More Is Not Better

来源：思而不写则殆

　　不伤害原则是古老且广泛接受的原则，也算是医生与上帝的约定之一。从医学发展的漫长历史中看，为了治疗疾病，人类所做的荒唐事那是满坑满谷、罄竹难书。鬼佬的放血、甘汞，近代的海洛因、沙利度胺，数不胜数。即使目前的临床实践中，医源性的伤害也是比比皆是，肿瘤学尤为严重。作为医务人员，肯定受到时代知识条件的限制，但是我们还是要多思多想，扪心自问，这样做能不能给患者带来确实的获益。绝不能人云亦云，浑浑噩噩。

　　今年5月阿斯利康宣布FLAURA2获得了高水平阳性结果，上个月WCLC大会进行了报告。刚刚ESMO报告了CNS数据。557 例EGFR敏感突变的初治NSCLC，截至2023年4月，研究整体成熟度为 51%。研究者评估PFS 为25.5 vs 16.7个月，延长了8.8个月，BICR评估的为29.4 vs 19.9个月，延长了 9.5个月。CNS PFS分别为30.2 vs 27.6个月ORR为 83% vs 76%。OS均未达到，OS曲线一直纠缠在一起，HR = 0.90，p = 0.5238。联合方案不良反应明显增加，3级以上A发生率为64% vs 27%，死亡7% vs3%，停药为11% vs 6%。

　　吴一龙教授评论，更长的mPFS获益将以更高的毒性风险为代价，如果可以改善OS，则支持其成为新的一线标准治疗方案；若无明显OS改善，则意味着患者将承受附加的化疗的不良反应。而且，从目前的数据看，情况不容乐观。TKI-化疗联合后的耐药机制是什么尚不清楚，或许将对OS结果产生负面影响。颅内转移和21突变亚组可获得更多的mPFS获益，意味着联合方案可作为此类患者的一线治疗方案选择。

　　根据调查，患者较医生对联合治疗有更长的PFS获益期待。在已知TKI-化疗联合可延缓耐药达10个月的前提下，仍有84.5%的医生、73%的患者、77%的患者家属选择单药治疗。医生对化疗的心理接受程度高于患者。其实前面忙活了那么久，就是想去掉传统化疗，可是它转头又回来了。实在有点脱裤子放屁，多此一举。

　　强生的EGFR-MET双抗Amivantamab今年是频频出击，PAPILLON和MARIPOSA 1，2，分别作为汇报了初步结果。结果同步发表在NEJM，规格拉满。作为ESMO LBA5的PAPILLON研究，Amivantamab联合化疗对比单纯化疗，一线治疗20插入突变。入组308例，60%为女性，59%为亚洲人。中位随访14.9个月，PFS为11.4 vs 6.7个月。ORR为73% vs 47%。OS成熟度33%，HR为0.67，0.42-1.09；P=0.11。但是高达66%的化疗组在进展后接受二线Amivantamab治疗。

　　因为20插入并没有很好的治疗策略，今年TAK-788研究的最终失败更是造成无药可用的局面。作为抗体取代小分子TKI，不同技术路线，PAPILLON研究即使PFS获益也是有意义的。可是指望增加一个Met头，就能够增加太多的疗效也不太现实。既往西妥昔单抗在肺癌中的尝试也不少，效果只能说差强人意。双抗能够看到有点效果，已经不错。按照Met临床检测中国专家共识，Met蛋白过表达率约为13.7%-63.7%，浮动范围太宽。到底哪个头起作用，哪个头是摆设，可能因时而异。这个组合目前最大的问题是价格太贵，后面还有维持，如果价格能够降下来，不良反应也不高，当成一个加强版的爱必妥，那还容易接受。

　　MARIPOSA研究分为三组，除了lazertinib 与 osimertinib头对头以外，增加了抗体与TKI联合双靶组。刚刚ESMO汇报了联合组与奥西替尼对照组的数据。1074例，2:2:1分组，一线治疗Ex19del或L858R突变。62%为女性，59%为亚洲人，41%有脑转移史。中位随访22.0个月，ORR为86% vs 85%，PFS为23.7 vs 16.6个月。早期的PFS2，HR=0.75；95%CI，0.58–0.98。OS，HR=0.80；95%CI：0.61至1.05，P=0.01。研究者认为在PFS方面提供了有临床意义的改善，具有更高的DoR和有利的OS趋势。

　　不良反应发生率明显偏高，3级及以上AE发生率为75% vs 43%，严重AE为49% vs 33%，死亡两组都不低，为8% vs 7%。而且与奥西替尼组相比，联合用药组至少有一半的患者因为AE导致治疗中断、减少或中止。

　　为什么先汇报联合组的数据，而不是头对头研究的数据？单药的PFS数据肯定没有联合长啊？我们如果再小人之心一点，那么就是头对头并不能显示出优势，杨森准备以双药联合方案作为主推方向，单药就淡化掉。因为根据既往研究，lazertinib相对于吉非替尼作为一线的III期LASER301研究显示，PFS为20.6 vs 9.7个月，HR= 0.45。而奥西替尼的FLAURA研究为18.9 vs 10.2个月，HR=0.46，阿美替尼的AENEAS研究为19.3 vs 9.9个月，HR=0.46。相比之下，这个韩国开发的这个三代TKI并无优势。但是如果长期OS没有差异，不良反应这么大，那么这个短期PFS获益意义实在有限。如果价格还要很高，更是是食之无味。

　　MARIPOSA-2研究也是分为三组，联合加化疗，单抗加化疗，单纯化疗。汇报了所有三组的数据，更加使人对MARIPOSA研究的遮遮掩掩生疑。奥西替尼耐药后657例，也是2:2:1分组，同MARIPOSA研究类似。PFS分别为8.3 vs 6.3 vs 4.2个月，颅内PFS为12.8 vs 12.5 vs 8.3个月。ORR为63% vs 64% vs 36%，CR为2% vs 2% vs 0.4%。OS不成熟；HR为0.96（95%CI，0.67-1.35）和0.77（95%CI，0.49-1.21），三药方案的OS还差一些。

　　不良反应因为化疗的加入，就比MARIPOSA研究严重很多，甚至因此更改了三药方案中TKI的给药时间。AE发生率为100% vs 100% vs 93%，3级及以上AE为92% vs 72% vs 48%，严重AE为52% vs 32% vs 20%，导致死亡AE为5% vs 2% vs 1%。治疗中断为77% vs 65% vs 33%，剂量减少为65% vs 41% vs 15%，剂量中断为34% vs 18% vs 4%。这个不良反应率，对于后线肺癌来说，确实有点难以接受。如果OS没有明显改善，联合方案应该在何种场合选用值得慎重探讨。

　　其实与之类似，奥西替尼的联合研究也有很多，除了化疗和Amivantamab，还有抗血管的安维汀和小分子TKI。PFS基本获益比较肯定，但是OS的获益都存在较大争议。而且还有一点，这些方案基本都是长期用药，除非进展不会停止。如果放在一线，这个治疗时间就会非常的漫长，造成的不良反应和经济负担都会十分沉重。

　　 City of Hope Comprehensive Cancer Center的Jack West教授预计，FDA将根据单独的PFS获益数据批准FLAURA2和MARIPOSA-2研究的联合方案。但同时指出，大多数肿瘤学家对于用药“越多越好（more is better）”的思路很谨慎。大多数患者和肿瘤科医师不会倾向在不明显改善生存的情况下使用降低生活质量的疗法。肺癌治疗的临床实践不是、也不应该、由制药公司和FDA认为可接受的最低门槛决定，患者的治疗选择应该依据“治疗方案是否带来真正有临床意义的获益”这一更高标准。

　　辅助治疗的ALINA和ADAURA都存在类似问题。ALINA研究的结果大家早已预期，而且不少人已经展开临床实践。毕竟有ADAURA研究在前，ALK肯定会超过EGFR。ESMO作为LBA2隆重推出，也算实至名归。257例入组，病例数不多，可能预期结果很容易看到区别。II-IIIA期DFS为NR vs 44.4。IB-IIIA期为NR vs 41.3个月。

　　靶向治疗是否能够达到根治性效果？PFS、DFS是否能够作为辅助治疗的研究终点？已经争议了很多年。新辅助治疗也存在类似问题。这个问题在可预期的将来恐怕无法解决，而且会越来越难以解决。因为药物治疗效果太好，造成事实上OS的获取几乎无法达成。如何选择替代研究终点，到底那个指标在效力上可以等价于OS，大家正在探索。MRD也许是一个方向，但是相关问题太多，难以定论。

　　TROPION-Lung01研究作为ADC在肺癌中的首秀，第一三共的Dato-DXd与多西他赛直接对比。604例，43.1%接受过≥2次系统性治疗。ORR为26.4% vs 12.8%，PFS为4.4比3.7个月，而且图上看两条曲线后期相交。3级及以上不良反应的发生率为3.4% vs 1.4%。亚组分析发现Dato-DXd仅与非鳞状的PFS改善有关，为5.6 vs 3.7个月。在鳞状中，PFS为2.8 vs 3.9个月，反而减少了生存。在整个队列中，OS没有显著差异。

　　这个结果安全性很好，疗效似乎不如Amivantamab。TROPION-Lung系列研究很多，02、03、04、05等等。目前看，结果都谈不上惊艳，中规中矩。我们还是把ADC类药物看作一个升级版的化疗药物比较合适，不能给与过高的期望。如果OS达不到，那么价格的问题就非常关键了。毕竟多西他赛几十块钱在那里摆着，经过长期验证，安全可靠。

　　ADC联合免疫倒是一个方向，高级版的免疫化疗，很多研究正在进行。在尿路上皮EV-302/KEYNOTE-A39中，enfortumab vedotin与pembrolizumab联用对比标准免疫化疗，ORR为67.7% vs 44.4%，PFS为12.5 vs 6.3个月，HR=0.45，OS为31.5 vs 16.1 个月，HR=0.47，近乎翻倍。这个升级版就很有意义了。对比CheckMate 901研究，在化疗基础上增加nivolumab，PFS只是7.9 vs 7.6 个月，提高了10天不到，OS是21.7 vs 18.9个月，提高了2.8个月。两种药物的这个差距就不是一星半点了，只要有靶点，ADC取代传统化疗药物疗效上没有问题，主要障碍在价格。

　　替代终点争论了非常久，如何操作实在考量管理水平。初心当然是好的，能节省新药研发的成本和时间，加速审评，目标还是促进药品可及性。比如早在上个世纪90年代，FDA就已经接受Hb A1c作为药品审评的有效性主要终点，并公布使用Hb A1c作为血糖控制替代终点的指南。在肿瘤学中，总生存期这一金标准也不是一开始就被FDA常规采用，70年代，FDA通常基于客观应答率（ORR）。80年代，经与肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee，ODAC）讨论后，FDA才认为抗肿瘤药批准应采取更为直接的临床效益证据，如OS、QOL、症状改善等。90年代，生存期的其他替代终点开始出现并确立下来，无病生存期和持续的完全应答作为终点指标被认可。1992年，FDA增加了药品和生物制品的加速审评（accelerated approval）。2007年专门出台《肿瘤药品和生物制品批准的临床试验终点行业指南》。2016年1月，FDA-NIH生物标记物工作小组制定了生物标记物、终点和其他工具（Biomarkers, EndpointS, and other Tools，BEST）术语表。到目前，基于替代终点上市的占到了半壁江山，真正依靠临床终点的反倒只有四分之一，本末倒置。2022年底，我国药品审评中心发布了《在抗肿瘤药物临床试验中运用替代终点的审评考量》。

　　替代终点理论上应该在长期临床使用中经过验证，显示与临床结局指标有良好的相关性。就是这一点，出来越来越多的纰漏。多个研究一致指出，肿瘤药物的替代终点不能够达到与最终生存相关。如牛虻Vinay Prasad的系列研究，2015年发表在JAMA Intern Med上的论文显示，352项研究中，65%与生存率的相关性很低，r≤0.7，25%为中等，r＞0.7至r＜0.85），只有23%高度相关，r≥0.85。2019年发表在Eur J Cancer上的论文更新，高度相关的只剩下12%，中等相关只有10%。去年发表在J Cancer Policy的分析显示，2005-2022 年，在FDA进行的15项替代终点分析中，只有一项表明替代结果与总体生存率之间存在很强的相关性，就是2018年发表在JAMA Oncol上FDA自己人做的研究。87%的研究数据仅包括提交给FDA的有限数据，而且所有这些研究都是从2014年开始发表的。作者指出基于与临床意义无关的替代终点批准的药物可能会对患者造成重大伤害。在替代终点得到彻底验证之前，在药物批准决策中应谨慎使用。

　　欧洲的学者在BMJ上发表的研究显示，在过去的三十年里，替代终点的新药就从90年代中期的不到50%上升到超过60%。在肿瘤领域，占比甚至达到了80%。通过允许替代终点，制药业和FDA已经有效地将举证责任以及临床研究的身体伤害和经济成本推到了公众的肩上。这种现象在我国也同样严重，希望我们不重蹈FDA的覆辙。UCLA的Jerome Hoffman指出，批准和使用有害药物的最终经济成本实际上远远高于一开始要求更好的研究的成本。很多年以来，医疗系统多方强调Real-World Evidence，也是希望作为对替代终点的验证和补充。只不过一个好的Real-World研究，仍旧非常困难。

　　美国人自己也发现出了大问题，2022年通过了Food and Drug Omnibus Reform Act (FDORA)，旨在使加速审批过程更加透明,并赋予FDA更大的权力,以确保药品制造商完成确认性研究，确保公司在必要时撤回药品。这两年多个PD-1，PD-L1制剂适应症的撤回，近期TAK-788的撤回，显示了政府对监管加强的效果。绝不能让一个很好的初心，经过市场经济的改造，成了资本投机取巧的手段。

　　药物上市后的费用更是极为难解的问题。CSL Behring 和 uniQure 治疗IX因子成人 B 型血友病的Hemgenix 高达 350 万美元，作为世界上最昂贵的新药，引发了广泛的争议。但两家公司表示，相信这种药物将为整个医疗保健系统节省大量成本。而且最为吊诡的是，如果单纯按照经济理性来说，可能真的会节省费用。但是经济的帐算得过，人伦上的帐如何算呢？人与钱如何比价？

　　蓝鸟公司治疗脑肾上腺白质营养不良症（CALD）的Skysona 定价为300 万美元，其CEO Tom Klima说，定价是一个数据驱动的过程，考虑到了积极的临床结果、生活质量的改善、医疗系统成本的节约以及对患者和家庭的潜在社会影响。根据资本家的一向德性，少赚一分钱都是要了他们的命。如何压榨社会医疗需求到极致，他们是绝对的专家。蓝鸟公司甚至因为定价不够180 万美元，从欧洲撤出了治疗地中海贫血的 Zynteglo基因疗法市场。这是资本社会的本性，可怕的经济理性，无法改变。

　　ASCO和ESMO都开发了评估癌症疗法临床价值的数学模型，ASCO-value（ASCO-VF）和ESMO - Magnitude of Clinical Benefit Scale（ESMO-MCBS）。苏黎世大学Kerstin No?lle Vokinger教授2020年发表在Lancet Oncol上的研究，基于这些模型，评估了美国和四个欧洲国家（英国、瑞士、德国和法国）批准的肿瘤药物的临床益处与价格之间的关联。药物包括2009年1月至2017年12月日期间批准的所有成人适应症的新药。结果总共65种药物，治疗费用与临床获益之间没有显著关联，美国为0.16，英国为0.98，瑞士为0.54，德国为0.52，法国为0.40，美国的费用是欧洲国家的2.31倍。这也是经常推荐大家多参考ESMO指南，少跟着NCCN指南跑的原因之一，美国受资本的影响更大，欧洲还稍微好一点。

　　2022年在Lancet Oncol进行了更新，纳入了相同生物学机制的竞争对手，共12个药物类别，涵盖9个适应症。除一种药物外，美国所有类别中都观察到价格上涨，2年6.07%，4年15.31%。相比之下，在欧洲，价格通常会随着时间而下降，2年德国为-21.01%，瑞士为-1.48%；4年德国为-25.54%，瑞士为-13.02%。

　　更离谱的是Vinay Prasad在2022年发表在JAMA Intern Med上的研究。一般来说，OS获益应该好于PFS获益，PFS获益好于单纯ORR获益，价格高一点可以理解。可是研究分析了FDA批准的119个药物，年平均成本为196,000美元。基于OS批准的药物最低，为185000，PFS稍高一点，为203000，ORR最高，达到了239000。疗效仅占价格影响因素的不到15%。临床研究类型，随机与非随机之间，也没有关系。

　　这么离谱的原因，可能是以ORR上市的药物需求更加迫切，临床面临的威胁更大，所以更容易定出高价。如果这个假设成立，那可就真是血淋淋的趁你病，攞你命。而且才知道，拜登同志居然也提出过集采，不过一开始就被毙掉了。我们真是要感谢国家感谢党，不然美国人民就是一个典型，真真地被压迫到死也不放过。

　　说到真实世界研究，刚刚ESMO上有一篇很有意思的报道，来自于北京协和医院呼吸与危重症医学科王孟昭教授。奥西替尼的真实世界研究以往都有，如ASTRIS研究、FLOWER研究，FLOURISH研究等等，结论比较一致。王教授的结论虽然一致，但是内有乾坤。2010年1月至2022年10月间，来自CAPTRA Lung数据库的1556例，奥希替尼202例，一代EGFR-TKI 1354例。为了调整两组之间基线特征差异，进行了1:2倾向评分匹配PSM。结果显示，相比一代EGFR-TKIs，奥希替尼显著延长PFS，19.4 vs 10.9个月，OS，40.5 vs 34.3个月。但是如果按照突变类型分析，19缺失OS为44.5 vs 36.7个月，L858ROS为33.5 vs 33.4个月，都没有统计学上差异。而在FLAURA研究中，OS为38.6 vs 31.8个月，HR=0.799，95%CI：0.641-0.997，p=0.0462。

　　虽然统计学具体分析实在搞不清楚，但是从上面的研究数据看起来，奥西替尼一线对总生存的影响，并没有对PFS影响那么大。就是那个老的争论，TKI排兵布阵的问题，容易受到研究数据分析方法的影响。但是目前研究关注点已经从这些方面转移开去，这个结论就是历史性结论，不会再有强烈的争议了。

　　做减法的研究也有。中山肿瘤的李宇红教授长期以来兢兢业业，不骄不躁，做出了很多虽然不那么吸引眼球，但是很有意义的研究。刚刚ESMO上李宇红教授报告了TRICE研究的结果。在转化治疗中对比西妥昔单抗联合FOLFOXIRI四药方案和联合FOLFOX三药方案。2018年1月至2022年12月，也有4年时间，共146例。ORR为84.7% vs 79.7%，DpR为59.6% vs 55.0%，两组R0切除率均为51.4%。中位随访26.2个月，PFS为11.7 vs 13.4个月。四药联合方案3级以上不良事件发生率明显更高。没有理由常规选择四药方案。  

　　同样来自中山肿瘤的丁培荣教授报告的CONVERT研究关注的是能不能用单纯的化疗来取代传统的同步放化疗。该研究结果表明无高危因素（MRF-）的局部进展期直肠癌，术前4周期CAPOX单纯新辅助化疗与标准术前同步放化疗相比，无局部复发生存率、无疾病生存率及总生存均很相似，局部复发率也均低于4%。总体与北美PROSPECT研究发现相似，单纯化疗可以成为部分中低危险度局部晚期直肠癌的术前治疗新标准。

　　与之类似的降阶梯，低强度治疗，在乳腺，淋巴瘤中，都已经有多年的成功经验，也算是个体化治疗的成功案例，值得我们好好探讨。

　　只要目标明确，靶点找的准，简简单单效果就非常好。比如礼来的RET抑制剂塞普替尼，由于疗效出众，自从1期以来的系列研究，一直备受关注。刚刚ESMO上汇报了Ⅲ期LIBRETTO-431研究的初步结果，直接对比免疫化疗，现有标准方案。261例，中位随访19个月。ITT人群中，PFS为24.8 vs 11.2个月，HR=0.482。ORR为83.7% vs 65.1%。OS结果仍不成熟，HR=0.961。颅内反应率为82.4% vs 58.3%。

　　还有LIBRETTO-531研究，一线与目前已被批准的卡博替尼或凡德他尼对比。入组291例，中期分析时，ORR为69.4% vs38.8%，PFS为NR vs 16.8，HR=0.280。OS结果仍不成熟，HR=0.374。

　　这个结果已经类似ALK钻石突变了，无论研究最后生存结果如何，都还是非常有意义的。结果同步发在NEJM上，也实至名归。礼来收购Loxo花费的70亿刀，还是有收获的。也再一次证明，以后的趋势就是个体化治疗，精准靶点。绝不能走回不加区别地毯式轰炸的老路，近期以色列无差别轰炸加沙，搞得天怒人怨，也是类似。

　　Primum non nocere是一句古老的拉丁语医学箴言，英文通常表述为“Above all, do no harm”或“First, do no harm”。常被写入各国医生誓词之中，堪称医学界所共享的、跨越了语言壁垒的职业自律法则。生命伦理学有四条基本原则，尊重、不伤害、有利、公正。不伤害正是其中一个。

　　一般认为这句话的来源是古希腊的希波克拉底，随着历史材料的挖掘，学者们提出了各种假设。如美国纽约布法罗州立大学医学院的Cedric M Smith 2005年发表在J Clin Pharmacol上的论文显示，希波克拉底不是这句话的原始来源，虽然他有类似的表述。可能作者包括Galen、Paré Ambroise、Thomas Inman、Whitridge Williams等等。虽然来源不清，但是不妨碍这句话被广泛地传播与接受，证明其精神被大家普遍所认可。无论如何，不伤害原则（Nonmaleficence）始终是医生把持的底线，是世代传承的职业道德。

　　我们现在的临床实践真是十分的粗糙，我们医务人员早已经举手投降，放弃抵抗，几乎完全失去了主观能动性。我们的行为规范由各个研究结果或者指南来定义，而这些所谓的证据后面往往站着巨大的产业力量。医生群体在如此强大的力量面前软弱为力，甚至为虎作伥，成为帮凶。监管部门缺乏相应的知识与能力，只能任由产业资本横冲直撞，翻手为云，覆手为雨。监管所需要的证据为资本所任意修饰，编排，诱导呈现，僵化的循证医学就是资本得心应手的工具。我们应该积极主动一些，多寻找一些真实的证据。只有正确的证据，提供正确的决策依据。

　　临床实践不能，也不应该，由医药产业或者类似FDA的某个监管部门所认为可接受的最低门槛决定，唯一的标准应该是，是否能够获得具有真正临床意义的获益。这几乎是一句空话，但可以作为一个想法。