(38[18%] VS 29[15%]; HR 1.29, 95%CI 0.78-2.11)显著增加相关。使用固定效应模型的分析与使用随机效应模型的分析非常相似。口服抗凝药物不会影响死亡率，也不会影响1年时mRS评分的死亡或依赖率(147人中的78[53%] VS 145人中的74[51%]; OR 1.12, 95%CI 0.70-1.79)。在调整基线mRS评分后，结果相似。

表2

图2

在对两项试验(SoS和APA)的疗效调整进行的预设、探索性汇总分析中，我们可以根据亚组分析主要结局的发生频率和分布，这两项试验纳入了302名基线特征和主要结局事件发生频率与整个数据集相似的参与者(附录p18-19)。在不同年龄、性别、颅内出血发生时间和CHA₂DS₂-VASc评分的亚组之间，未发现口服抗凝治疗对主要结局产生的影响有差异(图3)。特别是，未发现颅内出血部位对疗效产生影响的证据(p =0.98)。

图3

在排除ELD数据后的332例参与者和314例确诊脑出血的参与者中，事后敏感性分析发现对主要结局的影响相似。当限制在致命的结果时，效果的方向会有质的不同。在亚组中对口服抗凝治疗对次要结局(颅内出血)的影响进行的事后分析发现，由于缺乏结局，对疗效的估计不精确(附录p23)。

讨论

在这项前瞻性个体参与者数据meta分析中，对来自四项已完成的随机试验的412名患有颅内出血和房颤的参与者进行了分析，发现只有微弱的证据表明接受口服抗凝药物可能会减少卒中或心血管死亡的主要结局。分析的数据表明，与对照组相比，口服抗凝剂可减少缺血性主要不良心血管事件，但这一点尚未反映在任何一项单独试验的报告中。

这些发现表明，口服抗凝药与房颤合并颅内出血患者的缺血性主要不良心血管事件减少相关，类似于维生素K拮抗剂华法林对房颤但既往无颅内出血患者的作用。然而，临床医生可能会因出血性主要不良心血管事件的增加而产生权衡。缺血性主要不良心血管事件的绝对风险降低似乎大于出血性主要不良心血管事件风险的潜在绝对增加，但口服抗凝药的净效益仍有待确定。此外，出血事件比缺血事件更有可能导致死亡或残疾，但尚不清楚所有主要不良心血管事件的净绝对风险降低是否也会导致死亡或依赖的净风险降低。

这项分析的优点在于，作者采用了严格的方法，并遵守预先指定的方案和统计分析计划汇集来自四项类似试验的个体参与者数据。参与者是从三大洲七个国家招募的，总体特征与临床实践中的患者相似。总体而言，参与者的基线特征具有良好的平衡。除了对全因因死亡的影响存在中度异质性之外，没有发现试验中对任何结果的治疗效果估计之间的异质性。分析的结果在固定效应和随机效应模型中是一致的。尽管由于完整试验的样本量有限，没有发现任何显著的亚组相互作用，但女性获益超过男性的可能性(来自SoS和APA的数据)似乎与口服直接抗凝剂试验中的一些性别差异相符。

本文有一些局限性。作者无法获得ELD试验的一些基线协变量，因为它们在通过数据共享平台提供的匿名数据集中不可用(例如，去身份化政策要求删除性别和种族数据)。两名参与者选择退出SoS试验中的数据共享。四项试验中的三项试验的治疗是非盲的，存在表现偏倚的风险(例如轻度结局的漏报)。然而，大多数结局需要住院治疗，是客观的，并且纳入的试验对治疗分组进行盲法裁定，这最大限度地降低了偏倚风险。纳入的试验之间的干预措施(主要是所使用的直接口服抗凝剂的具体类型、剂量以及与颅内出血相关的开始时间)和对照组存在一些差异。在开放治疗分组的试验中，对口服抗凝治疗的依从性不完全，并且有1/3的参与者使用抗血小板药作为对照，这可能导致效应量减小。作者没有进行按治疗或按方案的亚组分析，因为预先的统计分析计划中没有指定这些分析。在假设ELD的大多数参与者是亚洲人后，推断白人参与者的总体比例约为76%，但黑人和其他族裔群体的代表性不足。纳入试验的样本量很小，单独和汇总后都不足以充分评估亚组治疗效果的异质性，但它们为正在进行的试验的实施和解读提供了先验信息。

研究结果对临床实践的主要意义是，可以告知患有自发性颅内出血合并房颤的患者，口服抗凝药物与主要缺血性心血管事件，特别是缺血性卒中的减少相关，其相关程度与无颅内出血史的房颤患者相同。然而，患者应该知道，口服抗凝剂对出血性主要心血管事件的总体影响，尤其是对某些亚组(如脑叶内出血和蛛网膜下腔出血)的影响，存在不确定性和担忧。

正在进行的ENRICH-AF试验(NCT03950076)的数据监测委员会在对截至2023年6月1日174名脑叶内出血受试者的数据进行分析后建议，脑叶内出血受试者应尽快终止研究药物，并且不再入组脑叶内出血患者；2023年8月2日对凸面蛛网膜下腔出血患者做出了相同处理。这项紧急安全措施是由于观察到分配到艾多沙班组的脑叶内出血患者复发性出血性卒中的风险高得令人无法接受。ENRICH-AF的这些数据尚未发表，但它们提示，对于复发性脑出血和脑淀粉样血管病风险更高的凸面蛛网膜下腔出血或脑叶内出血患者，口服抗凝剂可能未产生净获益。然而，本文包括103名患有脑叶内出血或非动脉瘤性凸面蛛网膜下腔出血的参与者(潜在脑淀粉样血管病的患病率也很高)，没有发现颅内出血位置与口服抗凝药物净效应之间存在相互作用的任何结论。这一对比使不同颅内出血部位的影响需要在正在进行的试验中进行进一步调查，并在完成后更新meta分析。

研究结果对进一步研究的影响是，正在进行的针对该适应症的口服抗凝试验(STATICH、A3-ICH、ASPIRE、ENRICH-AF和PRESTIGE-AF)应尽快完成患者招募。这些正在进行的试验已有1349名参与者，最大目标样本量可能达到2265名(未发表)。这些试验的完成可能会解决抗凝药物对卒中或心血管死亡高风险患者的影响的不确定性。这些结果将告诉我们左心耳封堵是否适合作为部分或所有患者口服抗凝药物的替代方案，两项试验(NCT02830152和NCT03243175)已经在对此进行研究。对这一个体参与者数据meta分析的更新将在适当时候提供准确和明确的证据，证明与抗血小板治疗或无抗血栓治疗相比，口服抗凝治疗的总体效果，以及疗效是否因颅内出血部位和其他亚组(如种族、心房颤动亚型、口服抗凝剂剂量或脑小血管病的影像学生物标志物)而异。