ASCO2019丨四项重磅胃癌研究报告大盘点

2019 ASCO会议正持续进行中，当地时间2019年6月2日，胃癌领域有四项研究在口头报告专场发布，分别是胃癌辅助治疗相关的ARTIST2研究；聚焦高龄、体弱患者的GO2研究；探索晚期胃癌一线应用免疫治疗的KEYNOTE-062研究；非Lauren肠型晚期胃癌患者药物选择的SOX-DGCA研究。

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ARTIST2研究（摘要4001）

本研究为优效性设计，拟入组900例D2根治术后、病理分期II-III期、淋巴结阳性的胃癌患者，1:1:1随机分配至接受辅助S-1（40~60mg，每天2次，用药4周，停药2周）治疗1年、S-1（用药4周，停药2周）联合奥沙利铂130 mg/m2（SOX）治疗6个月或SOX联合放疗45 Gy（SOXRT），主要研究终点为3-y DFS，次要研究终点包括OS、安全性等，分层因素包括分期、手术方式、Lauren分型。90%的检验效能，以双侧5%为显著性水准，要证实SOX或SOXTR优于S-1（HR=0.667），需要入组900例患者。

自2013年2月至2018年2月共入组538例患者，患者的中位年龄为58岁，男性占65%，II和III期患者分别为31%和69%。各个治疗组基线的肿瘤患者患者特征均衡。各个治疗组的不良事件发生率与预期一致，总体耐受性良好，且毒性可控。

对照组（S-1）的DFS显著短于SOX和SOXRT组（复发风险的分层HR）分别为：S-1 vs. SOX，0.617（P=0.016）和S-1 vs. SOXRT，0.686（P=0.057）。S-1组、SOX组和SOXRT组3年的DFS率分别为65%，78%和73%。SOX组和SOXRT组的DFS无显著差异（HR=0.910，P=0.667）。截至2018年12月27日，在观察到145个复发事件后，独立评估委员会认为这一结果足够满足试验终点，要求提前终止研究。

解读

目前S-1单药口服一年或者XELOX方案治疗6个月是II-III期胃癌患者接受D2根治术后的标准辅助治疗方案，ARTIST研究中放疗的加入并没有在XP方案辅助治疗的基础上带来生存获益，但目前尚缺乏S-1单药、SOX方案、SOX+RT对比的直接证据，在此背景下，ARTIST2研究应运而生。该研究中有两点需要注意：①S-1单药组3-y DFS为64%，明显低于研究设计时假设的72%（依据ACTS-GC研究结果），个人认为是因为本研究入组了更多的III期患者；②根据公布的森林图来看，在各个亚组中术后放化疗组均未显示出优势，D2根治术后辅助放疗的作用仍需探讨。该研究目前公布的数据有限，期待后续。

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GO2研究（摘要4006）

本研究旨在探寻高龄、体弱患者中XELOX方案的最佳剂量，并探索根据患者基线的客观评估指标指导剂量个体化，使得总体治疗实用性最大化（OTU评分），综合临床获益、耐受性、生活质量和患者价值进行评估。

研究入组了因为年龄或体弱不适合接受EOX治疗，但适合接受XELOX方案治疗的晚期胃和食管癌患者，随机1:1:1分配至剂量A组（Ox 130 mg/m2，d1，Cap 625mg/m2 bid，d1~21，q21d），B组（A组剂量的80%）或C组（A组剂量的60%）。在第9周，进行OUT（Overall Treatment Utility）评分。主要研究终点为B组和C组的PFS非劣效于A组。

2014～2017年，在英国61个癌症中心，共514例患者参与随机。结果显示，B组PFS非劣效于A组（HR=1.09，CI 0.89~1.32），C组PFS也非劣效于A组（HR=1.10，CI 0.90~1.33）。C组的不良反应发生率最低，OUT也优于A组和B组。

解读

正如此前结直肠癌速递中提到的那样，目前我们所做的大部分研究都将年龄超过70岁或者PS≥2的患者排除在外，而这部分人群占到所有新发病例的30%～50%，这部分人群的治疗方案该如何选择？实际临床工作中我们能做的无外乎是标准方案、减少药物种类或者降低药物剂量三种选择，而这三种选择孰优孰劣呢？研究者在既往的pick-the-winner研究中对比了EOX vs XELOX vs Cap单药方案，发现XELOX方案最优，继而设计了本研究。该研究契合本次大会主题，关注特殊人群，解决临床问题，且得到了阳性结果，为我们临床决策提供了依据。

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SOX-DGCA研究（摘要4017）

这是一项多中心、随机、对照III期研究，入组年龄18~75岁，ECOG 0~2分，有足够器官功能，组织学确认的不可切除晚期弥漫型或混合型胃腺癌/或胃食管交界部腺癌，随机1:1分配至SOX组（S-1：40~60mg，bid，d1~14，q3w；奥沙利铂：130mg/m2，d1，q3w）或SP组（S-1：40~60mg bid，d1~14，q3w；顺铂：60 mg/m2，d1，q3w）。主要研究终点为全分析集（FAS）的总生存期（OS），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、至治疗失败时间（TTF）和安全性。

2013年7月至2018年7月，共576例患者参与随机，558例使用研究药物治疗（279例/组）。每组的中位化疗周期均为4个月。在FAS集中，SOX组相比于SP组显示出显著更优的OS（13.0个月 vs. 11.8个月，HR=0.764，95%CI：0.636~0.918）、PFS（5.7个月 vs. 4.9个月，HR=0.752，95%CI: 0.632~0.895）和TTF（5.2个月 vs. 4.7个月，HR=0.763，95%CI:0.641~0.909）。

在3级及以上AE发生率上，SOX组的中性粒细胞减少（10.0% vs. 22.9%）、白细胞减少（9.7% vs. 21.9%）、贫血（4.3% vs. 14.3%）、恶心（3.9% vs. 10.4%）、呕吐（2.2% vs. 10.4%）、厌食（2.2% vs. 6.8%）和发热伴中性粒细胞减少（2.5% vs. 6.8%）的发生率均低于SP组（P均<0.05）。2级或以下的感觉神经病变发生率，sox组高于sp组（41.6%><>

解读

目前在晚期胃癌一线治疗上，大家的目光几乎全部聚焦在免疫治疗、靶向治疗上，但Lauren弥漫型胃癌是一种特殊的疾病，最具有代表性的两点——Her2阳性比例极低和易发生腹膜转移，决定了这类人群从免疫治疗、靶向治疗中获益的可能性低，优化现有化疗方案、提高患者生存获益就显得更为重要。既往的REAL2研究、G-SOX研究、AIO研究探索了在晚期胃癌奥沙利铂及顺铂孰优孰劣的问题，但均没有得到肯定的结论。该研究将人群限定在Lauren弥漫型及混合型胃癌患者，这类似于靶向治疗相关研究中根据特定靶点富集人群，最终也得到了阳性结果。

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KEYNOTE-062研究（摘要号LBA4007）

这是一项全球、多中心、双盲、随机对照III期研究，旨在评估Pembrolizumab单药或联合化疗对比化疗一线治疗无法切除的局部进展期或转移性胃及胃食管结合部腺癌患者的疗效，入组PD-L1 CPS≥1、ECOG 0-1分、Her2阴性、未经治疗的局部进展、无法手术切除或转移性胃、胃食管交界腺癌患者，1：1：1随机至Pembrolizumab单药（P）、Pembrolizumab+化疗（P+C）或安慰剂+化疗组（C）。主要研究终点为OS和PFS，其中P vs. C为非劣效设计，P+C vs. C为优效设计。

该研究的统计设计比较复杂，在此不做详述。

患者的基线特征三组之间基本是均衡的。

首先我们来看一下P组vs. C组的数据。

在主要研究终点方面，P组中位OS 10.6个月（7.7-13.8），C组中位OS 11.1个月（9.2-12.8），HR 0.91（99.2% CI：0.69-1.18），HR上线未触及预设1.2，可得到结论：P组OS非劣效于C组。

在CPS≥10的患者中，P组OS优于C组（17.4个月vs.10.8个月，HR 0.69，95% CI：0.49-0.97）。

无论是在CPS≥1还是CPS≥10的人群中，P组的PFS及ORR均劣于C组。

不良反应方面，除免疫相关不良反应外，P组不良反应发生率明显低于C组。

下面再来看一下P+C组对比C组的数据。

在主要研究终点OS方面，在CPS≥1人群中，P+C组中位OS 12.5个月（10.8-13.9），C组中位OS 11.1个月（9.2-12.8），HR 0.85（95% CI：0.70-1.03），P=0.046；在CPS≥10人群中，P+C组中位OS 12.3个月（9.5-14.8），C组中位OS 10.8个月（8.5-13.8），HR 0.85（95% CI：0.62-1.17），P=0.158，二者均超过了预设值，优效性检验失败。

在另一个主要研究终点PFS方面，在CPS≥1人群中，P+C组中位PFS 6.9个月（5.7-7.3），C组中位PFS 6.4个月（5.7-7.0），HR 0.84（95% CI：0.70-1.02），P=0.039；在CPS≥10人群中，P+C组中位PFS 5.7个月（5.5-8.2），C组中位PFS 6.1个月（5.3-6.9），HR 0.73（95% CI：0.53-1.00），二者均超过了预设值，优效性检验失败。

无论是在CPS≥1还是CPS≥10的人群中，P+C组的ORR均优于C组。

不良反应方面，P+C组不良反应发生率略高于C组。

结论：a. 在CPS≥1人群，Pembrolizumab单药组OS非劣于化疗组；b. 在CPS≥10人群，Pembrolizumab单药组OS相比于单纯化疗组显示出优势；c. Pembrolizumab单药耐受性优于化疗；d. 对于CPS≥1或CPS≥10人群，Pembrolizumab联合化疗组相比于单纯化疗组并未改善患OS；e. 在CPS≥1人群，Pembrolizumab联合化疗组相比于单纯化疗组并未改善患者PFS。

解读

可能是巧合，也可能是主办方特意安排，目前胃癌领域最受关注的Keynote-062研究恰好于当地时间2019年6月2日发布，虽然有些亚组分析结果并没有公布，但从已有数据来看，从最初的研究设计到最终的结果都充满了不可思议，相信未来很长一段时间内关于该研究的讨论都将成为各个胃癌会场的讨论话题。笔者在此先抛砖引玉，不成熟的观点，欢迎讨论。①关于该研究方案设计，三个组（P、P+C、C）、两个终点指标（OS、PFS）、两类人群（CPS≥1、CPS≥10）、两种设计（非劣效、优效），我们可以理解研究者想要一次解决多个问题的初衷，但过多的问题无形中增加了研究的复杂性、不确定性，也造成了严重的α Splitting，而这将成为研究者对于各个终点指标的预期、重视程度及信心把控程度的严峻考验，最终提高研究失败的风险；②CPS≥1的人群Pembro单药的OS不劣于化疗，CPS≥10的人群Pembro单药的OS有优于化疗的趋势，而CPS≥1的人群占胃癌患者总人群的50%～60%，该研究中CPS≥10的人群约占CPS≥1的人群的1/3，换算下来CPS≥10的人群占胃癌患者总人群20%左右，胃癌当中有这么多人能从Pembro单药中显著获益？个人表示严重怀疑；③CPS≥1的人群Pembro单药的OS不劣于化疗，但两组的PFS差异显著（2.0个月 vs. 6.4个月），那Pembro单药组的OS获益来自哪方面？是CPI类治疗的记忆效应？还是后续的化疗？或许这张图可以给我们一些启示。

按照我们临床实际情况，一线单药免疫治疗进展后，后续仍可接受氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类等化疗药物以及靶向药物，而一线FOLFOX或XELOX进展后呢？后续应用免疫治疗的很少，参照该研究为不足10%，因此个人认为将Pembro单药组后续的OS获益归功于最初的Pembro是十分草率的结论，这部分获益也可能只是来自后线的化疗，也可能是来自先免疫再化疗的治疗模式，who knows？④研究者对比了P和C、P+C和C，我们不妨把P和P+C做下对比

其他数据我们不用看，和预期是一致的，重点看特殊颜色标出的这三组数据，在CPS≥10的人群中，P+C的OS竟然明显劣于Pembro单药，那这个获益能不能也归功于后线化疗的洪荒之力呢？结合CPS≥1的人群Pembro单药组对比P+C组OS没有优势，显然这里也不能简单地认为单纯是后线化疗作用，个人猜测可能在CPS≥10人群中Pembro引起的免疫记忆效果更强，可以和后线化疗起到更好的协同作用；⑤该研究P+C对比C并未显示出PFS和OS的获益，是不是否定了免疫联合化疗的策略呢？这一点我也不认同，该研究仅仅是化疗+免疫治疗的一种尝试，结合问题3和问题4中的假设，或许免疫治疗序贯化疗，甚至是免疫、化疗交替治疗也是值得尝试的，期待后续能有研究来探索这种模式；⑥目前国内大量的化疗+免疫用于晚期胃癌一线治疗的临床研究正在开展，本项研究的失败是否也为众多国产PD-1单抗的研究前景带来阴影呢？个人觉得不需要有这种担心，因为从P组和C组OS对比的森林图中可以看出，亚洲人群是获益最明显的；⑦本研究目前公布的数据有限，包括P+C组对比C组的亚组分析、MSI等分子指标的分析等均未公布，期待研究组能尽快给我们带来更多的数据。

齐长松简介

齐长松　医学博士，北京大学肿瘤医院消化内科医师。主要从事胃癌、肠癌的综合诊疗及胃肠道间质瘤的个体化治疗，目前任中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会癌性肠梗阻学组委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员、《肿瘤综合治疗电子杂志》编委等。

来源：肿瘤综合治疗电子杂志