1号染色体及相关疾病

1号染色体是人类的23对染色体中最大的。在正常的人类体细胞中，会有1对1号染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。一条1号染色体有248,387,328 bp(CHM13)，约占人类细胞DNA总长度的8%，有1961个基因(CCDS)。1号染色体是人类基因组计划(Human Genome Project)开始20年后，最后一条完成测序的染色体。2006年5月18日，美英科学家在英国《自然》杂志网络版上发表人类最后一个染色体——1号染色体的基因测序，解读人体基因密码的“生命之书”宣告完成。

与1号染色体相关的疾病有上百种，如听力损失、阿尔茨海默病、青光眼、乳腺癌等。1号染色体重排和突变在癌症中普遍存在。

DNA长度

人类的一个细胞中的DNA分子在细胞核中被打包成46条染色体。DNA是一种天然的螺旋分子，进行超卷曲，从而占用更少的空间。利用超螺旋，这样一来，每个细胞中的30亿个碱基对就可以装进只有6微米宽的空间里。如果你把一个细胞里的DNA拼接拉伸到最大，大概有2米长，把人身上所有细胞里的DNA加在一起，长度大约是太阳系直径的两倍。

染色体

染色体(chromosome)来自希腊语 χρῶμα(色度, “颜色”)和 σῶμα(体细胞,“体”)，描述了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物质，是基因的载体，人类的常染色体是成对存在的。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体(autosome)；另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体(sex chromosome)，男性为XY，女性为XX。

当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而，构成染色体的 DNA 在细胞分裂过程中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构，来判断染色体是否正常。

染色体(chromosome)是细胞分裂时DNA 存在的特定形式，DNA 被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。

每条染色体上都有着丝粒的存在，所以根据着丝粒的位置不同，把人类染色体分为三种类型：

中心着丝粒染色体（metacentric chromosome），着丝粒位于染色体纵轴的1/2~5/8处；

次中心着丝粒染色体（submetacentric chromosome），着丝粒位于染色体纵轴的5/8~7/8处；

近端着丝粒染色体（acrocentric chromosome），着丝粒位于染色体纵轴的7/8至末端。

为了更好、更准确地表达人体细胞的染色体组成，1960年，在美国丹佛（Denver）市召开了第一届国际细胞遗传学会议，讨论并确立了世界通用的细胞内染色体组成的描述体系―Denver体制。这个体制按照各对染色体的大小和着丝粒位置的不同将22对染色体由大到小依次编为1至22号，并分为7组：chr1～chr3是A组；chr4～chr5是B组；chrX、chr6～chr12是C组；chr13～chr15是D组；chr16～chr18是E组；chr19～chr20是F组；chr21、chr22、chrY是G组。

上图为显微镜下观察到的染色体

上图为染色体模式图

染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同，表现出颜色深浅不一，所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带，这是区分23条不同染色体的基础。

1号染色体相关疾病

1号染色体三体

１号染色体三体综合征是一种非常罕见的染色体异常，核型为47,XX/XY,+1。发生机制一般是亲代生殖细胞减数分裂期，1号染色体不分离导致。1号染色体三体对胚胎发育是致死性的，未见到在活婴中1号染色体三体的病例报道。

文献中在自然流产物中检出1号染色体三体的报道也不多。对于完全型1号染色体三体，迄今为止，只有1例植入前8细胞胚胎中和2例临床确认妊娠后胚胎停止发育的绒毛中有检出。因此，胚胎发育早期1号染色体三体是致死性的，胚胎在着床前后或发育早期无法继续发育，也有发育到妊娠4～5周，发生生化妊娠的报道。

嵌合型１号染色体三体通常发生在合子形成后的卵裂期或者胚胎正常发育的早期，可涉及任何一条染色体。一部分三体细胞在分裂过程中启动三体自救(trisomy rescue)机制，将多余的1条染色体丢弃，恢复成正常的二倍体细胞，从而形成正常二体细胞和三体细胞的嵌合。目前为止，嵌合型1号染色体三体未见在新生儿中检出的报道。

三家医院(郑州大学第一附属医院、怀化市妇幼保健院、深圳市人民医院)产前样本(羊水、绒毛、流产物)均未检出完全型1号染色体三体。其中检测到两例嵌合型1号染色体三体，分别是在孕6周和9周流产胎儿中发现，异常嵌合比例分别约为59%和46%，均发生早期胚胎停育。由于孕周较小，均无超声或其他检测的结果。

再发风险评估及遗传咨询意见：1号染色体完全型和嵌合三体发生在受精卵形成后或者胚胎发育早期，再发风险很低，与正常人群相同。遗传咨询建议正常受孕，因不会发育到孕中期，可不建议在下次妊娠时进行针对性的产前诊断。

1号染色体单亲二体

Uniparental disomy

UPD概念在1980年由Eric Engel首先提出，指父或母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或某一个体的２条同源染色体都来自同一亲本。

单亲异二体(heterodisomy，hetero-UPD)：两条染色体来自同一亲本的两条同源染色体。

单亲同二体(isodisomy，iso-UPD)：两条染色体来自同一亲本的同一染色体。

复合型单亲二体(mix-UPD)：部分表现为单亲同二体，部分表现为单亲异二体。

片段性单亲二体(seg-UPD)：染色体的一部分表现为UPD。

UPD三种常见的机制：

三体自救(trisomy rescue)：减数分裂出现错误，形成二倍体的精子(卵子)和正常的卵子(精子)结合形成染色体三体受精卵，在胚胎早期有丝分裂过程中失去一条染色体，留下的两条染色体均来自一个亲本。

单体自救(monosomy rescue)：减数分裂出现错误的精子(卵子)和卵子(精子)结合形成染色体单体受精卵，在胚胎早期的有丝分裂过程中，染色体只复制不分离，而产生的染色体数目正常，但是两条染色体均来源于一个亲本的胚胎。单体自救比三体自救更罕见。

有丝分裂重组：在形成受精卵后，由于早期胚胎发生染色单体之间的有丝分裂重组，导致染色体末端会存在嵌合片段性UPD。

目前研究发现，1号染色体共18个印记基因，3个Imprinted明确的印记基因，与癌症相关，其中DIRAS3(OMIM605193)在正常细胞中高表达，在乳腺癌中表达显著下调。用CpG去甲基化剂和(或)组蛋白去乙酰化酶抑制剂处理可以激活此抑癌基因的表达，在乳腺癌治疗中有指导意义。

1号染色体UPD导致的疾病 

目前未见1号染色体印记基因影响生长发育异常的报道，没有证据证实1号染色体上印记基因与胎儿发育相关。已报道的1号染色体UPD病例都是因为隐性遗传致病基因纯合突变导致(如下表2)，这些患者在产前检查均未表现出宫内生长受限等表型。

再发风险评估及遗传咨询：

据评估，在新生儿中，UPD发生频率为1:2,000~5,000。最常出现在1号、4号、16号、21号、22号和X染色体；普通人群中母源UPD发生率为父源UPD的3倍。疑似遗传疾病人群中，UPD发生率约为2:1,000 (0.2%)。已报道的UPD病例在 6、7、11、14 和 15 号染色体上最常见。由于UPD来源于父/母一方，若父/母1号染色体存在隐性遗传病致病基因突变，则可能导致相应疾病的发生。１号染色体UPD患者主要是携带亲本常隐遗传病突变位点的纯合变异，再发风险低。从病例报道可见，先证者的兄弟姐妹多为正常。

Ring chromosome 1

46,r(1)

环状1号染色体

Hu等(2018)报道了113例环状染色体。最常见的环状染色体依次为13号(14.2%)、X号(11.5%)、22号(9.7%)、15号(8.8%)、18号(7.1%)和14号(7.1%)。主要临床表现为发育迟缓(53/113)、面容异常(43/113)、智力障碍(33/113)、小头畸形(28/113)、肌张力低下(19/113)和身材矮小(15/113)。环状1号染色体在所有环状染色体中出现比例约1%。

图来源：PMID: 29492108

环状染色体(Ring chromosomes，RCs)其本质是形成圆形的DNA分子，罕见出现在真核生物核基因组中(约1/50000)，主要出现在原核生物、病毒、真核质体和线粒体中。由于RCs不稳定性，通常不具有遗传性，大多数环状染色体以新发变异(de novo)为主，只有1%的病例是遗传的。在家族性遗传的环转染色体中，源于母亲的占90%，来源于父亲的占10% 左右。目前研究发现环形DNA形成主要有三种方式：①染色体两端断裂，断裂处重接形成环形，两个无着丝粒的末端染色体片段丢失，遗传物质的缺失引起相关疾病表型。这种形成可能与紫外辐射有关；另有研究发现遭受切尔诺贝利核灾难的人群，其环状染色体携带者数量增加。②染色体两端粒直接连结成环，这与年龄增加引起的端粒缩短有关，且可遗传。因不涉及遗传物质的缺失，往往无明显临床表型，但可能会有身材矮小、生育生殖问题。③通过染色体片段插入、缺失、重复、重排等复杂变异形成环状。

图来源：PMID: 29492108

1号环状染色体，46,r(1)报道罕见，几乎都会出现典型的生长迟滞(Gardner et al.1984;Cutenese et al.2000)。

Gordonand Cooke等(1964)首先报道r(1); 随后Wolf等(1967)、Bobrow等(1973)、Kjessler等(1978)、Gardner等(1984)相继报道。这些患者的临床表型有小头畸形、生长发育迟缓、智力发育迟缓和轻度畸形。 

Chen等(1995)报道一例15岁的黑人男孩，表现为严重的智力低下，多发先天性畸形。核型为46,XY/47,XY,+r(1)(p13q23)。作者回顾了8篇关于1号环状染色体的报道。5例患者的环状1号染色体导致1号染色体短臂和/或长臂部分缺失。3例为额外标记环状1号染色体(supernumerary ring chromosomes, SRCs)，引起1号染色部分三体如下图。

Cutenese等(2000)报告了一例一个月大的患者46,XX,r(1)(p36.3q44)，面部异常、心脏异常、胼胝体发育不良、中度右肾发育不良，左肾发育较小。她也被发现有轻微的双侧膀胱输尿管反流。她的住院疗程并不显著，体重增加不佳。患者病情稳定，并于1个月大时出院。

江悦华等(1994)报道一例，女性患者，12.5岁，身高125cm，体重20.5kg。外貌及言行似6岁儿童，第二性征不发育，外阴发育差。体表及四肢无畸形。系第1胎足月顺产，出生时体重1.6kg。自幼智力低下，4岁学走路，11岁学自己穿衣、吃饭，11岁上小学，重读两年一年级，成绩仍极差，性格活泼好动。患儿染色体核型为46,XX,-1,+r(1)，其父母核型正常。

金慧敏等(2008)报道一例患儿  社会性别男，年龄3个月，第2胎足月顺产。出生体重3.2kg，生后体重不增，伴腹泻、呕吐，加重10天而入院。外阴畸形，阴蒂肥大似阴茎，无尿道下裂样改变。核型46,XX，可见1号环状染色体。实验室检查：促肾上腺皮质激素增高，睾酮增高，17-羟孕酮增高，皮质醇降低。诊断为先天性肾上腺皮质增生症。

微小额外标记染色体(small supernumerary marker chromosomes，sSMC)是指在核型分析中，除正常染色体外出现的不明结构、采用常规G显带技术无法明确其来源和组成特征的染色体。一般sSMC在同一个中期染色体核型中小于或等于20号染色体，可来源于任何一条染色体，在产前诊断中的发生率约为0.075%。sSMCs的临床结果是高度可变的，这取决于它们的起源，大小及数量。sSMCs每1000名婴儿中约有0.043例。环状sSMC很少见，约占所有额外标记染色体的10%，其中约40%是遗传的（PMID: 2437554）。来自1号染色体的环状sSMCs是最常见的非整倍体小标记染色体，目前已经报道超过40例。据估计，大约10%的额外环状1号染色体不会有显著的表型(PMID: 17236832)。

Bernardini等(2005)报道了五例环状1号染色体的sSMC，临床表型有精神运动迟缓，面部畸形，身体不对称，漏斗胸，隐睾、马蹄内翻，行为障碍等。但也有文献报道无明显表型携带者。

Rodrı´guez等(2005)总结了18例环状1号染色体的sSMC患者，如下：

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参考文献

就不列，很多，如有需要私信作者，如错误请批评指导。