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正文 2023年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会于当地时间10月20日-24日在西班牙马德里顺利召开。大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，将为临床实践、多学科讨论等提供广阔、卓越的学术平台。
下面就本次会议关于胃癌治疗的相关进展做一梳理。 胃癌是全球常见的癌症之一，据GLOBOCAN 2020数据，2020年全球新发胃癌病例超过100万例，死亡病例达76.9万例，是全球第5位的常见癌症和第4位的癌症死亡原因；中国是全球胃癌疾病负担最为严重的国家之一，每年胃癌新发和死亡例数接近全球一半。胃腺癌的发生率占胃恶性肿瘤的90%以上，胃食管结合部腺癌的发病率近年来也呈上升趋势。 围手术期治疗 RESOLVE研究历史回顾 RESOLVE研究是一项随机、多中心、开放性标签Ⅲ期临床研究，旨在评估D2根治术后CapOx或SOX辅助化疗和围手术期SOX的疗效与安全性，同时证明SOX围术期治疗对比CapOx辅助化疗的优效性及SOX对比CapOx辅助化疗的非劣效性。该研究是首次在局部进展期胃癌患者中直接比较新辅助治疗与辅助治疗的大规模随机研究。 该研究在2012年8月至2017年2月期间，纳入mITT人群1022例，按照1:1:1的比例将患者随机分配至A、B、C三组，A组为D2根治术后使用XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）方案，B组为D2根治术后使用SOX（奥沙利铂+S-1）方案，C组为围手术期使用SOX方案，主要终点为3年无病生存（DFS）率，次要终点是5年总体生存率（5年OS%）和安全性。
2019年ESMO大会上报道其研究结果：与CapOx辅助组（51.1%）相比， SOX围术期组（59.4%）的3年无病生存（DFS）率显著提高（HR=0.77，95%CI 0.61-0.97, P=0.027），围手术期SOX与辅助CapOX相比，3年DFS提高了8%且生存复发风险下降了23%。而CapOx辅助组（51.1%）与SOX辅助组（56.5%）相比3年DFS率相当（HR=0.86，95%CI 0.68-1.07, P=0.170），满足非劣效性条件。此外，SOX围术期组pCR率达到5.5%。同时该研究结果也在2021年已在《The Lancet Oncology》杂志上正式发表。 2023年ESMO大会上，张小田教授公布了RESOLVE研究治疗后5年的生存率结果。最新分析结果显示，SOX围手术期治疗与CapOx相比改善患者5年OS% (60.0% vs 52.1%；HR 0.79，95%CI [0.62-1.00]，p=0.049)，SOX围手术期治疗较CapOx显著降低21%的死亡风险。在5年OS%方面，SOX术后辅助治疗非劣于CapOx（61.0% vs 52.1%；HR 0.77，95%CI [0.61-0.98]， p=0.033)。SOX围手术期治疗与CapOx相比显著改善患者5年DFS% (53.2% vs 45.8%；HR 0.79，95% CI[0.63-0.98]；p=0.034)。在5年DFS%方面，SOX术后辅助治疗非劣于CapOx (50.8% vs 45.8%，HR 0.86，95%CI[0.69-1.06]，p=0.164)。同时，未观察到额外的不良事件。最新的RESOLVE研究结果再次证实，围手术期SOX方案可被视为局部进展期胃癌患者的新治疗选择。   DRAGON-IV/AHEAD-G208研究DRAGON-IV/AHEAD-G208研究为一项全国多中心，随机对照开放标签的Ⅲ期试验，旨在进一步验证卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼和化疗对比化疗在局部进展期胃或胃食管结合部腺癌围术期的疗效和安全性。 本项研究计划招募512例初始可切除的T3-4aN+M0胃癌或胃食管结合部腺癌患者，按1:1的比例随机分配到SOXRC组（SOX联合卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼）或SOX组。根据原发灶位置（胃vs.胃食管结合部）和Bulky N（是vs.否）进行分层。患者术前分别接受3个周期的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SOX或SOX，随后进行胃癌D2根治术。术后SOXRC组接受3个周期的卡瑞利珠单抗+阿帕替尼+SOX，和卡瑞利珠单抗+阿帕替尼维持治疗（卡瑞利珠单抗术前术后最多使用17个周期，阿帕替尼术前术后总治疗时长不超过一年），SOX组进行3个周期的SOX，和S-1维持治疗（总治疗时长不超过一年）。主要终点是盲态独立评审委员会（BIRC）评估的病理完全缓解（pCR）率（ypT0）和研究者评估的无事件生存期（EFS），次要终点为tpCR （ypT0N0）、主要病理缓解（MPR）、R0切除率、ypN分期、无病生存期（DFS）、OS和安全性。
结果显示 ①自2019-12-18至2022-12-31，SOXRC组和SOX组各入组180例（数据截止日期为2023-4-19）。两组患者的新辅助完成率为分别为91.1% vs.93.9%；手术完成率为86.1% vs.86.7%。 ②ITT人群中SOXRC组和SOX组的pCR率分别为18.3%（95% CI 13.0-24.8）和5.0%（95% CI 2.3-9.3）显著提高13.7%（95% CI 7.2-20.1，p＜0.0001），具有统计学显著差异；两组患者的ypT0N0率为16.7%和4.4%；MPR率为51.1%和37.8%。
主要研究终点 手术治疗的人群中，两组患者pCR率分别为21.3%和5.8%，R0切除率分别为98.7%和94.2%。
新辅助完成情况及手术情况 从亚组分析上看，SOXRC组在所有亚组中均获益。
亚组分析 安全性分析 整个治疗期间SOXRC组与SOX组对比，发生率≥10%的治疗相关不良事件（TRAEs）包括中性粒细胞减少、白细胞计数降低和血小板减少等，其中≥3级以上TRAEs包括：中性粒细胞减少（19 % vs. 10.1%），白细胞计数降低（8.4% vs 3.9%）、血小板减少（11.7% vs. 10.7%）、体重减轻（5.6% vs. 2.8%）、高血压（5.6% vs. 0）、γ-谷氨酰转移酶升高（6.7% vs. 0）等；  发生率≥10%TRAEs（整个治疗期间） 整个治疗期间SOXRC组免疫相关不良事件（irAEs）发生率为36.3%，≥3级的irAEs发生率为12.8%，其中发生例数≥2例的irAEs包括：皮肤毛细血管增生症（RCCEP，0.6%）、甲亢（0.6%）、ALT升高（1.1%）、AST升高（2.2%）、GGT升高（1.7%）、血胆红素升高（0.6%）、肝功能异常（1.7%）、碱性磷酸酶升高（1.1%）；  发生例数≥2例irAEs（整个治疗期间） 两组患者手术并发症发生率为27.1%和33.3%，≥3级手术并发症发生率分别为6.5%和4.5%，其中，肠梗阻分别为2.6%和0%，吻合口瘘为0.6%和1.3%；腹腔内出血两组均0.6%。 手术并发症发生率对比 小结 KEYNOTE-585研究是一项随机、双盲、Ⅲ期、多中心临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗在局部晚期胃癌或胃食管结合部（G/GEJ）癌围手术期应用中的有效性及安全性。主要终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的pCR、研究者评估的EFS和OS。 该研究纳入了未经治疗的局部晚期、可切除的 G/GEJ 癌患者，并将其按 1:1 的比例随机分配至帕博利珠单抗组（pembro 组）和安慰剂组（pbo 组），具体治疗方案为：帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W）或安慰剂+化疗新辅助治疗 3 个周期，新辅助治疗后 3–6 周内进行手术，手术后 4-10 周内开始行帕博利珠单抗（200 mg IV Q3W）或安慰剂+化疗 3 个周期及帕博利珠单抗单药或安慰剂 11 周期。 起初化疗方案为 XP（顺铂+卡培他滨）或 PF（顺铂+5-FU）。后来，FLOT4-AIO 研究结果证实， FLOT 方案（5-氟尿嘧啶+多西他赛+奥沙利铂+亚叶酸钙）的病理完全缓解率明显高于 ECF/ECX 方案（16% 对比 6%，P = 0.02）。因此，研究者修订了方案，并纳入了一个单独的安全性队列，以评估 FLOT 方案作为选定研究地点的潜在化疗主干方案的安全性。经审查，帕博利珠单抗联合 FLOT 方案化疗安全性良好，遂 FLOT 方案被纳入主要研究的化疗主方案之一。
共 804 名患者被随机分配到主要治疗组（pembro 组 402 例，pbo 组 402 例），1007 名患者被随机分配到主要治疗组+FLOT 组（pembro 组 502 例，pbo 组 505 例）。中位随访时间分别为 47.7 个月和 46.3 个月。 与安慰剂组相比，主要队列和主要+FLOT队列中帕博利珠单抗组均显著改善患者pCR。主要队列中，大多数患者未接受FLOT，两组的pCR为12.9% vs 2.0%（P<0.0001），帕博利珠单抗组提高10.9%；主要+FLOT队列中，两组的pCR为13.0% vs 2.4%，帕博利珠单抗组提高10.6%。
主要队列中，帕博利珠单抗组的中位OS为60.7个月，安慰剂组为58.0个月（HR=0.90），两组的生存曲线紧密交叉。 关键亚组分析显示，MSI-H患者的OS获益明显，OS HR为0.38，而non-MSI-H患者的OS HR为0.94。
主要+FLOT队列的EFS和OS
首批 987 位随机受试者中；HR，风险比；NA，不适用；NR，未达到 安全性方面 ≥3级药物相关不良事件（TRAE）发生率方面，帕博利珠单抗组和安慰剂组相似，分别为64% vs 63%；两组的手术和R0切除率相似，手术相关AE发生率也相似，为23% vs 20%。
研究安全性 在未经治疗的局部晚期、可切除 G/GEJ 癌患者中，新辅助/辅助帕博利珠单抗+化疗后再辅助帕博利珠单抗可显著提高病理完全缓解率，但与安慰剂+化疗相比，无事件生存期无明显改善。 MATTERHORN研究 MATTERHORN研究（NCT04592913）是一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗联合FLOT用于可切除GC/GEJC患者围术期治疗的疗效和安全性。
研究设计 两个臂各入组474例患者，且患者基线均衡。亚洲患者占比19%，cT3占比66%、cT4占比25%和CLN+占比70%。
基线特征 研究结果 与安慰剂组相比，度伐利尤单抗联合FLOT可观察到pCR的显著改善（19% vs 7%；Δ12%；OR 3.08，P＜0.00001）。度伐利尤单抗组患者接近完全病理缓解（pnCR）比例为27%，相较对照组（14%）提高近一倍。 pCR和pnCR结果 两组患者的手术切除率分别为87%和84%；在接受手术的患者中，度伐利尤单抗组和安慰剂组的R0切除率均为86%；但度伐利尤单抗组的分期降级率高于安慰剂组（pT0：23% vs 11%；pN0:52% vs 37%）。 手术及切缘阴性切除情况 安全性方面 两组最大3/4级TRAE发生率相似，为58% vs 56%，最常见的为中性粒细胞减少症、腹泻、白细胞计数降低等。
安全性 胃癌在研临床试验项目思维导图（2023年10月） RATIONALE 305研究是一项替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌一线治疗的全球多中心、双盲、随机对照、Ⅲ期临床试验。数据截至于2023年2月28日，研究纳入141家中心的997例胃癌患者，包括中国、欧洲、美国、日本、韩国等13个国家和地区。患者随机分成两组：替雷利珠单抗联合化疗组501人；化疗联合安慰剂组496人。2023年ESMO大会上，重磅发布了RATIONALE-305研究全人群的最终分析结果，无论PD-L1表达，替雷利珠单抗联合化疗均能带来OS的显著获益。
研究设计 结果显示 通过至少为24.6个月时间随访，在ITT人群中，与PBO组相比，替雷利珠单抗组的中位OS为15.0个月（HR=0.80 [95% CI: 0.70, 0.92];单侧P=0.0011）；PBO组的中位OS为12.9个月，显著降低死亡风险20%。
全人群数据进一步验证了RATIONALE-305研究PD-L1阳性人群的优异表现（亚洲人群mOS 19.3个月）。
因此，无论PD-L1表达情况如何，替雷利珠单抗联合化疗均能为晚期胃癌患者带来最长的生存获益。此外，还有29.2%的缓解患者的缓解持续时间（DoR）超过2年，显示出明显的“长拖尾效应”。
在ITT人群中，替雷利珠单抗联合化疗与PBO联合化疗相比，OS具有统计学意义和临床意义的改善，且耐受性良好。这些数据可以支持替雷利珠单抗联合化疗作为晚期GC/GEJC患者潜在的一线治疗选择。 KEYNOTE-811研究 KEYNOTE-811 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为一线治疗方案，在 HER2 阳性转移性胃或胃食管交界处（mG/GEJ）腺癌患者中的疗效和安全性。 研究共纳入了692例患者，按照1:1比例随机分配至帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组（帕博利珠单抗组）和安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组（对照组）。研究主要终点为PFS和OS；关键次要终点为ORR和DoR。
研究设计 在主要终点 PFS 方面，在所有受试者中，与 pbo 组相比，pembro 组显著改善了 PFS（中位 PFS，10.0 个月对比 8.1 个月；HR = 0.72；95%CI 0.60-0.87；p = 0.0002）。在 PD-L1 CPS≥1 的亚组患者中，PFS 获益更明显，延长了 3.6 个月，降低疾病进展风险 30%（中位 PFS，10.8 个月对比 7.2 个月；HR = 0.70；95%CI，0.58-0.85）。OS 随访仍在进行中。
KEYNOTE-811研究PFS结果 在客观缓解率（ORR）方面，不管是在全人群还是 PDL1 阳性人群，帕博利珠单抗组的 ORR 更高，中位缓解持续时间更长、应答持续 2 年以上比例更高。具体数据为：在全人群中 pembro 组和 pbo 组的 ORR 分别为 72.6% 和 59.8%，在 PD-L1 CPS≥1 的患者中，ORR 分别为 73.2% 和 58.4%。中位缓解持续时间（DOR）分别为 11.2 个月和 9.0 个月。大约 31% 和 19% 的应答者的应答持续时间 ≥24 个月。
KEYNOTE-811研究OS结果 在安全性方面，两组无明显差异。≥3 级药物相关不良事件（AE）发生率分别为 58% 和 51%。5 级药物相关 AE 发生率分别为 1.1%（4 例）和 0.9%（3 例）。
在不可切除的 HER2 阳性 mG/GEJ 腺癌患者中，尤其是在 PD-L1 CPS≥1 的患者中，与曲妥珠单抗和化疗相比，一线使用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗的 PFS 更优，ORR 更高，反应更持久。这些疗效和安全性数据继续支持将该方案用于一线治疗，但仍需进一步进行 OS 随访以确定长期疗效。 |
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