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2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会将于10月20-24日在西班牙马德里召开。大会涵盖多领域前沿进展、云集全球肿瘤大咖，堪称世界级肿瘤盛会，让我们第一时间浏览本次大会上在前列腺癌领域发布的重磅研究进展。 背景 PROpel研究(NCT03732820)达到了其主要终点，在一线mCRPC患者意向治疗(ITT)人群中，研究者评估的影像学无进展生存期(IA rPFS) 显著获益，Ola + Abi vs Pbo + Abi(HR 0.66，95% CI 0.54-0.81；P < 0.001)。在最终的分析中，Ola + Abi vs Pbo + Abi有改善总生存期(OS)的趋势(中位42.1月 vs 34.7月；HR 0.81，95% CI 0.67-1.00；P = 0.0544)。既往数据显示疗效获益最大的是BRCAm亚组。因此进行事后探索性分析以进一步探索非BRCAm患者的结果。 方法 PROpel是一项III期双盲研究。患者入组后(无论生物标志物状态如何)以随机1:1的比例分配至接受Ola (300 mg，每日2次) + Abi (1000 mg，每日1次) + 强的松/泼尼松(5 mg，每日1次)组或Pbo + Abi + 强的松/泼尼松组。治疗持续至出现影像学疾病进展、不可接受的毒性或签署撤回知情同意书。在随机化后，初步分析前进行综合肿瘤组织(FoundationOne CDx)和ctDNA (FoundationOne Liquid CDx)检测，按突变状态对患者进行分层。非BRCAm患者包括：无BRCAm阳性结果，或存在组织/ctDNA检测中至少有一个BRCA阴性结果。 结果 在非BRCAm亚组(n = 693)中，Ola + Abi治疗的患者在各个终点均显示出有意义的临床获益(表)。该组合的安全性与ITT人群一致。在非BRCAm亚组中，基线临床特征分析也显示与ITT人群一致。 结论 多个探索性终点的分析结果均支持Ola + Abi较Pbo + Abi相比在非BRCAm患者中具有有意义的临床获益，并且安全性与整个ITT人群一致。
表1：摘要1805P研究结果 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1805P 背景 ADTi是mCSPC的标准治疗(Rx)。研究旨在探索mCSPC阶段接受ADTi并进展为mCRPC的患者与在mCSPC中接受ADT单药治疗(ADTm)的患者是否具有不同的疾病特征和生存率。 方法 在IRB批准后，回顾性收集患者数据。入排标准：确诊为mCRPC，接受1L经批准的Rx治疗，并有随访数据。根据患者在mCSPC阶段是否接受ADTi(多西紫杉醇或新型雄激素治疗)或ADTm进行分层。研究终点：确诊mCRPC后的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。采用Cox比例风险模型进行多变量分析，调整潜在混杂因素。 结果 2009年至2022年间，连续纳入519例符合条件的患者(368例ADTm和151例ADTi)。与ADTm患者相比，接受过ADTi治疗的mCRPC患者PSA较低(10.3 vs. 21.5 ng/ml，P = 0.002)，更多的内脏转移(20.5 vs. 11.1%，P = 0.005)，碱性磷酸酶较高(110.5 vs. 96 U/L，P = 0.034)；在单因素和多因素分析中，接受ADTi治疗患者的中位PFS(5.3 vs. 8.6个月，P<0.001)和OS(21.2 vs. 31.7个月，P < 0.001)更差(表)。
表2：摘要1801P研究结果 结论 与ADTm治疗相比，在mCSPC阶段使用ADTi治疗进展到mCRPC后的生存结局更差。这些假设性分析数据可能有助于当前mCRPC的患者咨询、预后和临床试验设计。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1801P 背景 PTEN改变与去势抵抗性前列腺癌患者的显著表现和治疗抵抗性有关。本研究旨在提示与PTEN mRNA低表达相关的分子改变及其在mHSPC患者中的预后价值。 方法 这是一项纳入mHSPC患者的多中心回顾性研究。在FFPE肿瘤样本中通过nCounter平台靶向测序来检测mRNA表达，利用免疫组化方法检测蛋白质表达来评估PTEN的改变。RNA-seq分析用以评估PTEN低表达与PTEN高/中表达的基因表达差异。利用Kaplan Meier和多变量Cox进行数据分析，结果表明PTEN表达与去势无抗性生存期(CRPCFS)和总生存期(OS)相关。 结果 纳入的218个患者中，125例接受ADT + 多西他赛(D)治疗，93例接受ADT治疗，中位随访时间为46个月(7-223个月)。中位年龄为66岁，76%患者为新发IV期，68%的患者存在多处转移。54个患者接受了PTEN表达以及靶向测序。PTEN低表达患者(PTEN-low)的PTEN突变频率较高(p < 0.02)，IHC表达较低(p < 0.01)。RNAseq差异表达分析发现(n = 66)，13个基因在PTEN低表达与PTEN高中表达相比存在差异(p < 0.05)。功能分析发现PTEN低表达肿瘤具有几种途径的过表达：包括细胞周期、DNA修复与代谢、免疫反应以及雄激素反应标志物低表达。在整个队列中，PTEN低表达患者(31%)有较低的CRPC-FS(13 vs 20.5m，HR 1.8(95%CI，1.3-2.5)，p < 0.001)和OS(40.1 vs 57.9 m，HR 1.7(95%CI，1.2-2.3)p = 0.003) 。此外，用ADT + D或ADT处理的PTEN低表达患者表现出相似的CRPC-FS(分别为12.1m和14.6 m)或OS(38.8m和41m)，而用ADT + D处理的PTEN高表达/中表达患者则具有最大的CRPC-FS(21.9m, p = 0.01)和OS(60.1m, p = 0.032)，表明PTEN低表达患者可能不会从化疗中受益。 结论 PTEN低表达在mHSPC患者中具有独特的分子谱，且与疾病侵袭性相关。该数据将有望用以开发针对该类型患者新的治疗策略。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1791P 背景 mHSPC患者亟需新的治疗方案来延缓疾病进展。Pembro + Enza的联合治疗在转移性前列腺癌患者中显示出抗肿瘤活性。KEYNOTE-991 III期研究(NCT04191096)探索了Pembro或安慰剂(Pbo) + Enza + ADT在未经新型内分泌治疗(NHA)的mHSPC患者中的疗效。 方法 符合条件的受试者(年龄 ≥ 18岁，ECOG PS ≤ 1)，确诊为mHSPC(≥ 2个骨转移病灶和/或内脏转移病灶)，既往未经NHA治疗，允许在随机化前接受 ≤ 2个月的多西他赛治疗(≤ 6个周期)。患者按1:1随机接受 ≤ 35个周期的Pembro 200 mg + Enza 160 mg每日口服 + 连续ADT(如果没有双侧睾丸切除史)或Pbo IV Q3W + Enza 160 mg每日口服 + 连续ADT(如果没有双侧睾丸切除史)。主要终点为通过独立盲审中心评估的影像学无进展生存期(rPFS)和总生存期(OS)，关键次要终点为至第一次后续抗肿瘤治疗的时间(TFST)和至第一次出现骨骼症状相关事件的时间(TTSRE)，次要终点为安全性。 结果 在2020年3月2日至2021年8月9日期间，626名患者被随机分配到Pembro + Enza组，625名患者被随机分配到Pbo + Enza组。截至2022年10月31日，首次预先设定的中期分析的中位随访时间为21.1个月(14.8个月-32.0个月)。两组之间基线特征平衡，每组有10%的患者先前接受了多西他赛治疗。Pembro + Enza与Pbo + Enza治疗组的主要终点rPFS未达到(NR vs NR，HR 1.20，95%CI 0.96-1.49，P = 0.95)，中位OS分别为NR vs NR(HR 1.16，95%CI 0.88-1.53)，中位TFST分别为NR vs NR(HR 1.24，95%CI 1.01-1.54)。两组中位TTSSRE均为NR(HR 0.89, 95% CI 0.61-1.30)。Pembro + Enza组与Pbo + Enza组发生严重AE的比例分别为40.3%和23.2%，两组任何级别和 ≥ 3级的治疗相关AE发生率分别为88.0% vs 67.0%，以及41.8% vs 13.9%。 结论 该项研究因治疗组无效而终止。使用Pembro + Enza + ADT并不能改善未经NHA治疗的mHSPC患者的rPFS或OS，并且与Enza + ADT相比，Pembro + Enza + ADT导致了更严重的治疗相关AE。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1772MO 待公布 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal/session/list?q=LBA13 背景 PARP抑制剂(PARPi)对于有BRCA1-2致病变异(PV)的mCRPC患者效果好且生存结局佳。因此，mCRPC患者HRR基因体细胞改变的肿瘤检测最近已被纳入主要临床指南。然而，由于基因检测不可及，给日常实践造成一定的挑战。此外，西班牙PV流行率和分布的数据缺乏。本研究旨在表征mCRPC样本中HRR突变情况以及西班牙大型多中心队列的PV患病率和分布。 方法 从1月22日至4月23日，研究收集用1种新型雄激素药物预处理且符合连续治疗条件(ECOG 0-1 和血红蛋白 > 10 mg/dl)的mCRPC患者的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)样本。为了保证遗传物质的质量，该研究排除5年以上存档样本。分子分析和结果集中在Marqués de Valdecilla医院，其中使用了包括BRCA1，BRCA2，CHEK2，ATM和CDK12基因的HRR panel，并于DataGenomics平台上进行生物信息学分析。 结果 研究分析了来自西班牙14个地区70个中心的633个样本。49个(8%)样品不达标(其中67%为DNA质量过低，33%为样本不足)。总共检测到74个意义不明变异(VUS)和111个致病突变(PV)。HRR致病突变的全球患病率为19%。检测到的PV按频率顺序依次为：BRCA2(39%)，ATM(28%)，CDK12(17%)，BRCA1(10%)和CHEK2(6%)。 结论 在推荐的医疗中心集中进行HRR基因筛查，是为医生提供HRR突变的可行选择。FFPE保存和加工等方面对于基因检测技术的成功至关重要，也是可以改进的要点之一。更好地了解致病突变类型有助于筛选出可收益于PARPi治疗的患者，并指导研究其家族遗传的相关研究。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1832P 背景 mCRPC具有分子异质性，PARPi是唯一的精准治疗药物。PARPi可改善发生DNA修复缺陷(DRD；20-30%)的mCRPC患者的结局，但也可能影响目前尚未出现的(FDA批准的PARPi配伴随诊断生物标记物之外)其他mCRPC分子亚型。RNASEH2B该基因位于13号染色体上，RB1的两侧，该基因在mCRPC治疗耐药时为缺失状态，与家系可塑性以及基因组不稳定性相关。RNASEH2B可能与RB1共缺失，且仅RNASEH2B缺失对PARPi敏感。我们假设mCRPC患者的RNASEH2B缺失是其中一种亚克隆，通过IHC可检测到亚克隆的异质性和RNASEH2B蛋白损失，而PARPi可以清除这些缺失的RNASEH2B亚克隆。 方法 利用获批的试剂盒对匹配的(同一患者)激素敏感(HSPC)和mCRPC患者活检标本进行RNASEH2B和RB1的免疫组织化学(IHC)、全外显子组测序(WES)、二代测序(NGS)以及RNA测序。通过低通量全基因组测序(LP-WGS)对mCRPC队列进行拷贝数分析。RNASEH2B的表达与临床结果、DRD和DNA损伤特征相关。 结果 在HSPC和mCRPC活检样本中，13号染色体上包含RB1和RNASEH2B的亚克隆缺失发生率高，但深度缺失很罕见，RB1和RNASEH2B蛋白同时缺失也很罕见。在mCRPC活检标本中，通过IHC可检测到异质性和亚克隆RNASEH2B蛋白损失，44%(54/124)的样本中50%的细胞中存在RNASEH2B损失，但RNASEH2B完全损失并不常见(8.8%)。有趣的是，RNASEH2B损失不是一个独立的预后因素，可能与PARPi和铂类药物的使用增加有关(本研究中的40%(50/125)患者)，但与形成DRD或DDR损伤特征不相关。PARPi对于mCRPC中RNASEH2B亚克隆清除影响的相关研究正在进行中。 结论 RNASEH2B蛋白在mCRPC亚克隆中经常缺失，但RB1缺失并不常见，这种不一致的丢失有可能对PARPi敏感具有至关重要的意义。这需要在PARPi的临床试验中进一步探索。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1840P 背景 高达30%的晚期前列腺癌存在同源重组修复(HRR)基因改变。HRR基因突变(HRR+)中尤其伴有BRCA基因突变、标准治疗结局较差的患者，可能受益于PARP抑制剂治疗。PREVALENCE(NCT03871816)前瞻性评估了转移性去势敏感性和去势抵抗性前列腺癌性(mCSPC/mCRPC) 患者的HRR基因突变频率。 方法 在25个国家、319个地点的多中心国际研究中，纳入18岁以上的mCSPC和mCRPC患者标本(如唾液，血液，存档组织)进行胚系、肿瘤组织和/或ctDNA检测。其中研究的HRR目标基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、CHEK2、CDK12、BRIP1、FANCA、HDAC2、PALB2、RAD51B和RAD54L。PREVALENCE结果也用于评估尼拉帕利用于干预研究的生物标志物：MAGNITUDE(NCT03748641)和AMPLITUDE(NCT04497844)。 结果 2019年4月至2022年10月期间共入组14,598位患者。共14,073位患者在检测中得出至少一项结果，1,972个(14.0%)患者在HRR目标基因中至少有1个突变；BRCA基因突变最常见，756个患者(5.4%)出现该突变。此外，在胚系、肿瘤组织和ctDNA检测结果中，分别有7%、22%和11.5%的患者至少存在1个HRR基因突变。mCSPC和mCRPC患者的HRR突变频率相似。在无任何检测结果的患者中，143个患者(1%)没有提交样本，382 个患者(2.6%)未通过任一检测。其中肿瘤组织检测的失败率最高(24.1%)，其次是胚系检测 (3.2%) 和ctDNA (2.4%)。 结论 在该项纳入超1.4万例晚期PC患者的研究中，14%患者至少存在1个HRR 基因突变，BRCA基因突变最常见。肿瘤组织检测的患者HRR突变频率最高。PREVALENCE证明了前瞻性基因检测的可行性，以识别从精准肿瘤学方法中受益最大的前列腺癌患者。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1835P 背景 前列腺癌RP术后进行RT的最佳时机尚不确定。RADICALS-RT研究比较了辅助RT(aRT)与采用观察 + 早期PSA复发时挽救性RT(Obs + sRT)的疗效和安全性。我们之前报告了一项早期结局指标(OM)：bPFS，现在有了足够的事件来报告主要结局指标：无远处转移(FFDM)。 方法 术后PSA ≤ 0.2 ng/ml且 ≥ 1个危险因素(pT3/4、Gleason 7-10、切缘阳性或术前PSA ≥ 10 ng/ml)的患者，在RP术后22周内随机接受aRT或PSA复发时采用Obs + sRT治疗(PSA复发定义为：PSA ≥ 0.1 ng/ml或连续3次升高)。分层因素包括Gleason评分、切缘状态、计划RT容积(仅前列腺床、前列腺床 + 骨盆)、RT方案(52.5Gy/20f、66Gy/33f)和中心。主要结局指标是FFDM(需要大于1200个样本才能达到80%的功效，以检测aRT治疗10年后FFDM 90%到95%的改善)。次要结局指标包括总生存期、安全性和患者报告OMs(1年、5年、10年)。采用标准生存分析方法。 结果 从2007年10月到2016年12月，1396名患者接受了随机治疗(697名aRT，699名Obs + sRT)(82%来自英国，13%来自丹麦，4%来自加拿大，1%来自爱尔兰)。中位年龄为65岁，37%(517/1396)的患者CAPRA-S评分为6分以上。数据于2022年5月冻结，中位随访时间为8年。93%(650/697)的aRT患者在5个月内开始接受RT治疗；39%(270/699)的Obs + sRT患者开始接受RT治疗。接受sRT时的中位PSA为0.2 ng/ml。24%(156/650)的aRT和27%(72/270)的 Obs + sRT患者在接受RT时出现了HT。10年后FFDM的比例为aRT 93%，Obs + sRT 90%(HR = 0.68(95%CI 0-43-1-07，P = 0-095)。10年总生存率为aRT 88%对Obs + sRT 87%(HR = 0.98(95%CI 0.67-1.44, p = 0.92)。aRT患者1年后自我报告的尿失禁和大便失禁情况更差(p < 0.001)。 结论 RADICALS-RT是迄今为止针对前列腺癌辅助RT价值进行的最大规模研究。RADICALS-RT的最终结果显示，在该患者群体中，没有证据表明RP后辅助RT有明显的获益。且辅助RT会增加泌尿系统和肠道疾病的发病风险。目前的标准是在前列腺癌根治术后进行观察，并在PSA复发时进行挽救性RT。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal/presentation/list?q=1764O 背景 223Ra和Enza均可延长mCRPC患者的总生存(OS)。不同的作用机制及安全性概况使它们成为值得考虑的联合治疗伙伴。REASSURE是一项全球前瞻性观察性研究，探索了223Ra在mCRPC患者中的应用，此次我们介绍了在REASSURE(NCT02141438)研究中接受223Ra 和Enza联合或分层治疗的临床结果。 方法 研究分析了1465名患者(全部患者)的数据。Pt亚组包括“联合治疗”(患者在30天内开始接受223Ra和Enza治疗，n = 46)和“分层治疗”(患者在开始服用 > 30天Enza后接受223Ra，反之亦然，n = 205)。 结果 在接受223Ra治疗前，联合治疗组、分层治疗组及全部患者中分别有43%、52%、61%的患者在mCRPC阶段既往接受过 ≥ 1次的治疗(30%、27%和33%的患者既往接受过阿比特龙治疗，17%、29%和36%的患者既往接受过多西他赛治疗)。在联合治疗组中完成6个周期223Ra治疗的患者(74%)多于分层治疗组(61%)或全部患者(59%)。从接受223Ra治疗开始，联合治疗组、分层治疗组和全部患者的中位观察时间分别为17.3个月、11.1个月和11.5个月。第12周碱性磷酸酶下降 ≥ 30%及前列腺癌特异性抗原下降 ≥ 30%对应的患者比例在联合治疗组、分层治疗组和全部患者中分别为58%、41%和47%及54%、17%和20%。联合治疗组的中位总生存时间为22.2个月(95% CI 13.7-26.8)，分层治疗组为16.5个月(95% CI 13.9-19.5)，全部患者为15.6个月(95% CI 14.6-16.5)。
表3：摘要1816P安全性结果 结论 当223Ra与Enza联合或分层使用时，未发现新的安全性信号也不会增加骨折风险。与分层治疗组或全部患者相比，联合治疗组的中位总生存时间更长。一项Enza与223Ra联合的III期临床研究(PEACE III, NCT02194842)正在进行中。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal/presentation/list?q=1816P 待公布 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal/session/list?q=LBA85 背景 随机、III期、安慰剂(Pbo)对照的TALAPRO-2研究显示，在所有患者和HRR亚组(HRR突变(HRR+)和非HRR突变(HRR-)或HRR状态未知)的mCRPC患者中，一线使用Tala + Enza较Pbo + Enza相比，影像学无进展生存率(rPFS)有显著改善。本次大会根据HRR状态分析了所有患者的基线特征和次要疗效以及安全性结果。 方法 患者按1:1的比例随机分配到Tala 0.5 mg组或Pbo组，联合Enza 160 mg/天，根据CRPC阶段既往接受阿比特龙或多西他赛治疗 (是或否)和HRR状态(HRR + vs HRR-/未知)进行分层。主要终点是rPFS，次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、PSA进展时间、开始细胞毒性化疗时间、首次后续抗肿瘤治疗进展时间或死亡时间(PFS2)和安全性。 结果 在805名入组患者中，所有患者都前瞻性的进行了肿瘤组织HRR检测。总体而言，基线特征在治疗组和各个HRR状态之间相对平衡；然而，在较年轻组(<65岁)中，HRR+(29.6%)比HRR-/未知(19.3%)患者多，HRR+患者的肿瘤侵袭性更强。Tala + Enza较Pbo + Enza相比，可改善ORR，延长PSA进展时间、开始细胞毒性化疗的时间和PFS2，在HRR+和HRR-/未知亚组中均可见获益。OS数据仍不成熟。未来将进一步公布HRR+和HRR-/未知亚组治疗组的基线特征、疗效和TEAE的数据。
表4：摘要1807P研究结果 结论 在HRR+和HRR-/未知亚组的mCRPC患者中，Tala + Enza作为一线治疗，其次要疗效终点均优于Pbo + Enza。 https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1807P |
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