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编者按：近年来，中国的糖尿病患病率不断攀升，已居全球首位。糖尿病慢性并发症更是严重危害糖尿病患者健康和寿命的重要原因。因此，糖尿病的综合管理目标应实现长期良好的代谢控制，预防慢性并发症，提高生活质量和延长寿命。制定综合管理策略是实现糖尿病慢性并发症管理的重要手段，对预防和延缓并发症具有重要意义，有助于糖尿病患者的远期获益。本文将对此进行详细阐述。 2型糖尿病（T2DM）患者面临多种慢性并发症的威胁 中国糖尿病患病率在过去40年间急剧增长超10倍，2015~2019年期间总体患病率已飙升到14.92%，1980~1984年间这一数字仅为1.29%[1]。这提示我国糖尿病防治形势异常严峻。糖尿病及其并发症对人们健康造成严重威胁。平均而言，糖尿病使中年人的预期寿命缩短4-10年，并增加心血管疾病（CVD）、肾病和癌症的死亡风险1.3-3倍[2]。年轻T2DM患者（确诊年龄为20岁）寿命缩短可达2.5年~12.9年[3]。糖尿病的并发症可累及全身各重要器官，可单独出现或以不同组合同时或先后出现。糖尿病慢性并发症包括微血管病变和大血管病变。糖尿病微血管病变通常包括糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变和糖尿病肾病（DKD）。糖尿病大血管并发症包括心、脑血管疾病及外周动脉疾病[4]。我国首项针对三级医院糖尿病住院患者慢性并发症患病率的大型横断面研究结果表明：我国糖尿病住院患者微血管和大血管并发症的发生率逐年上升，2017年T2DM住院患者微血管和大血管并发症发生比例高达21%和18.4%[5]。此外，中国T2DM合并超重/肥胖患者的比例高达53.5%[6]，而肥胖使T2DM患者并发症风险显著增加。一项观察性研究结果显示体重指数每增加5个单位，患者的CHD、卒中、CVD和死亡风险分别升高15%、11%、13%和27%[7]。ACCORD研究的事后分析显示脂肪质量指数最高四分位数的患者慢性肾脏疾病（CKD）进展风险和神经病变风险高于最低四分位数的患者[8]。
图1. 糖尿病住院患者长期并发症发生比例的时间趋势糖尿病并发症是严重危害糖尿病患者健康和寿命的重要原因，慢性并发症导致糖尿病患者出现残疾、失明和生存受损等问题，严重影响患者的生活质量。提升糖尿病慢性并发症的综合管理水平，改善糖尿病患者临床结局，对推进健康中国策略至关重要。T2DM合并的CVD中，动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最常见，占比高达81.7%，心力衰竭占比14.2%[9]。一项纳入亚洲区域22项随访超过3年、总人数超过100万的全人群队列研究结果显示CVD是糖尿病患者的第一死因[10]（图2）。DKD是糖尿病主要微血管并发症之一，我国约20%~40%的糖尿病患者合并DKD，现已成为CKD和终末期肾病（ESRD）的主要原因[11-12]。心血管死亡随着估算肾小球滤过率（eGFR）下降和蛋白尿增加而升高，早在肾功能衰竭之前，心血管死亡就已普遍存在[13]。绝大多数DKD患者在到达ESRD之前就死于心血管疾病[14]。血脂异常在DKD患者中也普遍存在，是造成DKD患者心血管并发症的主要危险因素之一。糖尿病视网膜病变是糖尿病的另一主要微血管并发症，是一种可以影响视力甚至致盲的慢性进行性疾病[15]。糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症。病变可累及中枢神经及周围神经，以后者多见（约75%）[4，16]。糖尿病足病是糖尿病患者致残、致死的主要原因之一，也是糖尿病最严重和治疗费用最高的慢性并发症之一，重者可以导致截肢和死亡。我国50岁以上糖尿病患者1年内新发足溃疡的发生率为8.1%[17]。数据显示，我国糖尿病足病患者的总截肢率为19.03%[18]，年死亡率高达14.4％[17]。所有糖尿病慢性并发症中，糖尿病足病是相对容易识别、预防比较有效的并发症。糖尿病足病预后差，发生溃疡截肢患者的5年死亡率高达70%[19]。基于此，糖尿病足病强调“预防重于治疗”：糖尿病足病治疗困难，但预防则比较有效。
随着科学技术的不断发展，人们对糖尿病的认识越来越深入，糖尿病的防控理念越发清晰。糖尿病是一种复杂的慢性疾病，需要持续的、包含血糖控制在内的多因素风险降低策略[20]。糖尿病危害大，但可防可控。坚持健康生活方式显著降低T2DM患者微血管并发症风险。研究显示，5种健康生活方式，做到4种及以上（不吸烟、保持健康体重、中等至高强度运动、健康饮食、避免过量饮酒）能显著降低糖尿病微血管并发症的发生。每增加一种，微血管并发症风险降低6%，神经病变风险降低9%[21]。长期良好的多重代谢因素控制显著改善T2DM患者预后。STENO-2研究证实，在生活方式改变的基础上，将血压、血脂和血糖控制达标，并长期维持，可以降低心血管事件及死亡发生风险、降低微血管并发症进展风险。该研究13.3年随访时发现多因素干预治疗可使T2DM患者全因死亡风险下降46%、心血管死亡风险下降57%[22]。(图 3)
ADA/EASD共识强调“以患者为中心”的T2DM全程管理策略，倡导多种因素共同管理，从而减轻糖尿病并发症，最终实现T2DM管理目标——保证生活质量并避免并发症[23]。随着糖化血红蛋白（HbA1c）升高，各种并发症相对风险也呈递增趋势[24]。UKPDS研究结果显示HbA1c每下降1%，糖尿病外周血管病变下降43%，心肌梗死发生风险下降14%，心力衰竭发生风险下降16%，由此确立了降糖治疗的重要性[25]（图4）。多项临床研究均证实，胰高糖素样肽‐1受体激动剂（GLP-1RA）能有效改善空腹及餐后2小时血糖，降低HbA1c。ADA指南中GLP-1RA的降糖效力被推荐为“高-很高”[26]。研究显示，司美格鲁肽显著降低HbA1c最高达1.8%[27]，单药治疗降低HbA1c1.6%[28]（图4）；利拉鲁肽单药治疗降低HbA1c高达1.6%[29]；度拉糖肽单药治疗降低HbA1c0.78%[30]；艾塞那肽单药治疗降低HbA1c0.79%[31]；利司那肽单药治疗降低HbA1c0.85%[32]。
T2DM患者常伴有超重和肥胖，肥胖进一步增加T2DM患者的CVD发生风险。临床证据显示，体重管理可以明显改善T2DM患者的血糖控制、胰岛素抵抗和 β 细胞功能［33-34］。减重可逆转T2DM的潜在代谢异常，并因此改善葡萄糖控制；体重减少15%或更多会对T2DM患者产生疾病缓解效应，这是任何其他降血糖干预措施都无法达到的结果；T2DM患者体重减轻可产生超出血糖控制的益处，从而改善心脏代谢疾病的风险因素和生活质量；多数T2DM患者将受益于以体重为中心的糖尿病治疗方法[35]。由此可见，体重管理的重要性不亚于血糖控制，可作为T2DM治疗的主要目标之一。2023ADA指南正式建议将体重管理作为T2DM降糖管理的重要组成部分，降糖治疗方案应考虑有助于体重管理的方法。增加推荐：对于超重或肥胖的糖尿病患者来说，较小或较大程度的体重减轻均有益处。相对较小程度的体重减轻（约基线体重的3~7%）可改善血糖和其他中间心血管危险因素。更大幅度、持续的体重减轻（>10%）通常获益更加明显，包括可能实现T2DM缓解，并可能改善长期心血管结局和降低死亡率。指南对降糖药物的减重效果做出明确分类，特别显著的药物包括司美格鲁肽与替尔泊肽，减重效果显著的药物包括度拉糖肽与利拉鲁肽[36]（图5）。研究显示，司美格鲁肽显著减轻体重最高达6.5kg[37]，单药治疗减重4.5kg[28]；利拉鲁肽单药治疗减重达2.5kg[29]；度拉糖肽单药治疗减重2.29kg[30]。
对于以“降低/维持血糖和体重”为目标的T2DM人群，应选择强效降糖兼顾显著减重的降糖药物。GLP-1RA类药物在降低T2DM患者血糖和体重方面存在明显的优势，有助于实现糖尿病患者的优质达标。7项大型临床研究荟萃分析显示，GLP-1RA降低主要不良心血管事件（MACE）风险12%，降低心血管死亡风险12%，减少致死性和非致死性卒中16%，减少致死性或非致死性心肌梗死9%，降低全因死亡风险12%，减少因心力衰竭住院9%，肾脏复合终点减少17%，且安全性很好，未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险的增加[38]。LEADER研究心血管预后结果的评估显示，利拉鲁肽治疗可使已确诊CVD或伴有心血管危险因素的T2DM患者的MACE风险显著下降13%，心血管死亡风险显著下降22%，全因死亡风险显著下降15%[39]。2017年LEADER研究发现利拉鲁肽可显著降低肾脏事件（新发持续大量白蛋白尿，血清肌酐倍增，需要连续肾脏替代治疗、肾脏源性死亡的复合终点）风险达22%，大量白蛋白尿发生风险降低26%[40]。GRADE研究显示利拉鲁肽显著降低任意心血管不良事件风险[41]。此外，LEADER事后分析显示利拉鲁肽长期治疗显著降低T2DM患者DFU截肢风险高达35%[42]。真实世界研究显示，坚持利拉鲁肽治疗2年以上者因并发症住院的风险更低[43]。SUSTAIN 6研究结果显示，司美格鲁肽显著降低MACE发生风险达26%，显著降低非致死性卒中风险达39%，司美格鲁肽显著降低肾脏复合事件风险达36%，主要由持续性大量白蛋白尿的风险降低驱动[44]。REWIND研究结果显示，度拉糖肽治疗能显著降低3P-MACE风险12%，其中非致死性卒中风险降低24%，复合肾脏终点事件风险显著降低 15%，新发大量白蛋白尿风险显著降低 23%，尿白蛋白/肌酐比值（UACR）显著降低 18%[45]。ELIXA研究显示，利司那肽可使T2DM患者新发大量白蛋白尿风险显著降低19%，伴有大量白蛋白尿患者的UACR显著降低 39%，但不能改善eGFR［46］。EXSCEL 研究事后分析显示，艾塞那肽周制剂显著降低复合肾脏终点事件风险15%[47]。但是，利司那肽和艾塞那肽的心血管效应均为中性。在坚实的证据支持下，ADA指南推荐对以降低心肾风险为主要目标的T2DM人群，优先考虑使用具有相关获益的GLP-1RA药物。(图6)
糖尿病慢性并发症主要分为大血管病变和微血管病变。糖尿病及其并发症使人均寿命减少10年以上，合并超重/肥胖的糖尿病患者并发症风险更高。改善生活方式和良好的多重代谢控制是延缓并发症发生、改善预后的重要手段。权威指南推荐糖尿病患者有效降糖同时合理减轻体重，司美格鲁肽和利拉鲁肽控糖减重，显著降低糖尿病患者心血管事件、肾病和糖尿病足病风险。山西省人民医院内分泌科科主任，罕见病诊疗中心主任，内科学教研室主任； 山西省学术技术带头人，山西省卫健委临床高端领军人才； 山西省“三晋英才”拔尖骨干人才； 山西省人民医院首批名师、首批品牌医生； 2006年上海瑞金医院进修学习，2014年北大医学部访问学者，2016年美国迈阿密大学米勒医学院访学； 曾任第六届、第七届中华医学会糖尿病学分会青年委员； 现任中国医药教育协会临床内分泌用药评价分会副主任委员，中国老年保健医学会老年内分泌学分会委员，中华医学会糖尿病学分会1型糖尿病学组委员，白求恩精神医学会肾上腺学组常委，山西省医学会糖尿病学专业委员会主任委员，山西省医学会内分泌学专业委员会副主任委员，山西省医师协会内分泌代谢分会副会长，山西省医师协会青春期健康与医学专业委员会常委。 为认真贯彻落实《健康中国 2030》行动，规范中国 T2DM治疗路径，由《中华糖尿病杂志》学术指导，北京健康促进会联合多家医疗机构在2023年发起“例鉴真知一糖尿病优质管理工程”项目，旨在提升广大医生对指南的理解认知，推动医生遵循指南规范临床诊疗路径，落实糖尿病综合管理，提升患者综合获益。1.中国疾病预防控制中心慢性非传染性疾病预防控制中心.《中国糖尿病地图》.2.Juliana C N Chan et al. Lancet. 2021 Dec 19;396(10267):2019-2082.3.Dunya Tomic et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022 Nov;10(11):795-803.4.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409.5.Yihao Liu et al. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022 May;10(3):e002720. 6.LM W et al. JAMA. 2021 Dec 28;326(24):2498-2506.7.Eeg-Olofsson K,et al.Diabetologia. 2009 Jan;52(1):65-73.8.Shan Gao et al.Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Oct 26;12:719515.9.Shah AD et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Feb;3(2):105-13.10.Jae Jeong Yang, et al. JAMA Netw Open. 2019 Apr 5;2(4):e192696. 11.Zhang L, et al. N Engl J Med, 2016, 375(9):905-906.12.American Diabetes Association. Diabetes Care, 2020, 43 Suppl 1:S135?S151. 13.Gansevoort RT, et al. Lancet. 2013 Jul 27;382(9889):339-52. 14.Sagoo MK,et al. Methods Mol Biol. 2020;2067:3-7.15.我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）中华眼科杂志2014年11月第50卷第11期16.中华医学会糖尿病学分会神经并发症学组. 中华糖尿病杂志.2021;13(6):540-57.17.Jiang Y, et al. Wound Repair Regen, 2015, 23(2): 222?230. 18.Jiang Y, et al. Int J Low Extrem Wounds, 2015, 14(1): 1927. 19.Lavery LA, et al. Diabetes Care, 2010,33 (11):2365 –2369. 20.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2023 Jan 1;46(Suppl 1):S1-S4. 21.Liu G, et al. JAMA Netw Open.2023;6(1):e2252239.22.G?de P, et al. N Engl J Med . 2008 Feb 7;358(6)580-91.23.Davies MJ, et al. Diabetologia. 2022; 65(12): 1925-1966.24.Skyler JS. Endocrinol Metab Clin North Am. 1996 Jun;25(2):243-54. 25.UKPDS (35): Stratton IM, et al. BMJ. 2000 Aug 12;321(7258):405-12.26.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2023; 46(Suppl. 1): S5-S291.27.Pratley RE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275–86.28.Sorli C, et al.Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Apr;5(4):251-260.29.Zinman B et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:356–67.30.中华医学会内分泌学分会，中华医学会糖尿病学分会. 中华内科杂志，2020，59(11):836-846. 31.Moretto TJ, et al. Clin Ther,2008,30(8):1448?1460. 32.Fonseca VA, et al. Diabetes Care, 2012, 35(6):1225-1231.33.Schauer PR, et al. Diabetes Care, 2016, 39(6): 902?911. 34.Steven S, et al. Diabetes Care, 2016, 39(5): 808?815.35.Ildiko Lingvay, et al. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):394-405. 36.American Diabetes Association. Diabetes Care. 2023 Jan 1;46(Suppl 1):S128-S139. 37.Rodbard HW,et al. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Jun 1;103(6):2291-2301.38.Kristensen SL, et al.Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(10): 776-785.39.Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22.40.Mann JFE, et al. N Engl J Med 2017, 377(9):839-848.41.GRADE Study Research Group,?et al .N Engl J Med. 2022;387(12):1075-1088.42.Ketan Dhatariya, et al. Diabetes Care 2018 Oct; 41(10): 2229-2235.43.Cheli Melzer-Cohen, et al. Diabetes Ther. 2019 Apr;10(2):683-696. 44.Marso SP,et al. N Engl J Med 2016;375:1834–44.45.Gerstein HC, et al.Lancet, 2019, 394(10193):121?130. 46.Muskiet M, et al. Lancet DiabetesEndocrinol,2018,6(11):859?869.47.Bethel MA,et al. Diabetes, 2018, 67(Suppl 1): 552. 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。
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