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成人红细胞中最主要的血红蛋白（Hb）为HbA，由两条α链和两条β链组成。HbA分为HbA0和HbA1两种，其中前者为非糖化形式，后者为糖化形式[1]。HbA1进一步分为 HbA1a、HbA1b和HbA1c三个组分，其中以HbA1c最为重要，其本质是珠蛋白β链N端缬氨酸残基与葡萄糖发生非酶糖化所形成的Amadori产物，约占总HbA1的5/6[1]。HbA1c反映3个月内血糖的平均水平，是目前评价糖尿病患者血糖控制状况的｢金标准｣[2]。临床实践中，如何应用HbA1c，以助力糖尿病管理？2020年1月，《中国成人２型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识》发表[2]；2021年4月，2020版《中国2型糖尿病防治指南》重磅发布[3]，我们或许能从中寻找答案。上世纪60年代末期，HbA1c已被人们发现。随后，塞缪尔·拉赫巴尔在1968年的一篇论文中首次描述了糖尿病患者中HbA1c升高的现象[4]。但在接下来的时间里，HbA1c并未得到广泛的关注，因为那时多数研究者认为，葡萄糖和血红蛋白的结合必须依赖某种酶的作用，因而HbA1c不能独立反映血糖水平；直至1976年HbA1c才被认为可用于临床监测，以反映糖尿病患者的血糖控制情况[4]。1993年，糖尿病控制和并发症的试验（DCCT）研究发现糖尿病终点事件发生率随着HbA1c的升高而增加[5]；1998年，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）提示在新诊断2型糖尿病（T2DM）患者中，强化控制HbA1c水平显著降低微血管并发症发生风险[6]。同时，HbA1c每下降1%，卒中、心梗及糖尿病相关死亡风险均显著降低（图1）[6]。上述研究明确了HbA1c水平与糖尿病并发症间的密切联系，随着HbA1c升高，各种并发症相对风险显著增加[7]，由此确立HbA1c作为评估血糖控制的｢金标准｣。图1 HbA1c每降低1%，心血管事件风险显著降低而且，社区动脉粥样硬化发病危险研究（ARIC）发现，当6.0%≤HbA1c＜6.5%时，诊断糖尿病的风险增加3.48倍（HR 4.48，95%CI 3.92-5.13），当HbA1c≥6.5%时，诊断糖尿病的风险增加了15.47倍（HR 16.47，95%CI 14.22-19.08），这也为探寻用于诊断糖尿病的HbA1c切点提供了证据支持。基于临床证据支持，2010年美国糖尿病协会（ADA）指南首次将HbA1c≥6.5％纳入糖尿病的诊断标准[9]。该指南建议，该诊断试验应使用一种经过国家糖化血红蛋白标准化计划（NGSP）认证的方法进行测定，同时经DCCT研究结果进行标化[9]。随后，2011年WHO也肯定了HbA1c用于糖尿病诊断的价值[10]。2020版《中国2型糖尿病防治指南》首次将HbA1c纳入糖尿病诊断标准（图2），同时指出，为了与WHO诊断标准接轨，推荐在采用标准化检测方法且有严格质量控制（美国国家糖化血红蛋白标准化计划、中国糖化血红蛋白一致性研究计划）的医疗机构，可以将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的补充诊断标准[3]。 
图2 2020版《中国2型糖尿病防治指南》糖尿病诊断标准多个大型临床研究证实，强化血糖控制可改善患者预后，主要是体现在微血管并发症风险下降，但对于大血管并发症的获益仍存在一定争议，严格的HbA1c的控制并未带来一致的大血管获益（图3），甚至增加死亡风险[5，6，11-18]。对于众多研究的解读不同，导致不同学术组织制定的HbA1c目标存在差异。
图3 强化HbA1c控制带来微血管获益，并未带来一致的大血管获益
2018年，美国内科医师协会（ACP）将大多数成人T2DM患者的HbA1c目标值定在7%~8%[2]。《中国成人2型糖尿病患者HbA1c控制目标及达标策略专家共识》认为，降糖治疗规避风险的同时，不应忽视降糖治疗的获益[2]。随着一些降糖药物的问世，临床医师已有能力使很多患者在不增加低血糖风险和体重的情况下将HbA1c降到7.0%以下（即“安全达标”）。在这样的背景下，将大多数成人T2DM患者的HbA1c目标值设定在7%-8%并不合理。与ACP指南不同的是，中华医学会糖尿病学分会（CDS）、ADA、国际糖尿病联盟（IDF）和加南大糖尿病学会指南均建议HbA1c控制目标＜7.0%[2]。胰岛素是控糖的利器，多个研究证实，门冬胰岛素30每日2次注射方案能够有效降低HbA1c，改善血糖控制且低血糖事件发生少[19-26]（图4、5）。
图4 门冬胰岛素30每日2次注射方案能够有效降低HbA1cHbA1c的控制目标是量体裁衣的艺术，应遵循个体化原则，即根据患者的年龄、病程、健康状况、药物不良反应风险等因素实施分层管理，并对血糖控制的风险/获益比、成本/效益比、可及性等方面进行科学评估，以期达到合理的平衡[3]。2020版《中国2型糖尿病防治指南》首次列出了成人T2DM个体化降糖目标设定的主要影响因素，影响因素分为不可变因素（年龄、病程、诊断寿命、合并症、并发症、对低血糖等副作用的耐受性）以及可变因素（患者主观意愿、资源及支持系统、是否使用增加低血糖风险的药物）两个大类，共九个小类[3]（图6）。
图6 成人2型糖尿病患者个体化HbA1c控制目标设定的主要影响因素
大多数非妊娠成人T2DM患者的HbA1c控制目标为<7.0%，年龄较轻、病程较短、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的T2DM患者在无低血糖或其他不良反应的情况下可采取更严格的HbA1c控制目标（如<6.5%，甚至尽量接近正常）。年龄较大、病程较长、有严重低血糖史、预期寿命较短、有显著的微血管或大血管并发症或严重合并症的患者可采取相对宽松的HbA1c目标[2，3]。
图7 T2DM合并CKD患者的 HbA1c控制目标 总结
HbA1c是评价糖尿病患者血糖控制状况的｢金标准｣。2020版《中国2型糖尿病防治指南》将HbA1c纳入糖尿病诊断标准，再次肯定了HbA1c在血糖管理中的重要意义。HbA1c水平与微血管、大血管结局显著相关，控制HbA1c达标是糖尿病综合管理的重中之重，但HbA1c的控制目标应量体裁衣，遵循个体化的原则，以达到获益与风险的平衡。[1]苏青.中华糖尿病杂志, 2020,12(01):13-16.[2]朱大龙, 等.中华糖尿病杂志, 2020(1):1-12.[3]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.中华糖尿病杂志, 2021, 13(4):315-408.[4]Gebel, E. Diabetes Care, 2012,35(12):2429-2431.[5]Diabetes Control and Complications TrialResearch Group, et al. N Engl J Med, 1993, 329(14):977-86.[6]UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group.Lancet, 1998, 352: 837-853.[7]Stratton IM, et al. BMJ, 2000, 321(7258):405-12.[8]Selvin E, et al. N Engl J Med, 2010, 362(9):800-11.[9]American Diabetes Association. Diabetes Care,2010, 33(Suppl 1):S11-S61.[10]https://www./chp/media/news/releases/2011_1_diabetes/en/#[11]Nathan D, et al . N Engl J Med, 2005, 353:2643–53.[12]Holman RR, et al. N Engl J Med, 2008, 359(15):1565-76.[13]Action to Control Cardiovascular Risk inDiabetes Study Group.N Engl J Med, 2008, 358:2545-59.[14]ACCORD Study Group.Diabetes Care, 2016,39(5):701-8.[15]Ohkubo Y . N Engl J Med, 2008, 358(3):2560-2572.[16]Zoungas S , et al. New England Journal ofMedicine, 2014, 371(15):1392-1406.[17]VADT Investigators. N Engl J Med, 2009, 360:129-39.[18]Hayward RA, et al. N Engl J Med, 2015, 372:2197-206.[19]Raskin P, et al. Diabetes Care, 2005, 28(2):260-5.[20]Kann PH, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2006, 114(9):527-32.[21]Raskin P, et al.Diabetes Obes Metab, 2009, 11(1):27-32.[22]Yang W, et al. iabetes Care, 2008, 31(5):852-6.[23]高妍, 郭晓蕙. 中华内分泌代谢杂志, 2008, 24(6):616-619.[24]Yang W , et al. Current Medical Research &Opinion, 2010, 26(1):101-107.[25]杨文英, 等. 中华糖尿病杂志, 2012, 4(10):607-12.[26]纪立农, 等. 中国糖尿病杂志, 2011,19(10):746-751.
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