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来源：奇点糕 2023-10-30 10:12 这两项研究不仅都入选了本届ESMO年会的主席研讨会环节，论文还同时在《新英格兰医学杂志》发表，第一作者均为我国肺癌治疗领域的大咖，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授 这两项研究不仅都入选了本届ESMO年会的主席研讨会环节，论文还同时在《新英格兰医学杂志》发表，第一作者均为我国肺癌治疗领域的大咖，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授，这也能反映出我国癌症治疗的可喜进步。
话说到这里，铺垫也足够啦，跟奇点糕一起来看研究的精彩之处吧！
创新EGFR/c-MET双抗+化疗，攻克EGFR Exon20ins治疗难关
首先是EGFR/c-MET双特异性抗体Amivantamab联合化疗，用于携带EGFR Exon20ins患者一线治疗的PAPILLON研究[2]。这里得先稍稍科普一下，Exon20ins是EGFR突变中既罕见、又特殊的一类突变，它虽然只占全部EGFR突变的不足5%，在NSCLC患者全人群中的检出率也低于2%[1]，但受关注度却非常高。
原因何在呢？这就得说到Exon20ins的特殊之处：与其它EGFR突变不同，Exon20ins突变体蛋白的细胞内结构较为特殊，针对EGFR常见突变的现有酪氨酸激酶抑制剂（TKI）类靶向药物，并不能有效结合Exon20ins突变体蛋白并进行抑制，所以从第一代到第三代EGFR-TKI都对Exon20ins人群收效不佳。
但作为双特异性抗体，Amivantamab的起效机制就与TKI类药物不同，它结合的是EGFR的细胞外部分，并在结合后激活一系列免疫细胞主导的杀伤机制，比如经典的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）等，这就使Amivantamab直接绕开了Exon20ins突变体蛋白布下的难关，能够实现精准靶向和杀伤。
Amivantamab的作用机制
而基于临床I期研究的初步疗效，在一线治疗的PAPILLON研究中，Amivantamab又联合化疗开展了协同作战，以进一步增强疗效；该研究仍然是经典的国际性、多中心、随机对照临床III期“标配”式设计，共纳入308例初治晚期EGFR Exon20ins患者，此次公布的是研究中位随访时间14.9个月时的疗效数据。
PAPILLON研究整体设计图
研究主要终点是由盲法独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS），Amivantamab+化疗组和单纯化疗对照组患者的中位PFS分别为11.4和6.7个月，因此在化疗基础上使用Amivantamab，使患者的疾病进展或死亡风险相对显著下降了60%（HR=0.40），两组的18个月PFS率则是31%对3%，差距更明显了。
PAPILLON研究PFS曲线图
在由研究者评估的中位PFS（12.9个月 vs. 6.9个月，HR=0.38）、客观缓解率（ORR，73% vs. 47%）、中位缓解持续时间（DoR，9.7个月 vs. 4.4个月）、达到缓解所需的中位时间（6.7周 vs. 11.4周）等方面，Amivantamab+化疗组也都占尽上风，而总生存期（OS）方面也已有获益趋势（HR=0.67，p=0.11），但数据尚不成熟。
此外，Amivantamab+化疗方案的安全性也可控，因不良事件导致的Amivantamab停药发生率并不高（8%），相信在OS数据全面成熟（当前成熟度为33%）后，Amivantamab+化疗方案就有望成为临床标准疗法，再加上另外两项关键III期研究的成功，Amivantamab在EGFR Exon20ins靶向治疗中是要“称王”啊。
中位PFS长达两年，高效新药站稳RET融合一线治疗C位
而同样作为重磅成果登上《新英格兰医学杂志》，针对RET融合阳性晚期NSCLC患者的LIBRETTO-431研究[3]，则让奇点糕有一种“终于等到你”的感觉，因为这项研究的主角——RET高选择性抑制剂塞普替尼，此前的临床早期疗效数据就已经非常惊艳，用于经治患者ORR就有64%，一线治疗ORR更是高达85%[4]。
所以本次公布的塞普替尼一线治疗III期研究结果，更像是为它的优秀补全最终证据。LIBRETTO-431研究共纳入210例患者，但对照组可在标准含铂化疗的基础上，按临床医生判断加用帕博利珠单抗（加用患者共83例，定为ITT-帕博利珠单抗治疗人群），此次公布的研究数据中位随访时间约19个月。
数据显示，塞普替尼组和对照组由BICR评估的中位PFS分别为24.8个月和11.1个月，塞普替尼治疗使患者的疾病进展或死亡风险相对显著下降了54%（HR=0.46），且患者中位PFS也和两组治疗的中位DoR基本一致（24.2个月 vs. 11.5个月），但研究OS数据尚不成熟，且会受到化疗组后线治疗交叉的明显影响。
LIBRETTO-431研究PFS曲线图
在其它次要疗效终点上，塞普替尼治疗也都有比较明显的优势，而此次研究还专门评估了塞普替尼治疗中枢神经系统（CNS）转移灶及预防脑转移的能力，塞普替尼的颅内客观缓解率（82% vs. 58%）和患者12个月累计CNS疾病进展率（6% vs. 20%），也都反映了优于化疗的效果，塞普替尼的治疗安全性也整体可控。
总而言之，两项重磅研究成果的公布，意味着EGFR Exon20ins和RET融合阳性晚期NSCLC患者都将迎来安全高效的一线治疗新选择，而且用于RET融合的塞普替尼今年已在国内上市，创新双抗Amivantamab的到来也指日可待，NSCLC罕见靶点的治疗这几年真是进展飞速，让无数患者拨云见日。
参考文献： [1]Lin H M, Yin Y, Crossland V, et al. EGFR testing patterns and detection of EGFR exon 20 insertions in the United States[J]. JTO Clinical and Research Reports, 2022, 3(3): 100285. [2]Zhou C, Tang K-J, Cho B C, et al. Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions[J]. New England Journal of Medicine, 2023. [3]Drilon A, Oxnard G R, Tan D S W, et al. Efficacy of selpercatinib in RET fusion–positive non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2020, 383(9): 813-824. [4]Zhou C, Solomon B, Loong H H, et al .First-Line Selpercatinib or Chemotherapy and Pembrolizumab in RET Fusion–Positive NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.   |
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