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脆性X综合征(Fragile X Syndrome,FXS)是导致遗传性智力障碍和孤独症谱系障碍(ASD)最常见的单基因病，呈X连锁不完全显性遗传。因细胞中X染色体末端在特殊培养基中经诱变剂作用后可显示如同断裂的脆性部位而得名。大部分的FXS是由FMR1基因5’非翻译区(CGG)n三核苷酸重复扩增的动态变异和超甲基化所致，其余由FMR1基因点变异或缺失变异而致病。 脆性X综合征 (fragile X syndrome, FXS) 是最常见的单基因遗传性神经发育障碍疾病，是遗传性智力残疾和自闭症的最常见原因之一。其发病率仅次于唐氏综合征，占非特发性智力低下患者的2％-6％，在X连锁智力低下患者中占40％。男性发病率为1/4 000~1/9 000，女性发病率为1/8 000~1/11 000。研究显示，约30%的FXS患者符合自闭症谱系障碍(autistic spectrum disorder, ASD)的完整诊断标准， 并且超过90%的FXS患者表现出一些ASD的症状如多动症、社交障碍、刻板动作、表达迟缓以语言能力表达缺乏等，因此FXS也是ASD的主要病因。FXS临床表现不典型，遗传方式多样化。FXS具有性别差异，其中男性更易患，平均发病年龄为（60.2±7.2）岁。而女性则在40岁之前发生脆性X相关原发性卵巢功能不全（Fragile X-associated primary ovarian insufficiency，FXPOI）的风险较高。前突变携带者FMR1的mRNA水平较正常人高，而蛋白水平略低，为RNA功能获得的毒性机制。CGG重复序列会触发非AUG起始翻译，其中的多聚甘氨酸蛋白FMRpolyG聚集会造成神经毒性。另外，hnRNP A2/B1、pura和Sam68等rCGG特异性结合蛋白会被重复序列过度捕获而无法在细胞中执行正常功能，从而参与FXTAS而发病。 FXS是由于全突变CGG重复序列扩增引起CpG岛的异常甲基化，使FMR1基因表达沉默，FMRP缺失，导致其功能丧失。FMRP的缺失会导致突触后致密区蛋白翻译过量、抑制相关mRNA在胞浆中的运输和核内选择性剪切，从而造成树突棘和突触发育异常，突触功能障碍，最终表现为智能发育迟缓和认知障碍等症状。
根据（CGG）n 重复序列拷贝数的差异，FMR1基因CGG等位基因分为下列4种基因型：- 1. 正常型：CGG重复序列拷贝数 n 在 5~45 个拷贝，最常见的等位基因为 29~30 个拷贝；
- 2.灰区 ：n 在 45~54 个拷贝，通常认为携带该等位基因不会患病， 亦未有报道显示在下一代传递中发生全突变；
图2. FMR1基因 CGG重复序列的解释和临床意义注意！动态突变存在遗传早现现象：指的是CGG 重复数在亲代向子代传递时可发生动态突变，由前突变扩展为全突变，导致亲代向子代传递的过程中，子代发病年龄越来越早，症状也越来越严重。三、临床症状 1. FXS的临床表现不典型，根据CGG重复数不同，其临床表现多样化。 当致病基因FMR1中CGG拷贝数小于45时（即正常型），FMRP正常表达； - 2. 当CGG拷贝数为55~200时（即前突变）， CpG岛一般不甲基化但FMRP表达低下，部分携带者可表现为脆性X震颤/共济失调综合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome, FXTAS) 等神经退行性疾病或原发性卵巢功能不全 (fragile X-related primary ovarian insufficiency, FXPOI) 等生殖系统疾病；
- 3. 当CGG拷贝数大于200时（即全突变），CpG岛发生甲基化且FMRP表达降低或缺失，患者表现为中度到重度的智力低下、认知障碍、精神发育 异常、生殖系统异样及面部特征特殊等。
全突变FXS患者主要的临床特征包括：①智力低下，男性患者均有智力低下， 以中重度为主，IQ在35-50之间；女性患者50%~70%有不同程度的智力低下，多为轻中度。②行为异常，表现为多动、语言不休、注意力不集中、拍手、咬手、焦虑，25%患者可出现孤独症样表现；③体格发育异常，表现为面颊狭长（成人期约83%）、前额下颌突出（80%）、高腭弓、招风耳（75%）、手指关节过伸（50%-70%）、扁平足（29%-69%）、巨大睾丸（95%）等。由于FXS患者体格特征变异大，特别在女性和青春期前儿童中较少见到，因此并不能作为可靠的诊断依据。与全突变患者临床表现不同的是，前突变FXS患者主要临床特征包括：①意向性震颤，约90%患者表现为意向性震颤，包括静止性、姿势性及动作性震颤。②帕金森病样表现，包括面具脸、动作迟缓与静止性震颤等，其中静止性震颤及肌强直是最主要的特征。③共济失调，80%~90％的FXS患者可表现为辨距不良、协调及轮替不能、共济失调步态及构音障碍等。共济失调步态为宽基底和直线行走不能，可作为临床诊断FXS的前提条件之一。④认知功能受损，表现为执行功能下降、近记忆下降等。
另外，FXS患者的表型随年龄而变化。一些症状出现在生命早期，而另一些则在患者成年后出现。一些表现，如癫痫发作和中耳炎，往往会随着年龄的增长而消失。 
主要包括临床表型诊断和分子诊断。智力障碍或全面发育迟缓的诊断标准参照《儿童智力障碍或全面发育迟缓病因诊断策略专家共识》或Giangreco六项简易临床检查表。脆性X基因的检测需确定CGG的重复数以及甲基化水平，但目前尚无单一的方法能同时准确检测所有的突变类型和甲基化水平，主要采用PCR和Southern印迹法相结合的方式。 FXS目前尚无有效的治疗手段。主要的治疗包括非药物干预、针对FXS致病机制的靶向治疗以及针对精神症状的药物治疗等。 （1）具有FXS和脆性X相关疾病家族史的个体; （2）表现为不明原因的智力障碍、发育迟缓、ASD的个体;（3）表现为不明原因的卵巢早衰、迟6性震颤或小脑共济失调的个体; （4）具有包括不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症、卵巢早衰、迟发性小脑共济失调和震颤母系遗传家族史的个体。 女性前突变携带者的CGG重复在生殖传递中不稳定,往往会发生扩增,生育FXS患儿。而且脆性X女性携带者频率高,在婚育年龄既不表现出智力问题,也不会出现卵巢早衰,不易被察觉。因此，对于具有相关家族史（不明原因的智力障碍、发育迟缓、孤独症、卵巢早衰、迟发性小脑共济失调和震颤）的孕妇以及有生育意愿的妇女,建议进行脆性X筛查。 崔向荣，山西省妇幼保健院生殖医学中心，副主任医师，医学博士，医学遗传学博士后，硕士研究生导师，美国爱荷华大学医学院访问学者，捷克国家自然科学基金项目评审专家，山西省科技厅专家库专家，山西省三晋英才之青年优秀人才，中医傅青主女科流派传承人。
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