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19号染色体是人类的23对染色体之一。在正常的人类体细胞中，会有1对19号染色体，一条来自父亲，一条来自母亲。一条19号染色体有58,617,616 bp (GRCh38)，虽然19号碱基数量排名倒数第四。但基因数量有1357个(CCDS)，第二，是人类所有染色体中基因密度最高的。它具有高G+C含量、高复制率、高重排率的特点，这预示该染色体在生物进化中有重要意义。
 染色体（chromosome）来自希腊语 χρῶμα（色度，“颜色”）和 σῶμα（体细胞，“体”），描述了它们对特定染料的强染色。染色体是遗传物质，是基因的载体，人类的常染色体是成对存在的。人体的体细胞染色体数目为23对，其中22对为男女所共有，称为常染色体（autosome）；另外一对为决定性别的染色体，男女不同，称为性染色体（sex chromosome），男性为XY，女性为XX。 当细胞不分裂时，染色体在细胞核中是不可见的——在显微镜下也是如此。然而，构成染色体的 DNA 在细胞分裂过程中变得更紧密，染色体在显微镜下可见，此时我们可以通过显微镜观察染色体的数量和结构，来判断染色体是否正常。 染色体（chromosome）是细胞分裂时DNA 存在的特定形式，DNA 被一种称为组蛋白的蛋白质紧密卷绕并被包装成一个线状结构。
上图为显微镜下观察到的染色体
上图为染色体模式图 染色体整体的不同部位对颜料的着色能力不同，表现出颜色深浅不一，所以通过显微镜可以观察到每条染色体不同区域的深浅条带，这是区分23条不同染色体的基础。 19号染色体 相关疾病
19号染色体三体 19号染色体三体是极其罕见的染色体疾病，可由于减数分裂和细胞分裂后期的染色体不分离而导致，由于19号染色体上基因含量极其丰富，目前未见有完全型的19号染色体三体报道，仅有19号染色体三体嵌合或长臂部分三体的报道。体细胞19号染色体三体被报道与骨髓恶性肿瘤相关。
三家本地数据库的数据显示，流产胚胎中19号染色体三体发生率约为0.013%，嵌合型19-三体的发生率约为0.031%。 完全型T19是指机体所有细胞中的19号染色体均有三条，完全型19-三体通常是致死性的，会导致胚胎停育或自发流产。 嵌合型T19也相当罕见。Chen等(1981)报道了1 例嵌合型T19的死产男婴，表现为胎儿期羊水过多，头部水肿、腹水、内眦赘皮、眼距宽、鼻梁扁平、鼻短小、口小、耳低而畸形、短颈、短胸、腹部隆起、四肢近端轻度缩短、匙状甲、类人猿纹和畸形足。Rethore等(1981)报道1例嵌合型T19，其临床表现为面部异常(上斜睑裂、尖鼻、上唇短、耳屏突出)、喉喘鸣、白细胞减少，于出生后13天死亡，尸检后未发现其他主要畸形，但存在脑沟发育不良。Hsu等(1997)报道了1例在产前羊水细胞中检出嵌合型T19病例，嵌合比例为3.0%，出生时外观表型为正常，未能进行发育评估的随访。由于病例数目极少，且部分患者嵌合比例并不清楚，目前难以明确临床表型轻重和嵌合比例之间的关系。 19号染色体单亲二体 Uniparental disomy 19 (UPD19) UPD概念在1980年由Eric Engel首先提出，指父或母一方的染色体片段被另一方的同源部分取代，或某一个体的２条同源染色体都来自同一亲本。 单亲异二体(heterodisomy，hetero-UPD):两条染色体来自同一亲本的两条同源染色体。单亲同二体(isodisomy，iso-UPD):两条染色体来自同一亲本的同一染色体。复合型单亲二体(mix-UPD):部分表现为单亲同二体，部分表现为单亲异二体。片段性单亲二体(seg-UPD):染色体的一部分表现为UPD。
19号染色体单亲二体报道仅如下两篇文献报道，对于19号染色体单亲二体的发病率，文献中无相关的发生频率可供参考。在中山大学附属第一医院的数据库中的13000例流产样本中未检测到19号染色体单亲二体病例，在约13000例产前样本中检测到1例亲缘来源不明的19号染色体单亲二体，发生率约为0.007%。 Yeung等(2018)首次报道UPD(19)病例。病例为一对双胞胎，中国人。父母都是28岁。母亲身高153cm。妊娠13周超声显示两胎鼻骨缺失。19周的超声发现一例胎儿室间隔缺损，另一例胎儿正常。胎儿核型为46,XX。一胎胎龄小，羊水过少，另一胎羊水过多。母亲在孕30周时出现高血压，孕33周时检出蛋白尿。她出现严重头痛和发烧，并在33周零5天出现严重的先兆子痫。急诊下段剖宫产术，两胎均有围生期呼吸抑制。出生后30月龄，一胎发育评估显示，整体发育迟缓(大肌肉运动能力相当于6-9个月，精细运动能力相当于12个月，语言能力相当于15-18个月)，短头畸形、远视过度、瞳孔小和轻度斜视、轻度滑膜、鼻根凹陷、圆鼻、双手手指轻度弯曲和左中指指甲缺失、肌张力减退，肌肉力量差，跟腱紧绷伴挛缩(左侧更明显)，以及睡眠障碍。另一胎有相似的畸形特征，除了无名指没有异常，也有张力减退，发育迟缓相对轻微(大肌运动能力相当于12-15个月，精细运动能力27-28个月，语言能力约18-24个月，以矫正年龄30个月评估)。全外显子组测序未发现任何致病性序列变异，但发现19号染色体上有超过5000个纯合变异，因此提示存在19号染色体单亲二体，其中双胞胎有1041个纯合变异完全相同且来自父亲，因此推测为父源单亲二体，还检测到19号染色体上已知印记基因的印记丢失，包括ZNF331、PEG3、ZIM2和MIMT1基因。 Song等(2021)报道了一例19号染色体单亲同二体(iso-UPD)的女婴：CMA结果显示19p12-q13.31 (21,334,608-44,194,781) 22.9 Mb，但未明确父母来源。全外显子组测序(WES)结果显示，19号染色体未发现PEG3、ZIM2、JAKMIP1等基因的纯合隐性致病性变异。怀孕39周,3200克的女婴自然出生。出生后随访，新生儿在1岁时表型正常，精神运动发育正常。 此外，有3篇文献报道19染色体单亲二体可能和肿瘤的发生有关。2篇文献认为UPD19和急性髓系白血病的发生具有相关性，1篇文献报道了UPD19与急性淋巴细胞白血病的发生相关。
https://www./site/genes-by-species 记载的19号染色体上的印记基因 再发风险评估及咨询： 据评估，在新生儿中，UPD发生频率为1:2,000。最常出现在1号、4号、16号、21号、22号和X染色体；普通人群中母源UPD发生率为父源UPD的3倍。疑似遗传疾病人群中，UPD发生率约为2:1,000 (0.2%)。已报道的UPD病例在 6、7、11、14 和 15 号染色体上最常见。由于UPD来源于父/母一方，若父/母17号染色体存在隐性遗传病致病基因突变，则可能导致相应疾病的发生。 环状19号染色体 Ring chromosome 1946,r(19) 环状染色体(Ring chromosomes，RCs)其本质是形成圆形的DNA分子，罕见出现在真核生物核基因组中(约1/50000)，主要出现在原核生物、病毒、真核质体和线粒体中。由于RCs不稳定性，通常不具有遗传性，大多数环状染色体以新发变异(de novo)为主，只有1%的病例是遗传的。目前研究发现环形DNA形成主要有三种方式：①染色体两端断裂，断裂处重接形成环形，两个无着丝粒的末端染色体片段丢失，遗传物质的缺失引起相关疾病表型。这种形成可能与紫外辐射有关；另有研究发现遭受切尔诺贝利核灾难的人群，其环状染色体携带者数量增加。②染色体两端粒直接连结成环，这与年龄增加引起的端粒缩短有关，且可遗传。因不涉及遗传物质的缺失，往往无明显临床表型，但可能会有身材矮小、生育生殖问题。③通过染色体片段插入、缺失、重复、重排等复杂变异形成环状。 环状19号染色体携带者极其罕见。1972年，Uchida等首次报道环状19号染色体。
Melis等(2012)报道一例环状19号染色体的额外小标记染色体(small supernumerary marker chromosomes,sSMCs)携带者，其临床表型为认知障碍以及阅读、写作和数学方面的学习障碍、左眼视网膜敏感性降低、身材高大、轻度畸形特征(高额头、下斜睑裂、突出的嘴唇)、脊柱侧弯和大脑异常(大池增大伴小脑半球基底部和下蚓部轻度发育不全)。 Melis等(2012)总结9例环状19号染色体的sSMCs携带者临床表型，如下：
19p13.3 microdeletion 19p13.3缺失
THEG基因在蛋白质的组装、激素的发育和生殖系统中起着作用，可能会导致体型变小；SHC2基因与大脑中感觉神经元(神经细胞)的成熟有关，可能与视力问题/听力丧失有关；ELANE基因与免疫系统和抵抗感染的能力有关；STK11基因缺失会导致Peutz-Jeghers综合征；KISS1R基因调节多种功能，包括激素调节、青春期开始、大脑和行为。饮食问题、肾脏问题和学习困难都与这种基因有关；ACTAY基因与脑功能有关，与张力减退和运动技能发育迟缓有关；GNA11和TLE2基因与面部和心脏异常有关。 Archer等人(2005)通过端粒FISH分析，首次检测到的19p13.3-pter的缺失。该患者表现为、腭裂、听力障碍、先天性心脏畸形、瘢痕疙瘩、免疫缺陷、癫痫、脐疝和学习障碍等。 19p13.3缺失患者临床表型有先天性心脏缺陷、肾脏畸形、疝气、免疫缺陷，颅面畸形，听力障碍，耳/脚/手异常、关节松弛、张力不足、全身性发育迟缓、智力/学习障碍、精细和大运动迟缓、语言迟缓。 Peter等(2022)总结了10例19p13.3微缺失的患者，表型如下：
Tenorio等(2019)总结的19p13.3微缺失患者的表型特征出现的频率，如下表：
Serra等(2022)报道一例19p13.3缺失的新生儿，涉及了MAP2K2基因缺失,该基因与Cardio-facio-cutaneous综合征4型相关(Cardio-facio-cutaneoussyndrome 4, CFCS4)，即“心-面-皮肤综合征”。
CFCS患者的主要临床表现包括心脏异常、特殊面容、皮肤和头发异常，中至重度智力低下、发育迟缓、严重喂养困难、体重增长缓慢、矮小、肌张力低下、视力异常、癫痫等。 Souza等(2011)报道一例19p13.3缺失的14岁儿童，涉及了STK11基因缺失，该基因与黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers syndrome, PJS)相关。该患者表现为PJS特征、学习困难、畸形特征(内眦皱褶、高鼻梁、轻度后凸、肘外翻和第一趾和第二趾之间的大间隙)、心脏畸形。 PJS是一种罕见的以皮肤黏膜黑色斑点及消化道多发性息肉为特征的常染色体显性遗传病，发病率约为1/20 000。PJS可伴有长期反复发作的腹痛、消化道出血等临床症状，可导致肠套叠、肠梗阻等并发症发生，此外，PJS综合征患者发生肿瘤的风险明显增高。 19p13.2 microdeletions 19p13.2微缺失 Malan syndrome
2010年，Malan等，发现了NFIX基因的无义突变或微缺失引起的以过度生长、智力残疾和/或大头畸形为特征的疾病(后续命名为Malan syndrome，或19p13.2 deletion syndrome)。Malan综合征(OMIM #614753)也称为Sotos样综合征或Sotos综合征2型。至今已报道40余例，均为新发的19p13.2缺失。 NFIX是核因子I转录因子家族(nuclear factor I transcription factor family)的一员，是正常大脑和骨骼发育所必需的。在小鼠中，NFIX缺失导致脑畸形，包括脑室肿大和胼胝体部分发育不全。 Malan综合征典型表型为过度生长和智力障碍/全面发育迟缓，以及较为最一致的面部畸形。Priolo等人(2018)对Malan综合征患者的基因型-表现型进行总结，发现所有患者都具有典型的面部特征：长脸或三角形脸(triangular face)(随着年龄的增长变得更长)、突出的前额、凹陷的鼻梁(depressed nasal bridge)、凹陷的眼睛(deep‐set eyes,)、向下倾斜的睑裂(down‐slanting palpebral fissures)、短鼻、前倾的鼻孔(anteverted nares)和上翘的鼻尖、长鼻梁、经常张开的小嘴、下唇外翻，下巴突出。此外，Malan综合征还可以表现为心脏异常、肌张力低下、癫痫、眼部异常、脊柱后弯、胸廓畸形、行为异常(自闭症/多动症/注意力缺陷)、睡眠障碍等。
Wangensteen等(2016)报道了一例新发的19p13.2缺失的患者。患者，43岁妇女，表现为严重肥胖、轻度学习障碍；她出生时体重正常，从童年开始超重，12-13岁开始肥胖。上学期间，有轻微的语言和运动迟缓；在20岁时被诊断出阅读障碍。 Schwemmle等(2013)报道一例19p13.2缺失的男孩，有轻度智障，轻度面部畸形，语言发育迟缓，轻度感音神经性听力丧失。 Welham等(2015)调查了10名年龄从2岁到20岁的19p13.2微缺失携带者的异常行为。其中6人会表现出自残行为，8人表现出破坏物品的行为，8人会表现出身体攻击性行为，6人有自闭症，5人有睡眠障碍问题。
19p13.13 deletion syndrome
19p13.13区域是基因密集的区域，有许多不同的基因参与其中。CACNA1A基因与癫痫和共济失调(缺乏肌肉运动的自主协调能力，可影响身体的所有部位——走路、平衡、吞咽、说话)有关；BEST2基因在结肠中表达，可能与便秘有关；CALR基因在任何胃肠道症状中发挥作用；NF1X基因是正常大脑和骨骼发育所必需的(与大脑胼胝体缺陷有关)。2009年，Lysy等在一名患有综合征性颅缝早闭的儿童中首次报道了19p13.2-p13.13缺失。同年，Auvin等在一名患有发育迟缓、过度生长和婴儿痉挛的患者中发现了一个较小的p13.13区域缺失。2010年，Dolan等人报道了4例19p13.13的微缺失患者，他们表现为发育障碍、过度生长、大头畸形、眼科和胃肠道异常。Jorge等(2015)总结了10例19p13.13的微缺失患者(如下表)，均表现为发育迟缓、智力障碍、过度生长、大头畸形、异常面容；8/10的患者出现张力减退，5/10的患者出现癫痫发作。在表现过度生长和大头畸形的19p13.13微缺失患者中，缺失的基因有NFIX, LYL1, TRMT1, NACC1, STX10,IER2, CACNA1A。
19p13.12 microdeletion 19p13.12缺失
19p13.12区域位于19号染色体14.0 ~ 16.3Mb之间(hg19)，该区域内微缺失大小的变化(0.16Mb到2.52Mb)可能意味着大约5-64个基因缺失。LPHN1基因与语言延迟、学习障碍和/或行为问题有关；PKN1基因与神经细胞的多种功能有关，该基因的缺失可能会影响语言和智力发育；SLC1A6基因参与大脑的形成，并与语言迟缓和学习障碍有关。 Engels等(2007)首次发现19p13.12缺失的智力障碍患者，该患者表现为短头畸形，连眉，杏仁眼，内眦赘皮，鼻前倾，人中长，上唇薄，嘴小，耳前旋深、耳凹、心动过缓、听觉缺陷、肌张力减退。至今报道病例不足20例。
arched or upwardly angulated eyebrows Souza等(2018)
Souza等(2018)总结了8例19p13.12缺失患者，最常见的临床特征为面部畸形、小头畸形、听力障碍、语言发育迟缓、发育迟缓、智力障碍(如下表)。相似的面部表型包括小头畸形(6/8)、耳朵异常(7/8)、圆脸(round face)(7/8)、弓形或向上倾斜的眉毛(arched or upwardly angulated eyebrows)(6/8)、连眉(5/8)、短鼻(5/8)、鼻前倾(5/8)、双颊突出(6/8)和牙齿异常(6/8)。除面部畸形外，其他常见的临床特征包括语言发育迟缓(7/8)、发育迟缓(7/8)和听力障碍(6/8)。
19p13重复 19p13duplication 19p13.3重复患者临床表现有宫内生长受限、发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、喂养困难、小头畸形、耳畸形、突出的额头、宽鼻梁、异常的手指和/或脚趾伴并指畸形等。心脏异常、骨骼畸形、早发性性成熟很少报道。Nevado等(2015)报道，染色体19p13.3区域缺失或重复的患者有相似的临床表型。然而，那些有重复的患者表现出较少的畸形特征和较轻的智力障碍。 Novikova等(2017)总结了8例19p13.3重复患者，重复片段大小为0.83 ~ 8.9 Mb，涉及21 ~ 253个基因。他们都身材矮小，体重下降。所有患儿均存在精神运动发育落后和(或)智力障碍。大多数有小头畸形(80%)、宫内生长迟缓(83%)和肌张力低下(88%)。常见的颅面表现包括额头高而突出(100%)，嘴巴小(100%)，人中异常(90%)，眼距过宽(89%)，手指异常，一般长(80%)，耳位低而突出(78%)，面部拉长(75%)，内眦赘皮(67%)，毛发形态异常，上唇异常(50%)。在一些个体中观察到早发性青春期、关节表现(髋关节脱位、运动过度)、高腭弓和心脏缺陷。
Orellana等(2015)总结六例19p3.3重复患者(如下表)，临床表型为宫内生长受限(6/6)、小头畸形(6/6)、面容异常(6/6)、长脸(2/6)、低位耳(5/6)、视力异常(5/6)、小口畸形(Microstomia)(3/6)、智力障碍(6/6)、发育迟缓(5/6)、运动能力发育迟缓(5/6)、行为异常(5/6)等。
Ishikawa等(2013)总结了六例19p13重复患者表型，如下表：
Abe等(2018)总结了15例19q13.11微缺失综合征患者，他们有一些共同的主要特征，如宫内和产后生长发育迟缓、小头畸形、发育迟缓/智力障碍、语言障碍、进食困难、皮肤发育不全和尿道下裂，此外，还有并指、大脑结构异常等。
Hall等(2010)报道了首例嵌合型19q13.11-q13.2重复患者，表现为肥胖、大头畸形、全面发育迟缓。 Bhat等(2000)报道了首例新发的19q13.3-q13.4重复患者，伴发共同性内斜视(concomitant esotropia)。Feng等(2021)等也报道一例19q13.2-q13.31区域的嵌合性重复患者，伴发共同性内斜视。 |
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