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文章信息 英文原题：Bone disease imaging through the near-infrared-II window 通讯作者：米超（深圳市光与生物科技有限公司，曾任南方科技大学副研究员），梁超（南方科技大学），刘超（南方科技大学），金大勇（悉尼科技大学） 第一作者：米超，张勋（南方科技大学） 全文链接： https://www./articles/s41467-023-42001-2
研究背景 骨骼系统具有支撑身体重量和运动的重要功能，同时是间充质干细胞和造血干细胞的生态位。骨骼健康对维持身体运动能力、免疫力和新陈代谢至关重要。常见的骨骼疾病，包括骨骼畸形、骨质疏松、类风湿关节炎、骨关节炎、骨肿瘤等一系列常见病，在患者出现症状之前很难被注意到，除非使用X光、CT影像学检查。 然而，X射线会导致生物DNA损伤和白细胞死亡，被世界卫生组织列为“已知的人类致癌物”。尤其是CT在临床使用要求严格，正常人一般一年可以做2-3次的CT检查，且无法用于备孕人群及孕妇。更具体地说，澳大利亚的一项研究表明，儿童或青少年接受X光CT扫描会导致总体癌症发病率高出24%，而且发病率随着CT检查次数上升。 新方法 鉴于此，本工作研发出了一种能够靶向骨骼组织的稀土发光纳米探针，在近红外二区光学窗口（NIR-II, 1000-1700nm）实现了对活体小鼠临床前模型的骨疾病活体诊断，针对微小骨缺损、类风湿关节炎、骨性关节炎以及多种伴随病理特征实现了无创、长效、精准的影像学诊断，并且结果与X光片及Micro-CT检查具有一致性。 该方法采用具有生物相容性的稀土纳米探针（ErNCs），通过控制Yb3+,Er3+,Ce3+三种稀土离子掺杂实现超亮的1550nm近红外发光，凭借生物组织对这种近红外光较低的散射性和吸收性，可以实现深层、高分辨率的生物活体成像，克服可见光及短波长荧光无法有效穿透生物体实现清晰成像的同时，也避免了X光的电离辐射危害。 研究内容 1.活体骨骼成像 首先，通过小鼠尾静脉注射稀土荧光探针ErNCs，在随后的3至5天内，小鼠体内骨骼在NIR-II成像下的荧光信号达到最强，能够清晰的观察到体内不同部位的骨骼影像，包括脊柱、胸骨、颅骨、胫骨、指骨、肋骨和股骨等，通过自主搭建的多角度旋转成像系统，可以进一步实现对于小鼠活体骨骼的三维形貌重建。通过对比实验可以发现，稀土荧光探针ErNCs所实现的1550nm长波段光学成像比短波长光学成像具有更高的组织成像分辨率及信噪比，非常适合用于体内骨骼深层穿透成像。（图1）
图1 高分辨率小鼠骨骼NIR-II光学活体成像 2.稀土探针对于骨骼的靶向性 为了研究清楚稀土荧光探针是如何靶向到骨骼组织的，本工作首先通过组织分离以及脱钙的方法否定了稀土探针与矿化皮质骨结构的结合，并由此确定靶向部位在骨髓内部。通过对骨髓组织切片做荧光共定位分析，最终确认了这种靶向性在于骨髓中大量存在的巨噬细胞对稀土纳米荧光探针的吞噬作用，由此实现血液中的稀土纳米荧光探针向骨髓组织的转移。同时也发现了纳米荧光探针与血管内皮细胞信号的重叠，说明能够通过内皮细胞实现“外渗”。综合以上原因，稀土纳米荧光探针能够靶向到骨骼，并且这种靶向性可以实现长达2个月以上的活体荧光成像，在此期间可以实现多次影像检查，便于病情监测。（图2）
图2 稀土荧光探针在骨骼组织中的靶向研究 3.高分辨率1毫米骨缺损NIR-II影像检测 骨折、骨缺损等是常见的骨组织破坏类疾病，通常需要比软组织受伤更长的恢复期，病情恢复监控则需要多次影像检查。本工作通过对比NIR-II稀土发光成像与X光影像对1毫米骨缺损的检查结果，确定了所提出的NIR-II骨成像方法与X光成像有着非常相近的分辨率，能够成功分辨出活体骨骼中存在的微小缺损，并且更重要的是，这种近红外光学成像方法满足短期内多次使用，对骨疾病的预后治疗具有长远意义。（图3）
图3 稀土发光NIR-II影像及X光片对1毫米骨缺损的体内检测 4.高特异性类风湿关节炎NIR-II早期诊断 类风湿性关节炎（RA，rheumatoid
arthritis）是一种慢性自身免疫性骨骼疾病，患病率达1%。由于其病因不明和与其他炎症性疾病初期的相似性，RA早期诊断和治疗受到了极大的限制。RA的病理始于滑膜的慢性炎症，然后是关节软骨和关节旁骨的侵蚀。通过建立小鼠RA病理模型，本工作运用高分辨率NIR-II成像实现了对健康小鼠脚趾关节、RA前期及晚期小鼠脚趾关节的分阶段影像检查，通过关节形貌由清晰变模糊，信号强度由正常变得过曝，有效诊断出了处于不同RA发病期的病理特征。更有价值的是，在RA发病初期，NIR-II荧光信号的分布与关节滑膜的部位一致，且早期发病的趾关节与尚未发病的同一脚趾的相邻关节能够在NIR-II影像下轻易区分，结果经病理切片实验验证，表明本方法在识别滑膜炎症上具有高特异性，对RA的早期诊断具有应用价值。（图4）
图4 类风湿关节炎及早期滑膜炎高特异性NIR-II影像诊断 5.稀土发光NIR-II影像对比CT影像在骨性关节炎检查上的应用 作为一种退行性关节疾病，骨性关节炎（OA, osteoarthritis）通常伴随着骨赘、骨质增生、软骨磨损等症状，会极大地降低发病人群的运动能力，检查方法分为体格检查和影像学检查，影像学检查可以包括x片、CT、核磁共振，除此以外，对严重的骨性关节炎还可以采用侵入性的关节镜检查。本工作通过NIR-II成像方法创新性的实现了对于OA的无创非侵入性检查，并且通过对比CT，实现了对于2mm骨赘的多角度定位成像，结果准确可靠。同时，在对OA病理模型小鼠膝关节NIR-II成像中，荧光信号在股骨部位消失，由此灵敏地发现了股骨中出现的骨质增生，经CT确认骨骼厚度由100微米增长到150微米以上，而在胫骨中则未发生骨质增生。本方法相对CT检测速度快，使用灵活，对关节疾病的非侵入性检查提供了重要的参考价值。（图5）
图5骨性关节炎病理特征NIR-II及CT影像诊断对比 总结 与传统的X光和CT医学影像相比，稀土发光NIR-II骨影像技术不仅可以满足快速检测和频繁使用，而且可以提供高分辨率、清晰详实的发病特征，达到理想的诊断结果。更有前景的是，无生物辐射危害、更加灵活的使用方式能够改善骨疾病诊断和治疗方案。未来高分辨率光学成像系统和高效光学材料的快速发展，以及对不同尺寸和生物相容性改良的纳米材料的持续研究，包括稀土纳米探针在体内的药代动力学等，将继续推动NIR-II光学影像技术向临床前和临床转化。 *感谢论文作者团队对本文的大力支持。 |
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