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乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤，其中HR+/HER2-乳腺癌约占全部乳腺癌的65%-70%[1]。幸运的是，HR+/HER2-乳腺癌使用内分泌辅助治疗的生存预后较好。随着内分泌治疗的广泛应用，内分泌耐药成为临床上面临的棘手问题。
目前，对于内分泌耐药HR+/HER2-乳腺癌，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗是一线优选，若进展则选用其他靶向药物或进行化疗[2]，但内分泌耐药后的治疗选择生存期仍然有限，为解决内分泌耐药后如何选择治疗方案的问题，学界进行了多方面的探索。抗体药物偶联物（ADC）被称为“魔法子弹”，可特异性靶向表达靶抗原的肿瘤细胞，从而精准打击肿瘤细胞。而Trop-2是ADC的热门靶点，在所有乳腺癌亚型中均高表达，在正常的组织中表达较低[3]。Trop-2 ADC是一种极具潜力的用于内分泌耐药后的靶向治疗。 本次欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会报道了新型Trop-2 ADC Dato-DXd的关键性III期临床研究TROPION-Breast01的结果（摘要号：LBA11），为内分泌治疗后进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者提供了新选择[4]。 为此，本期特邀河北医科大学第四医院耿翠芝教授结合领域现状，点评本次数据，展望HR+乳腺癌治疗前景。 中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病专家培训委员会常委
河北省乳腺癌专业委员会主任委员 TROPION-Breast01关键研究数据公布[4] 为内分泌耐药后治疗带来新选择 TROPION-Breast01是一项全球、随机、开放标签III期临床研究，探索Dato-DXd对比研究者选择的化疗（ICC）治疗既往接受过1-2线化疗、内分泌治疗后进展或不适合内分泌治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者（包括HER2低表达、HER2零表达人群）。按照1：1比例随机分至Dato-DXd组和ICC组。主要研究终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。关键次要终点为客观缓解率（ORR）、研究者评估（INV）的PFS、安全性。 TROPION-Breast01研究的研究设计和入排标准
值得注意的是，TROPION-Breast01研究的入组人群中，既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者占82%，100%是化疗经治的后线患者，是既往临床上治疗选择非常有限的人群。  TROPION-Breast01研究入组人群基线情况
结果显示，Dato-DXd相比ICC治疗内分泌耐药或既往经1-2线化疗治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌BCIR评估的PFS为6.9个月 vs. 4.9个月，HR=0.63（95%CI 0.52-0.76）；INV评估的PFS为6.9个月 vs. 4.5个月，HR=0.64，（95%CI 0.53-0.76）。无论是BICR还是INV评估的PFS都一致显示，Dato-DXd可显著延长患者PFS。  TROPION-Breast01研究PFS
所有亚组均倾向于Dato-DXd的获益，对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，相比于后续化疗，Dato-DXd可降低复发或死亡风险（HR=0.62）。
无论种族、年龄（＜65岁患者，或是≥65岁老年患者）还是既往化疗线数如何，DATO-DXd均可降低患者的复发或死亡风险。 TROPION-Breast01研究亚组分析结果
Dato-DXd组的ORR为36.4%，而ICC组为22.9%。值得注意的是，在多线经治的患者中，使用Dato-DXd治疗有0.5%患者可达到完全缓解（CR）。可见相较于化疗，Dato-DXd对疾病控制的效果更佳。OS数据尚不成熟，但观察到Dato-DXd组疗效更优的获益趋势。  TROPION-Breast01研究缓解情况和生存
在安全性方面，Dato-DXd组主要是1-2级治疗相关不良事件（TRAE）。接受Dato-DXd治疗的患者≥3级TRAEs发生率为21%，而ICC组为45%，Dato-DXd的≥3级TRAEs仅为ICC组的一半。Dato组和ICC组因TRAEs导致减量的发生率为21% vs. 30%，因TRAEs导致中断治疗的发生率为12% vs. 25%。化疗组出现1例因TRAEs导致死亡。  TROPION-Breast01研究总体安全性情况
TROPION-Breast01研究达到了BICR评估PFS、INV评估PFS的双终点，确证了Dato-DXd在内分泌耐药、既往经1-2线化疗HR+/HER2-乳腺癌患者的疗效。Dato-DXd治疗这部分人群的ORR达36.4%，相比化疗显著提升。而且，安全性总体优由于化疗。因此，对于经历过多线治疗的HR+/HER2-晚期患者而言，Dato-DXd对比化疗有望成为一种疗效好、耐受性以及安全性更好的治疗选择。目前，Trop-2 ADC在晚期三阴性乳腺癌（TNBC）后线治疗的疗效已经被确证，也可作为内分泌耐药或者伴有内脏危象的HR+/HER2-晚期乳腺癌二线治疗的选择[5]。本次ESMO会议上公布了Dato-DXd、戈沙妥珠单抗（SG）和SKB264的研究结果。尽管ADC在药物结构上相似，但搭载的细胞毒药物、连接子均有差异。
● Dato-DXd由人源化抗Trop-2 IgG1单克隆抗体与有效载荷强效拓扑异构酶I抑制剂DXd通过稳定的四肽可裂解连接子偶联而成。
● SG由靶向癌细胞Trop-2蛋白抗体sacituzumab，和伊立替康类似物SN-38结合而成。
● SKB264由人源化抗Trop-2单抗，通过CL2A连接子（连接子的抗体端采用甲磺酰基嘧啶实现与抗体不可逆偶联），与自研毒素小分子T030（拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）结合而成。 Dato-DXd的药物结构
SKB264目前尚处于I/II期临床研究阶段。而Dato-DXd、SG均公布了III期临床研究结果。  * 不同药物之间的非头对头研究，研究结果不可直接比较
Dato-DXd治疗前景广阔，或将改变乳腺癌生存结局 HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线标准治疗方案为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。随着CDK4/6抑制剂在临床普及，CDK4/6抑制剂原发性或继发性耐药成为临床亟需解决的问题。TROPION-Breast01研究入组人群中纳入了较高比例的既往使用过CDK4/6抑制剂患者，占82%。在这部分CDK4/6抑制剂经治的患者中，Dato-DXd可降低疾病进展/死亡风险38%（HR=0.62）。这无疑为CDK4/6抑制剂经治的HR+/HER2-乳腺癌患者提供较好的治疗选择。
在另一项针对不可切除局部晚期或转移性TNBC一线治疗的多中心、多臂、开放标签Ib/II期BEGONIA研究中，Dato-DXd联合度伐利尤单抗展现了较好的治疗数据。其中，队列7入组62例患者，无论PD-L1和Trop-2表达状态。结果显示，确认的ORR为79%，CR率为10%，中位缓解持续时间为15.5个月，中位PFS为13.8个月。需注意的是，入组患者中87%患者为PD-L1低表达。这意味着对于PD-L1低表达的TNBC患者，ADC联合PD-1抑制剂是一种有潜力的治疗方案，未来或将进一步延长患者的生存期，改善生活质量[9]。
随着ADC时代的到来，越来越多的药物可供选择， Dato-DXd单药或联合治疗给HR+/HER2-乳腺癌、TNBC带来有希望的治疗方案，填补了临床治疗的空白。未来如何进行不同靶点的ADC的区隔，如何进行ADC耐药后的选择都是值得探讨和研究的方向，相信未来Dato-DXd的临床试验能够带来更多令人惊喜的结果，为乳腺癌患者带来生存新希望。 参考文献 [1] Huppert, Laura A et al. CA: a cancer journal for clinicians vol. 73,5 (2023): 480-515.
[2] 张胡云龙,等.中国临床药理学与治疗学, 2023, 28(8):854-865.
[3] Cardillo, Thomas M et al. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 17,10 (2011): 3157-69.
[4] Aditya Bardia et al. 2023 ESMO LBA11.
[5] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Breast Cancer, Version 4. 2023
[6] Rugo HS, et al. J Clin Oncol. 2022 Aug 26:JCO2201002.
[7] Sara M. Tolaney, et al. 2023 ASCO 1003 Oral Abstract Session.
[8] Rugo, Hope S et al. Lancet (London, England) vol. 402,10411 (2023): 1423-1433.
[9] 2023 ESMO，378MO.
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