参芪降糖颗粒治疗糖尿病肾病的临床疗效及作用机制研究进展

来 源：肖谷雨，姚姜羽，冯 群，姚景春，颜继忠，张贵民，张 慧．参芪降糖颗粒治疗糖尿病肾病的临床疗效及作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(19):6469-6481.

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糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）是指糖尿病自身微血管病变引起的肾脏损害，是导致终末期肾损害的首要因素[1]。DKD发病机制复杂，迄今尚未明确，普遍认为与糖基化终末产物积聚、糖脂代谢异常、氧化应激增强、多元醇通路活性增强、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）及各种细胞因子的激活等因素密切相关[2-3]。早期DKD的主要病理特征包括肾小球系膜扩张、肾小球滤过率增高、微量白蛋白尿、基底膜厚度增加、肾小球和肾小管细胞损伤，继而导致肾小球硬化和间质纤维化，最终演变为肾衰竭[4]。中医药治疗DKD在缓解临床症状、改善肾功能、提高患者生存质量等方面具有明显优势，且安全性高。

参芪降糖颗粒（Shenqi Jiangtang Granule，SJG）是以人参、黄芪、生地、麦冬、天花粉、枸杞、五味子、覆盆子、山药、茯苓、泽泻11味中药精制而成，用于治疗糖尿病气阴两虚、脾肾不足证的中成药制剂[5-6]。临床数据表明，SJG可显著降低DKD患者血中转化生长因子-β1（TGF-β1）、巨噬细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等细胞因表达，减少尿α1-微球蛋白（α1-MG）和血清胱抑素，改善DKD患者胰岛素抵抗指数、增加胰岛素敏感性，有效延缓DKD的进程，在提高患者生活质量上具有不可替代的优势。因此，本文旨在对SJG治疗DKD的研究进展进行综述，为深入研究SJG治疗DKD提供理论依据。

1 SJG干预DKD的临床疗效研究

1.1 早期DKD期

早期DKD期以持续性微量白蛋白尿为特征。尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rates，UAER）为20～200 μg/min或30～300 mg/d。患者肾小球滤过率正常或轻度下降。患者血压轻度升高，患者的肾小球基底膜增厚，已有肾小球结带型和弥漫型病变及入球小动脉玻璃样变等[7-8]。

王平等[9]研究发现SJG可有效控制早期DKD患者血糖，降低空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、餐后2 h血糖（2 h postprandial plasma glucose，2 h PG）及糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）水平，并且可显著改善肾功能，其UAER、24 h尿蛋白定量、肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、血肌酐、β2-MG及纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平均有所降低。陈晶[10]研究发现SJG可以降低DKD患者尿白蛋白（urinary albumin，ALB）、Ccr、FPG及HbAlc水平。

刘芳洁等[11]将104例早期DKD患者随机分为观察组和对照组，对照组采用常规治疗，观察组在此基础上联合应用SJG。治疗3个月后发现观察组HbA1c、血肌酐、微量尿蛋白/肌酐的值显著低于对照组。武柳翠[12]将46例早期DKD患者随机分为对照组和观察组，对照组给予厄贝沙坦片，观察组加服SJG。治疗10周后发现观察组胆固醇、三酰甘油（triglyceride，TG）、UAER、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）及血肌酐均下降，且观察组血清中的血管VEGF、TGF-β1、IV型胶原（collagen IV，CIV）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平均低于对照组。金云燕[13]研究SJG联合用药较单独用药组在改善血肌酐、UAER水平具有显著优势。

韩秀英等[14]研究了复方血栓通胶囊联合SJG治疗DKD的疗效。发现此联合用药可以降低DKD患者UAER、FPG、胆固醇、TG水平。李向宇[15]将60例早期DKD患者分为对照组和观察组，对照组常规治疗，观察组在此基础上加服SJG治疗。治疗12周后发现观察组24 h尿微量白蛋白定量、FPG、2 h PG及HbA1c下降程度优于对照组。田春花[16]研究发现SJG可有效降低早期DKD患者的HbAlc和FPG水平，另外，肾功能指标UAER、BUN、血肌酐也均显著降低。沈晶晶[17]研究了氯沙坦钾联合SJG治疗早期DKD的临床疗效，发现联合用药可显著改善UAER、胆固醇、TG，延缓DKD的发展。

1.2 临床DKD期

临床DKD期以临床显性蛋白尿为特征，尿常规或尿沉渣蛋白尿阳性，ALB/肌酐的值＞300 mg/g，UAER＞200 μg/min或300 mg/d。部分表现为“糖尿病肾脏疾病联征”，即大量蛋白尿、高血压、水肿。肾小球滤过率呈明显下降趋势，血压增高，肾小球基底膜明显增厚，系膜基质增宽[4,8]。

王苏玲等[18]探讨了SJG联合贝那普利对62例DKD患者的治疗效果，治疗后患者的24 h尿微量白蛋白、HbA1c、BUN、胆固醇、TG等指标显著降低，且低于单独口服贝那普利组。肖扬[19]将86例DKD患者分为对照组和联合组，对照组常规治疗，联合组在此基础上联合使用SJG和贝前列素钠片治疗。治疗8周后发现联合组UAER、24 h尿蛋白定量、Ccr、血肌酐、β2-MG、FIB水平下降程度优于对照组，有效改善患者肾功能。李滨等[20]研究发现SJG联合缬沙坦可显著降低DKD患者的FPG、PG和HbAlc水平，同时收缩压及舒张压有显著降低。此外，治疗后胆固醇、TG、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL）、ALB、肌酐及BUN均较治疗前明显下降。

马雏凤等[21]研究联用复方血栓通胶囊与SJG在DKD治疗效果。经治疗后，联合用药组患者FPG、2 h PG、HbA1c、血糖控制效果、24 h UAER水平改善效果良好，且优于单独用药组。于德强[22]探讨SJG治疗2型DKD的临床效果。发现治疗后患者FPG、2 h PG、HbA1c、ALB、肌酐及BUN指标均显著降低。张冬远[23]研究发现SJG联合常规治疗可降低DKD患者FPG、HbA1c、2 h PG、肾功能指标、平均动脉压，且降低程度均优于常规治疗组。苗林艳等[24]研究发现SJG联合化学药治疗DKD，可有效降低UAER、FPG、HbA1c、胆固醇、TG，与对照组单用化学药治疗后比较，有显著差异，表明中西医结合治疗DKD效果较好。

以上研究显示，SJG能显著降低不同阶段的DKD患者UAER、BUN、血肌酐等肾功能指标，并能有效改善FPG、HbA1c、胆固醇、TG等糖脂代谢指标，同时具有降压作用。表明SJG对DKD有良好的治疗效果，可有效调节血糖、血脂代谢，改善肾功能，减少蛋白尿，延缓疾病进展。

2 SJG干预DKD的作用机制

2.1 改善胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗在DKD的发生中具有重要作用。

Shi等[25]通过研究SJG对高脂饮食所致的胰岛素抵抗大鼠模型的影响，发现SJG 400、800 mg/kg连续ig 6周后可显著降低FPG、空腹胰岛素（fasting insulin，Fins）及胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR）水平。并且SJG可以降低TNF-α、IL-6、IL-1β的mRNA表达和血清浓度，同时抑制磷酸化核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）蛋白的过度表达。此外，SJG可以增强磷酸化蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）和葡萄糖转运蛋白2（recombinant glucose transporter 2，GLUT2）表达水平，有助于逆转受损的肝脏胰岛素信号通路，提高胰岛素敏感性。

狄灵等[26]通过研究SJG 0.5、1.0、2.0 g/kg连续ig 14 d对链脲佐菌素（streptozotocin，STZ）诱导的糖尿病大鼠模型的影响，发现不同剂量SJG均可显著降低大鼠空腹血糖水平，同时提高C肽和胰岛素水平。此外能降低血清中丙二醛含量，上调胰腺超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）水平。表明SJG可能通过修复改善受损的胰岛细胞功能，促进胰岛素分泌从而对糖尿病起到治疗作用。

人参皂苷化合物K是原人参二醇皂苷的最终代谢产物，具有抗糖尿病作用，通过激活糖尿病大鼠的磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt信号通路改善胰岛素敏感性[27]。人参皂苷Rg3通过激活腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine phosphate activated protein kinase，AMPK）通路调节葡萄糖代谢并显著改善胰岛素抵抗[28]。薯蓣皂苷元具有雌激素样作用，可以通过雌激素受体信号通路和PI3K/Akt信号通路调节葡萄糖代谢，改善胰岛素抵抗[29]。

梓醇可通过抑制磷酸化c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）、磷酸化NF-κB抑制物激酶β（IκB kinase-β，IKKβ）和NF-κB，改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗[30]。五味子油可以通过增加胰岛素受体底物-2（insulin receptor substrate-2，IRS-2）表达，激活Akt，进而使叉头框转录因子O1（fork head transcription factor O1，FoxO1）磷酸化而出核，抑制胰岛B细胞凋亡。糖尿病大鼠特异性转录因子胰腺十二指肠同原异形盒基因表达升高，使GLUT2和葡萄糖激酶基因表达上调，调节糖代谢，增加胰岛素分泌，修复受损的胰岛B细胞，维持胰岛B细胞在高糖、高脂环境下的功能和生存，起到保护作用[31]。

枸杞花青素通过调控IRS-2/PI3K/Akt信号通路及糖原合成激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和FoxO1下游靶点来缓解胰岛素抵抗[32]。枸杞多糖通过抑制NF-κB激活、炎症因子及血清淀粉样蛋白A3的过表达，显著降低DKD小鼠的血糖水平和胰岛素抵抗，减轻肾脏炎症[33]。

以上研究表明，SJG可有效降低FPG、Fins、HOMA-IR等水平，降低炎症因子表达，可能通过PI3K/Akt、AMPK、NF-κB等多种信号通路来改善胰岛素敏感性、调节葡萄糖代谢，并保护胰岛细胞功能，发挥治疗DKD的作用，见图1。

2.2 改善糖脂代谢紊乱

糖代谢紊乱在DKD发病过程中具有重要作用，主要涉及多元醇通路的活化、糖基化终末产物的生成及PKC的激活等[34-36]。另外研究DKD发病过程中常常存在不同程度脂蛋白的异常及血脂代谢的紊乱，常伴随TG、胆固醇、LDL水平的升高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）则会下降，还可出现血浆中脂蛋白功能及结构的异常[37-38]。

高慧等[39]探讨SJG对2型糖尿病大鼠模型的影响，结果显示与模型组相比，SJG可呈剂量相关性降低大鼠BUN、FPG、Fins水平，升高空腹C肽水平；此外，还可以降低胆固醇、TG、LDL水平，上调HDL水平，表明SJG具有改善血糖血脂代谢紊乱的作用。张奇峰[40]研究发现SJG 0.5、1.0、2.0 g/kg可显著降低高脂高糖饮食联合ip STZ诱导的糖尿病大鼠的FPG、血脂水平。表明SJG可以改善糖尿病大鼠糖脂代谢紊乱。

Wang等[41]研究发现丙二酰人参皂苷治疗可显著降低FPG、TG、胆固醇和LDL水平，通过激活IRS-1/PI3K/Akt和AMPK信号通路改善糖脂代谢。黄芪多糖可以显著提高甜味受体（sweet taste receptors，STRs）通路中信号分子的表达，同时逆转葡萄糖脂代谢相关基因的表达，包括GLUT2、GLUT4及丙酮酸羧化酶等[42]。黄芪甲苷可以通过抑制活性氧的产生和凋亡蛋白的表达，保护棕榈酸诱导的人肾皮质近曲小管上皮HK-2细胞凋亡，减少脂质沉积[43]。

陶雪等[44]研究证明五味子多糖可能通过抑制肝细胞内脂质代谢，进而减轻糖尿病肝损伤，提高机体抗氧化能力而发挥其降糖机制。地黄多糖可显著上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）、脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（adipocyte fatty acid binding protein，AP2）和GLUT4各蛋白表达水平，通过调节PPARγ信号通路相关蛋白的表达对DKD大鼠起到治疗作用[45]。梓醇可通过加速柠檬酸循环和磷酸戊糖途径中异柠檬酸脱氢酶2和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶2的表达下调及促进胰岛素信号通路来增加葡萄糖代谢[46]。

原薯蓣皂苷可以显著降低肾脏中胆固醇、TG、游离脂肪酸的浓度从而调节脂质水平[47]。山药酸性多糖调节血糖的潜在机制可能与通过调节糖尿病小鼠PI3K/ Akt信号通路中FoxO3、GLUT4等蛋白的表达提高糖原合成能力、胰岛素抵抗、减少糖异生有关[48]。此外，茯苓多糖可以通过上调PI3K/Akt/FoxO1通路，从而降低糖异生关键酶磷酸烯醇丙酮酸羧化激酶和葡萄糖-6-磷酸酶（glucose 6 phosphatase，G6Pase）的表达，抑制肝脏糖异生，有效降低血糖水平[49]。

以上研究表明，SJG能有效降低胆固醇、TG、LDL、FPG等水平，升高空腹C肽、HDL水平，其机制可能涉及PPARγ、STRs、PI3K/Akt/FoxO1等多条信号通路，逆转糖脂代谢相关基因的表达，及降低糖异生关键酶表达等，从而改善糖脂代谢紊乱，见图2。

2.3 抗氧化应激作用

氧化应激是指体内活性氧产生过量或机体抗氧化能力不足的一种相对不平衡状态。血糖升高可通过线粒体的三羧酸循环及氧化呼吸链，产生大量活性氧，而肾细胞中含有丰富的线粒体，因此，DKD患者会有明显的氧化应激损伤[50]。氧化应激水平的增加是DKD发生的重要环节，可加快糖尿病进展至终末期肾脏病[51]。

张奇峰[40]发现SJG 0.5、1.0、2.0 g/kg可显著降低高糖高脂饲料联合ip STZ诱导的糖尿病大鼠血清中丙二醛水平，增加谷胱甘肽的含量，提高SOD、过氧化氢酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）和谷胱甘肽-S转移酶（glutathione S-transferase，GST）活力，表明SJG具有较好的抗氧化作用。康学等[52]通过研究SJG对高糖诱导施万细胞建立的氧化应激模型的影响，发现SJG含药血清可显著提高细胞总抗氧化能力和SOD含量，同时下调活性氧和丙二醛水平。表明SJG可以提高抗氧化能力，减少自由基损伤。

Liu等[53]研究发现人参皂苷Rg1可以通过调节PI3K/Akt通路抑制FoxO3的表达，从而增强细胞核内抗氧化酶GSH-Px、SOD等的表达。郭晓玲等[54]研究发现黄芪多糖可以通过抑制Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活因子（signal transducer and activator of transcription，STAT）信号通路减少体内活性氧的产生。另外，黄芪甲苷II可以通过激活Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）/Nrf2信号通路，调控线粒体自噬来保护肾脏足细胞线粒体并且抑制氧化应激[55]。

五味子乙素可以激活Nrf2信号通路，通过与下游醌氧化还原酶-1（quinone oxidoreductase-1，NQO-1）、血红素氧化酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）等抗氧化酶编码基因中的抗氧化基因元件的结合，增加抗氧化酶的表达从而缓解氧化应激[56]。五味子酸性多糖作用的糖尿病大鼠组织中的抗氧化酶SOD、CAT、GSH-Px活性增强，体内的氧化应激标志物丙二醛含量降低，显示出其抗氧化的活性[57]。麦冬多糖对STZ诱导的糖尿病大鼠有明显的抗氧化应激作用，可显著降低大鼠血清和肾脏中的抗氧化酶SOD、GSH-Px含量[58]。Zhao等[59]研究发现枸杞多糖4治疗后的糖尿病大鼠肾脏中丙二醛含量显著降低，SOD、CAT、GSH-Px、GST活性显著升高，肾脏指数升高。

以上研究表明，SJG能有效降低活性氧和丙二醛水平，提高谷胱甘肽、SOD、CAT、GSH-Px、GST等水平。其机制可能涉及JAK/STAT、Keap1/Nrf2等多条信号通路，增加抗氧化酶表达从而缓解氧化应激，发挥治疗DKD的作用，见图3。

2.4 抑制炎症反应

炎症反应在DKD的发生发展具有重要作用，免疫细胞可能参与其病理过程[60-61]。炎症因子包括脂肪因子、Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）、趋化因子、黏附分子和促炎因子等，引发的微炎症状态，被认为是DKD的一个潜在危险因素之一。主要涉及NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号转导通路等[62]。

Chen等[63]通过研究SJG对高脂饲料联合ip STZ诱导产生糖尿病小鼠的影响，发现SJG 20、40、80 mg/kg可显著改善肾小管损伤及刷状缘丧失，有效降低TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12等相关炎症因子表达，同时肾组织中p-p65、p-JNK、p-p38、Bax及半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）蛋白表达水平显著下调，且呈剂量相关性。表明SJG通过调节TNF信号通路对DKD小鼠具有肾脏保护作用，减轻肾细胞凋亡。

Zhu等[64]发现人参皂苷Rg5通过抑制DKD小鼠肾脏p38 MAPK和NF-κB信号通路的激活，下调核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3（NOD-like receptor protein 3，NLRP3）、IL-1β、IL-18的表达，减轻氧化应激和炎症状态。黄芪甲苷可显著抑制肾皮质NLRP3、Caspase-1和IL-1β的表达水平，降低血清TNF-α和MCP-1的水平，延缓DKD的发展[65]。此外，黄芪甲苷通过抑制NF-κB介导的炎症因子表达，降低糖尿病大鼠血清TNF-α、MCP-1和细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）水平，减轻DKD大鼠的症状[66]。

五味子乙素可以下调NF-κB，减少TNF‑α和其他炎症因子的表达，从而减轻肾脏炎症和肾损伤[56]。五味子丙素通过调节巨噬细胞内极化依赖的Swiprosin-1/γ干扰素受体β（interferon-γ receptor β，IFN-γ-Rβ）信号通路发挥对DKD的保护作用[67]。Cai等[68]研究发现薯蓣皂苷通过抑制TLR4/NF-κB通路，减轻炎性因子的分泌，减轻炎症反应，改善肾功能。梓醇激活AMPK/SIRT1/NF-κB通路，上调AMPK和SIRT1水平，下调NF-κB表达，进一步抑制血清IL-6、TNF-α、IL-1β等促炎因子的表达，有效地减轻了炎症引起的肾损伤[69]。

地黄多糖能够降低晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation endproducts，RAGE）的表达，引发下游级联反应，降低NF-κB的过表达，改善DKD大鼠的相关生化指标，发挥抗炎作用[70]。麦冬素D可以调节NF-κB介导的炎症反应，从而抑制IL-6、TNF-α、IL-1β的表达[71]。枸杞多糖可下调TLR4、髓样分化因子88（myeloid differentiation factor 88，Myd88）、NF-κB蛋白表达，减轻DKD大鼠的肾损伤，降低炎症反应，改善肾功能[72]。

以上研究表明，SJG可有效降低TNF-α、MCP-1、IL-6、Caspase-3等相关炎症因子表达，可能通过p38 MAPK、NF-κB、TNF等多种信号通路减轻炎性细胞因子的分泌，降低炎症反应，改善肾功能，见图4。

2.5 抗纤维化和肾脏保护

肾脏纤维化是DKD及各种慢性肾脏疾病发生发展至终末期肾衰竭的共同病理通路，主要表现为细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度老化沉积、肾小管上皮细胞间充质过度转换、成纤维细胞过度活化及血管壁的增生等[73]。主要与炎性细胞浸润、促炎因子分泌异常及肾脏固有细胞的损伤、活化、增殖、凋亡相关，涉及TGF-β1/Smad、MAPK、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、PI3K/Akt/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等多条信号通路[74]。

黄贤珍等[75]发现SJG 600 mg/kg干预DKD大鼠模型8周后，可降低大鼠肾脏肥大指数，同时下调24 h尿蛋白、BUN、血肌酐水平。此外，肾组织缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和HO-1蛋白表达显著降低。表明SJG对DKD大鼠肾脏具有保护作用。Zhang等[76]发现SJG 400、800 mg/kg可显著降低糖尿病大鼠FPG、血肌酐、BUN和24 h尿蛋白水平，缓解肾功能障碍。并且减少肾小球和肾小管间质的变化，影响肾脏组织学。此外，SJG可以上调B淋巴细胞瘤-2（B cell lymphoma-2，Bcl-2）和调节钙蛋白的表达，并降低凋亡酶激活因子与Caspase-3水平。表明SJG通过抑制细胞凋亡发挥肾脏保护作用。

Dong等[77]发现梓醇可降低肾脏中血管紧张素II和TGF-β1水平，进而减少纤维连接蛋白、CIV和结缔组织生长因子（connective tissue growth factor，CTGF）等ECM成分。研究发现，黄芪甲苷作为一种肾脏保护剂，可能通过调控SIRT1/NF-κB信号通路影响足细胞上皮间质转化（EMT）[78]。Chen等[79]发现黄芪甲苷治疗可降低HK-2细胞中EMT特征，机制涉及抑制mTORC1/p70S6K通路激活，下调转录因子Snail和Twist表达，减少纤连蛋白（FN）和CIV的分泌。另外，黄芪甲苷可通过TGF-β1/Smad/miR-192信号通路抑制系膜过度增生和肾纤维化[80]。此外，黄芪甲苷还通过Akt1/GSK-3β途径缓解肾纤维化并抑制α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）表达[81]。黄芪多糖可通过抑制TGF-β1/整合素连接激酶通路，降低α-SMA的表达[82]。

Shi等[83]发现人参皂苷Rg1通过调控Akt/GSK-3β/β-catenin通路诱导自噬抑制足细胞EMT，还可通过靶向Klotho/TGF-β1/Smad信号通路改善肾纤维化[84]。Park等[85]发现人参皂苷Rb1、Rb2和Rg3通过抑制MAPK/Akt信号级联抑制高糖诱导的p44/42 MAPK、p38 MAPK、JNK/应激活化蛋白激酶和Akt的磷酸化，防止高糖诱导的纤维连接蛋白表达升高。

茯苓酸A可通过上调SIRT3，诱导β-catenin K49脱乙酰化，从而抑制促纤维化下游靶基因Twist、Snail1、基质金属蛋白酶7（MMP7）及纤溶酶原激活物抑制剂-1的蛋白表达，减轻成纤维细胞活化[86]。此外，茯苓酸A通过激活AMPK抑制Smad3特异性抑制纤维细胞异常ECM积累和重塑，降低α-SMA、MMP7及MMP13的表达来抑制纤维化[87]。茯苓酸可上调肾脏klotho，抑制Wnt/β-catenin再激活和RAS基因表达[88]。

Wang等[89]从茯苓皮中分离出的3个新化合物茯苓酸ZC、ZD和ZG，并发现这3个化合物均可以通过抑制Wnt/β-catenin通路和阻断Smad3磷酸化，显著降低I型胶原、纤连蛋白和α-SMA水平，上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）的mRNA表达，缓解肾小管间质纤维化。研究发现，麦冬多糖可以下调TGF-β1和CTGF在肾小球中的表达，减少肾组织中ECM沉积，具有肾保护作用[90]。

薯蓣皂苷元可显著上调SIRT3、SOD2的表达水平，调节TGF-β1/Smad信号抑制肾纤维化[91]。五味子素通过调节PI3K/Akt/NF-κB介导的炎症信号通路和TGF-β1诱导的糖尿病小鼠肾纤维化，改善肾功能、血脂异常和肾纤维化[92]。五味子乙素在体内、外均可以通过上调miR-30e，降低锌指转录因子Snail、Slug和Zeb2的表达，从而减弱肾纤维化[93]。

以上研究表明，SJG可有效降低24 h尿蛋白、BUN、血肌酐等水平，下调HIF-1α、HO-1等表达，其机制可能涉及TGF-β1/Smad、mTORC1/p70S6K、Wnt/β-catenin、MAPK/Akt等多条信号通路，减少肾组织中ECM沉积，减轻成纤维细胞活化，从而改善肾功能和肾纤维化，见图5。

3 整合药理学研究

整合药理学是中药学、药理学、计算科学等多学科融合的交叉学科。借助计算机分析技术，通过“疾病-表型-基因-药物”多层次网络的构建，从整体角度探索药物与疾病间的关联，进而多层次地阐明药物的作用机制，体现了中医辨证的特点和中药治疗的整体观，近年来已经成为中药研究的一种有效技术手段[94]。

Zhang等[95]基于整合药理学探究SJG治疗DKD发挥药效的化学成分及其作用的基因靶点与信号通路。通过数据库检索与文献梳理筛选共得到98个活性成分，得到化合物靶点与疾病靶点的共有靶点1202个。经京都基因与基因组百科全书注释得到与DKD相关的显著通路共61条，主要涉及与氧化应激、糖脂代谢、炎症反应、细胞自噬等相关信号通路。

王乐琪等[96]运用网络药理学方法对SJG现有物质基础研究结果进行整合，并将已完成定性成分对应的靶点与糖尿病微循环障碍的疾病靶点进行匹配，从而检索潜在关键作用靶点和通路。结果发现SJG中有效成分通过VEGFA、TNF、IL-6等多个靶点调控HIF-1、胰岛素抵抗、AGE-RAGE、肥厚性心肌病等多条信号通路，探讨了SJG治疗糖尿病微循环障碍的潜在作用机制。Chen等[63]基于网络药理学探究SJG对DKD的作用机制筛选出了包括TNF、IL-6和IL-1β在内的20个核心靶标，TNF、PI3K-Akt、MAPK及NF-κB等信号通路为关键靶点参与通路。

通过利用整合药理学方法预测SJG在治疗DKD方面可能具有的药理作用和分子机制。包括TNF、IL-6在内的核心靶点及TNF、PI3K/Akt、MAPK和NF-κB等涉及氧化应激、糖脂代谢、炎症反应等相关信号通路。这与SJG已有报道的作用机制一致，可见整合药理学在揭示中药作用机制方面具有一定的参考价值。但同时存在一定的局限性，如缺乏高质量中医药数据库，缺乏符合中药复杂特点的有效算法，及缺乏中药“药动-药效”定性、定量关联的实验验证方法等[97]。因此，尽管整合药理学在靶点初步筛选和分子信号通路预测中具有一定的价值，但仍需借助实验验证以确保结果的准确性和可靠性。

4 结语与展望

SJG作为一种复方制剂，临床使用循证丰富且安全有效，在临床中被广泛使用。其不但可以单独用于治疗DKD，还能够和其他降糖药进行联用，改善患者糖脂代谢及肾功能等指标，同时还可降低尿微量白蛋白/肌酐的值、尿微量球蛋白、肾小球滤过率及血压等，减少不良反应的发生。SJG化学成分复杂多样，有研究从中发现了包括皂苷类、木脂素类、黄酮类、烃类在内的132个非挥发性成分和86个挥发性成分[98]。同时，多项研究揭示了单一活性成分的分子机制。

然而，现阶段SJG的相关研究主要集中在临床疗效、化学物质基础和作用机制等方面，关于SJG入血移行成分、体内代谢特征及靶组织分布情况等研究报道较少，对SJG整体复方的药效学及药理机制研究还远远不足。因此，未来的研究应借助现代仪器分析方法，对SJG体内代谢情况以及组织分布进行研究。同时在药理机制研究方面，应着重于SJG多途径、多靶点作用机制的探索，可借助基因组学、蛋白组学、代谢组学、微生物组学等多层次生命组学手段，深入揭示SJG的药理机制和作用途径，为其临床应用进一步提供科学依据。