2型糖尿病合并心力衰竭患者该如何用药？看AHA发布最新声明

导语：

       2型糖尿病（T2DM）是心力衰竭的重要危险因素，二者常常一起发生、合并存在。糖尿病可通过多条路径引起心力衰竭，如心肌缺血、心肌纤维化、心肌细胞肥大、心肌顺应性降低等，所以心力衰竭是糖尿病患者常见并发症之一，严重影响患者的预后。2019年6月6日，美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭学会（HFSA）联合发布了《2019 AHA/HFSA科学声明：2型糖尿病和心力衰竭》，对现有的研究数据进行了回顾，并对药物治疗和综合管理等方面提出参考建议。此外，还提供了一个关于药物和生活方式管理有效性和安全性的模式。

Shannon Dunlay博士

“这一声明的主要目的是让临床实践医师了解这一主题”，编写小组联合主席、明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所高级心力衰竭心脏病专家Shannon M. Dunlay博士说道，“我们已经知道糖尿病（DM）和心力衰竭（HF）都是常见疾病，并且经常一起发生。虽然单独的治疗方案涵盖了DM和HF管理，但是对于合并有这两种疾病的患者却存在缺乏统一管理标准。” 

有研究显示，美国大约有2 900多万成年人患有T2DM^[1]，其中有650万人合并有HF^[2]。随着时间的推移，这两种疾病的患病率将继续上升。Dunlay表示：“糖尿病是导致心力衰竭的“强大”危险因素，一些数据表明，心力衰竭也会增加糖尿病的患病风险。也因此，这两种疾病常常同时发生，这进一步恶化了患者的不良结局、生活质量和护理成本（图1）。由此，为DM合并HF患者制定最佳治疗策略对改善这一高危人群的预后至关重要。”

图1 糖尿病心力衰竭的病理生理学机制 

*备注：CAD，冠状动脉疾病；LVH，左心室肥厚；RAAS，肾素-血管紧张素-醛固酮系统

糖尿病和心力衰竭患者的血糖目标

在T2DM患者中，强化治疗以达到低糖化血红蛋白（HbA1c）目标可降低微血管事件的长期风险，如视网膜病变、肾病和周围神经病变。尽管强化血糖控制似乎不能降低全因死亡、心血管死亡或中风的风险，但可以降低非致命性心肌梗死(MI)的风险。伴有或不伴有糖尿病的高血糖与发生HF的风险增加有关，但现有数据表明，对糖尿病患者加强血糖控制并不能降低发生HF风险。

英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）^[3]、 糖尿病和血管疾病研究（ADVANCE）^[4]、 控制糖尿病心血管风险研究（ACCORD）^[5]和退伍军人事务糖尿病试验（VADT）^[6]等研究报告了HF作为次要终点，发现强化治疗组（平均HbA1c 6.4％-7.0％）和标准组（平均HbA1c 7.3％-8.4％）之间的心血管事件发生率没有差异。

最近的随机对照试验侧重于评估降血糖药物对心血管的安全性，而不是降低HbA1c目标或更强化治疗的潜在益处。心血管死亡、心肌梗死或中风是这些试验的终点，尽管与对照组相比，药物治疗组实现了HbA1c降低0.3％~0.6％，但任何观察到的心血管或HF获益与HbA1c减少的程度无关，因此在很大程度上不依赖于血糖控制^[7-11]。

观察性研究表明，对于DM合并HF患者，中度血糖控制可能是最佳的。虽然研究一致表明，随着HbA1c升高，突发HF或HF住院的风险逐渐增加，这在HbA1c水平≥8％、9％，甚至10％时最为明显。但研究也发现，当HbA1c水平≤6％时，HF事件发生率也普遍较高^[12]。由此可见，HbA1c与HF患者死亡率之间的关系始终为U形，建议大部分DM合并HF患者的HbA1c目标范围控制在7％~8％^[13]（图2）。

 

图2 HbA1c在糖尿病和心力衰竭患者中的作用

DM合并HF患者的最佳血糖目标应个体化，以反映合并症负担，包括HF的严重程度，平衡降低HbA1c的潜在风险和可能实现的益处。强化治疗的潜在危害包括低血糖，以及多种药物治疗造成的治疗负担和高昂的护理成本。考虑到强化降糖获益有一个近10年的滞后期，因此降糖的获益应该在患者预期寿命更广泛的背景下加以考虑。总而言之，对于此类患者的治疗决策需要综合考虑具体降糖药物的潜在益处和危害。

合并高危心血管风险糖尿病患者的降糖药物选择

1. 二甲双胍：目前被推荐为没有禁忌症的T2DM患者首选初始药物，安全且耐受性良好。由于存在乳酸性酸中毒的罕见风险，二甲双胍以前禁止用于HF患者中，但多项观察性研究表明二甲双胍能带来临床有益^[14]，因此2006年FDA取消了HF作为二甲双胍使用的禁忌症。但对于伴有乳酸性酸中毒的急性病症，如心源性或分布性休克，应停用二甲双胍。

2. 磺脲类药物：有关磺脲类药物用于治疗DM合并HF患者中的数据有限，现有证据认为二甲双胍和SGLT-2抑制剂更为可取。但是，最新在美国糖尿病协会（ADA）上发布的CAROLINA研究为磺脲类药物长期争论的心血管安全性提供了保证。上任ADA主席医学博士Robert H. Eckel评论说：“如果他们的第三方付款人允许（费用非常低），我已经很多年不再给患者开磺脲类药物，但这项研究使我了解到可以安全地继续使用磺脲类药物。“

3. 胰岛素：胰岛素的使用与体重增加和低血糖风险有关，应谨慎使用并密切监测血糖，防止出现低血糖。如果不使用胰岛素就可以控制血糖，建议首选二甲双胍和SGLT-2抑制剂。

4. 噻唑烷二酮类药物：随机对照试验表明，噻唑烷二酮类药物（TZDs）与基线时无HF患者的HF住院率增加有关，即使用罗格列酮或吡格列酮可增加HF事件的风险^[15-16]。TZDs与HF风险增加的关联也已经在DM患者和射血分数降低的心力衰竭患者（HFrEF）中得到证实^[17]。因此，对于HF患者不建议使用TZD，该类药物可能会增加无心衰糖尿病患者发生心衰事件的风险。2019年6月13日，国家药品监督管理局发布批文，注销盐酸吡格列酮片的临床使用。

5. GLP-1受体激动剂：胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂刺激葡萄糖依赖性胰岛素释放，具有低血糖风险。其他继发效应包括食欲减退、食物摄入减少（导致体重减轻）和脂质水平改善，包括甘油三酯水平降低和高密度脂蛋白水平增加。GLP-1受体激动剂可降低DM患者中主要不良心血管事件和死亡的风险。在大型临床试验中，它们对HF住院患者治疗的风险没有影响^[18]（图3），这表明它们对有HF风险的患者是安全的，但没有益处。因此，对于确定HFrEF和近期失代偿的患者，应谨慎使用GLP-1受体激动剂，因为两项小型随机对照试验均未发现有益效果和预后较差的趋势。现在仍缺乏数据指导这类药物在保留射血分数心衰（HFpEF）患者中的使用。

图3 GLP-1受体抑制剂与心血管事件和心力衰竭住院风险的关系

6. 二肽基肽酶-4抑制剂：二肽基肽酶-4（DPP-4）是参与GLP-1快速降解的酶，因此通过DPP-4抑制可以增强肠降血糖素系统的作用。阿格列汀、利格列汀、沙格列汀和西他列汀均为FDA批准的2型DM口服治疗。CAROLINA研究是目前唯一使用活性药物对照的DPP-4抑制剂心血管结局试验。刚刚在ADA上公布的结果显示，与格列美脲相比，利格列汀不会增加具有心血管风险的成人2型糖尿病患者的心血管风险。但是这些数据并不能证明它们适用于既往HF患者或高风险HF患者。

7. SGLT-2抑制剂：SGLT-2抑制剂通过增加尿排泄来降低葡萄糖。卡格列净，达格列净和恩格列净已获 FDA批准用于治疗2型糖尿病。SGLT-2抑制剂是心血管疾病高风险或已经患有HF的糖尿病患者良好选择，因为它们可降低心血管事件和HF住院的风险。因此，此类药物是治疗DM合并HF患者的第一类药物。但是，SGLT-2抑制剂的心血管获益应与其潜在风险相平衡，包括生殖器念珠菌病和其他罕见的潜在并发症，如血糖正常的糖尿病酮症酸中毒、下肢截肢和骨折。

糖尿病合并心力衰竭患者的心血管药物选择

1. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）： 6项ACEI试验的荟萃分析显示，患有或不患有DM的HF患者使用ACEI的发病率和死亡率均有所下降。对2 398名患者进行的汇总分析发现，DM患者死亡的相对风险为0.84（95％置信区间[CI]，0.70-1.00），而没有DM的患者为0.85（95％CI，0.78-0.92）^[19]。

2. 血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）：在ARBs的关键性HF试验中观察到类似的结果。研究还发现，在患有和不患有DM的患者中，血管紧张素受体中脑啡肽酶抑制剂（ARNI）也有治疗获益^[20]。

3. 盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）：已被证明在有或没有DM的HFrEF患者中具有一致的益处。

4. β受体阻滞剂：大多数β受体阻滞剂试验的荟萃分析显示DM患者和HFrEF患者具有一致的益处^[21]，尽管有人认为无DM患者的益处相对较大。用于HFrEF的三种FDA指示的β受体阻滞剂（卡维地洛、琥珀酸美托洛尔和比索洛尔）已显示可显著降低DM患者的发病率和死亡率^{[22, 23, 24]}。

5. 伊伐布雷定：在慢性收缩性心力衰竭试验（SHIFT）中，伊伐布雷定与安慰剂相比，显著降低了患有和不患有DM的患者的心血管死亡或HF住院治疗的主要终点。

6. 植入式治疗：植入式心律转复除颤器（ICD）和心脏再同步治疗（CRT）的关键性试验均为患有或不患有DM的患者提供了一致的益处。

一些最新数据显示，左心室辅助装置（LVAD）可以改善糖尿病患者的血糖控制。Dunlay 表示：“这对DM合并HF患者而言很重要，因为LVAD基本上可以改善心力衰竭，并且可以改善糖尿病控制。”

同时合并慢性肾病患者的用药策略

1. 降糖药物

当肾小球滤过率（eGFR）≥30mL/（min/1.73 m²），二甲双胍是HF合并慢性肾病（CKD）患者的合理一线治疗方案。胰岛素的使用对CKD和HF患者是安全的，但是需要使用较低剂量。可考虑使用其他降糖药物，但可能需要调整剂量，并且随着肾功能下降，不良反应的风险可能会增加。SGLT-2抑制剂具有HF获益和肾脏保护潜力，最新DECLARE-TIMI 58研究也显示其在CKD患者中的应用很有前途，但需要更大型RCT结果确保其安全性。

2. 心血管药物

对于HFrEF合并糖尿病和中度CKD的患者，低剂量启动RAAS抑制剂并逐渐滴定到指南推荐剂量是合理的，同时应严密监测肾功能和血钾水平。

给予最佳ACEI/ARB/ARNI和β受体阻滞剂治疗后，若eGFR >30mL/（min/1.73 m²）且血钾≤5.0 mmol/L，可考虑启动MRAs，同时减少或停用补钾药物。应教育患者避免使用非处方补钾药物和钾盐替代品，限制摄入高钾食物和饮料，并避免使用可能增加高钾血症风险的药物，如非甾体类抗炎药。

DM和HF的协同管理

图4 心力衰竭和糖尿病患者的跨学科管理团队

Dunlay最后强调了DM和HF协同管理的必要性。她认为，“在治疗DM合并HF这类复杂疾病时，很容易只关注你正在治疗的主要病症，如心力衰竭，但重要的是同时还要考虑患者的其他病症，包括糖尿病，这就可能会影响到最后药物的选择” 。对于有复杂用药方案和需要复杂的医疗条件的患者（如DM合并HF）来说，专业的管理沟通和协调至关重要。同时，生活方式管理也是管理这些患者的另一个重要因素，健康的饮食、合理的锻炼计划都是安全和有益的。

参考文献（下滑阅读）

1. Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Statistics Report: Estimates of Diabetes and Its Burden in the United States. 2017. Accessed November 26, 2017.

2. Benjamin EJ, et al. on behalf of the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics—2018 update: a report from the American Heart Association [published correction appears in Circulation. 2018;137:e493].

3. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with

sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837–853.

4. Patel A, et al. ADVANCE Collaborative Group. Intensiveblood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes.N Engl J Med. 2008;358:2560–2572. doi: 10.1056/NEJMoa0802987.

5. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358:2545–2559. doi: 10.1056/NEJMoa0802743.

6. Duckworth W,et al. VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360:129–139. doi: 10.1056/NEJMoa0808431.

7. Zinman B, et al. for the EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373: 2117–2128. doi: 10.1056/NEJMoa1504720.

8. Marso SP, et al. for the LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016; 375:311–322. doi: 10.1056/NEJMoa1603827.

9. Marso SP,et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;376:891–892. doi: 10.1056/NEJMc1615712.

10. Pfeffer MA, et al. for the ELIXA Investigators. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373:2247–2257. doi: 10.1056/ NEJMoa1509225.

11. Holman RR, et al. for the EXSCEL Study Group. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377:1228–1239. doi: 10.1056/NEJMoa1612917.

12. Parry HM, et al. Both high and low HbA1c predict incident heart failure in type 2 diabetes mellitus. Circ Heart Fail. 2015; 8:236–242. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.113.000920.

13. Elder DH, et al. Mean HbA1c and mortality in diabetic individuals with heart failure: a population cohort study. Eur J Heart Fail. 2016;18:94–102. doi: 10.1002/ejhf.455.

14. Shah DD, et al. Metformin therapy and outcomes in patients with advanced systolic heart failure and diabetes. J Card Fail. 2010; 16:200–206. doi: 10.1016/j.cardfail.2009.10.022.

15. Home PD, et al. for the RECORD Study Team. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet. 2009;373:2125–2135. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60953-3.

16. Lincoff AM, et al. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA. 2007;298:1180–1188. doi: 10.1001/jama.298.10.1180

17. Dargie HJ, et al. A randomized, placebo-controlled trial assessing the effects of rosiglitazone on echocardiographic function and cardiac status in type 2 diabetic patients with New York Heart Association functional class I or II heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007; 49:1696–1704. doi: 10.1016/j.jacc.2006.10.077.

18. Lepore JJ, et al. Effects of the novel long-acting GLP-1 agonist, albiglutide, on cardiac function, cardiac metabolism, and exercise capacity in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction. JACC Heart Fail. 2016;4:559–566. doi: 10.1016/j.jchf.2016.01.008.

19. Shekelle PG, et al. Efficacy of angiotensin converting enzyme inhibitors and beta-blockers in the management of left ventricular systolic dysfunction according to race, gender, and diabetic status: a meta-analysis of major clinical trials. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1529–1538.

20. Kristensen SL, et al. for the PARADIGM- HF Investigators and Committees. Risk related to pre-diabetes mellitus and diabetes mellitus in heart failure with reduced ejection fraction: insights from Prospective Comparison of ARNI With ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial. Circ Heart Fail. 2016;9:e002560. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002560.

21. Haas SJ, et al. Are beta-blockers as efficacious in patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who have chronic heart failure? A meta-analysis of large-scale clinical trials. Am Heart J. 2003;146:848–853. doi: 10.1016/S0002-8703(03)00403-4.

22. Bell DS, et al. The effect of carvedilol on mortality risk in heart failure patients with diabetes: results of a meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2006;22:287–296. doi: 10.1185/ 030079906X80459.

23. Deedwania PC, et al. MERIT-HF Study Group. Efficacy, safety and tolerability of metoprolol CR/XL in patients with diabetes and chronic heart failure: experiences from MERIT-HF. Am Heart J. 2005;149:159–167. doi: 10.1016/j.ahj.2004.05.056.

24. Erdmann E, et al. Results from post-hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure. Eur J Heart Fail. 2001;3:469–479.

25. Shannon MD, et al. Type 2 Diabetes Mellitus and Heart Failure. A Scientific Statement From the American Heart Association and the Heart Failure Society of America.Circulation. Published online June 6, 2019.