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知名流行病学家、中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友10月27日逝世，享年60岁。记者获悉，吴尊友此前已身患胰腺癌2年左右。
 胰岛素（内源性）：胰岛素是由胰岛β细胞产生的肽类激素，人类基因中编码的胰岛素（INS）基因负责其合成。 胰岛素被认为是人体的主要合成激素。它通过促进血液中葡萄糖被肝脏、脂肪和骨骼肌细胞消化利用，吸收来调节碳水化合物、脂肪和蛋白质的代谢。在人体的组织中，吸收的葡萄糖可以把糖原（glycogenesis）合成转化为糖原（glycogen），通过脂肪中间态物质(lipogenesis)合成转化为脂肪（三酸甘油酯triglycerides），在肝脏中其核心功能之一就是即从葡萄糖合成糖原并将多余的葡萄糖转化为脂肪酸和前体甘油三酯（triglycerides、 TGA）。
高浓度胰岛素可以强烈抑制肝脏产生和分泌葡萄糖。循环中的胰岛素还会影响各种组织中蛋白质的合成。 胰岛素是一种合成激素，促进了血液中的小分子转化为细胞内的大分子。血液中胰岛素水平降低会产生相反的效果，促进广泛的分解代谢，尤其是储备脂肪的分解。 β细胞对血糖水平敏感，因此当血糖水平升高时，它们会释放胰岛素进入血液，并在血糖水平降低时抑制胰岛素的分泌。 胰岛素增强了细胞中葡萄糖的摄取和代谢，从而降低血糖水平。它们附近的α细胞通过从β细胞获取信号，以相反的方式将葡萄糖高时分泌胰高血糖素，而在葡萄糖浓度高时分泌减少。胰高血糖素通过刺激肝脏中的糖原分解和糖异生来提高血糖水平。胰岛素和胰高血糖素根据血糖浓度的变化分泌到血液中是血糖稳态的主要机制。 胰岛素活性降低或缺失导致糖尿病，即高血糖症。该疾病有两种类型。 在1型糖尿病中，β细胞受到自身免疫反应的破坏，导致无法合成或分泌胰岛素到血液中。
胰岛素是一种含有两个由二硫键交联的链的肽激素
胰岛素在人体代谢水平上的作用包括： 胰岛素对细胞的作用（间接和直接）包括：
胰岛素还影响其他身体机能，如血管顺应性和认识胰岛素一旦进入人脑，就能增强学习和记忆，尤其有益于语言记忆。[81]通过鼻内胰岛素给药增强脑胰岛素信号也增强了对食物摄入的急性体温调节和糖调节反应，这表明中枢神经胰岛素有助于协调多种稳态或调节过程在人体内。[82]胰岛素对促性腺激素释放激素来自下丘脑因此能生育性.[83] 我们都知道肝脏是胰岛素作用的主要器官。在胰岛素的许多重要功能中，营养稳态，其核心功能之一就是即从葡萄糖合成糖原并将多余的葡萄糖转化为脂肪酸和前体甘油三酯（TAG）。 这个过程被描述为：葡萄糖从消化道吸收后进入血液循环，并被转运到各个组织细胞。胰岛素促进葡萄糖进入细胞内，主要通过增加细胞膜上的葡萄糖转运蛋白（GLUT）来实现。GLUT将葡萄糖从细胞外运输到细胞内。在细胞内，葡萄糖经过糖酵解途径分解为两个分子的丙酮酸。这个过程产生少量的能量（ATP）和还原剂（NADH）。丙酮酸进一步被转化为乙酰辅酶A，这是一个重要的代谢中间产物。乙酰辅酶A进入三酰甘油合成途径，在胰岛素的作用下，通过一系列酶的催化作用，乙酰辅酶A被转化为甘油三酯。改生化代谢过程构成了CIM模型的基础理论。后文会详细分析该模式。
当有足够的葡萄糖可用时，进食状态下的葡萄糖代谢概述。葡萄糖可以用来产生ATP作为能量，也可以以糖原的形式储存或转化为脂肪储存在脂肪组织中。葡萄糖是一个 6 碳分子，被分解为两个 3 碳分子，称为丙酮酸通过一个称为糖酵解。丙酮酸进入细胞的线粒体，在那里转化为一种称为乙酰辅酶A。乙酰辅酶 A 经历一系列反应，称为克雷布斯循环。这个循环需要氧气并产生二氧化碳。它还产生几种重要的高能电子载体，称为NADH 2和FADH 2。这些高能电子载体通过电子传输链产生 ATP——细胞的能量！ 查阅文献发现，胰岛素通过加速肝葡萄糖利用、糖酵解和糖异生来上调葡萄糖利用活性，并通过抑制净葡萄糖产生、糖异生和糖原分解来下调葡萄糖的产生。同时，由于脂肪组织和骨骼肌加速对葡萄糖的吸收，升高的血糖水平通过糖原生成恢复到基线。 在一个健康个体中，据报道，通过胰岛素驱动的肝糖异生，最高五分之一的胰岛素过多现象会发生逆转，这几乎完全抑制了糖原分解。胰岛素可以通过一种名为糖异生的过程为分解代谢反应产生葡萄糖，这种方法直接作用于肝脏，但间接作用于其他组织。 通过PI3K/Akt磷酸化/IRS-1途径，胰岛素可以抑制肝糖异生，同时改善糖原合成。虽然胰岛素调节肝脏功能的精确机制尚未被研究，但已经有人提出胰岛素对肝脏的作用是直接和间接的。
直接地，它可以与肝脏的胰岛素受体结合，随后激活肝脏中的胰岛素信号通路，这在体外和体内实验模型中都得到了证实。另一方面，胰岛素的间接作用主要是通过减少胰腺胰高血糖素的分泌、抑制脂肪分解以及影响下丘脑整体的胰岛素信号传导来实现的，这进而影响了肝脏的葡萄糖生成。虽然有证据表明胰岛素对肝脏有直接和间接的影响，但是控制肝脏功能主要还是间接的。 目前，CIM模型，也就是碳水化合物胰岛素肥胖模型逐渐成为学术上的主流，且因为碳水化合物刺激胰岛素的分泌远比脂肪和蛋白质效果明显，并且为人类生理生化常识，随着全球和我国肥胖发生率的常年不断增长，以及膳食指南对糖摄入量的缓慢甚至是延迟性限制，长期令人认为吃糖无害。同时，我国居民碳水化合物来源的主要成分为小麦和水稻，并以麦芯粉精剖米的食材原料出现，全麦产品也在考虑销量的同时拼命适应人的口感，导致了精致碳水和“预消化”全麦产品的“富糖化”。 在思考高碳水低能量饮食失败的过程中，越发显示出低胰岛素饮食的减重效果，可以参考前文：包括低碳水化合物饮食、生酮饮食在内的低胰岛素指数饮食有助于长寿！
所有长期人类试验都存在主要的方法学问题，限制了普遍性，因为很难控制所有可能妨碍临床结果的饮食和行为因素。因此，实验动物研究被用来研究肥胖模型的预测，用以揭示真相。 一项研究，使用一种喂养方案来保持两组之间的体重相似。最初，两组动物都随意进食，体重增加相似。然而，在七周时，高-GI组的动物开始比低-GI组增重更多，而食物摄入量无明显差异，提示总能量消耗减少。因此，为了保持体重平衡，该研究对高-GI组的动物限制了食物。在18周时，高-GI组和低-GI组的平均体重几乎相同（分别为548克和549克），但前者的体脂肪增加了71%，瘦肉质量相应减少。
高糖指数（GI）饮食的啮齿类肥胖模型。如Pawlak等人所述，尽管摄入的能量较少，但高GI动物的脂肪质量更大，瘦肉质量更少——这是底物分配缺陷的初步证据。摘自Ludwig等人的文章 上图显示了具有相同重量的代表性动物。来自低-GI组的动物随意进食，瘦肉质量较大，而来自高-GI组的动物摄入的卡路里较少，但脂肪质量较大。这些发现不能用传统的能量平衡观点解释，而是构成了底物分配紊乱的初步证据。此外，这个模型的特征表明，正如CIM所提出的那样，“内部饥饿”状态与过度肥胖并存，包括食欲增加、总能量消耗减少、瘦肉质量减少和胰岛素抵抗。 同时，高胰岛素血和高血糖代谢对内皮细胞的损伤机制也导致无法积极看待胰岛素过量分泌，当然这也佐证了低胰岛素饮食抗炎降压减肥的正确性。
高血糖和低胰岛素水平时激活的主要途径改变了血管张力的调节,减少了一氧化氮,增加了内皮素-1的释放,从而导致内皮功能障碍和糖尿病相关的血管疾病。ENOS:内皮一氧化氮合成酶;ES1:内皮素1;无:一氧化氮。 脂肪组织，特别是腹部和血管周围的脂肪组织，已被证明可以控制胰岛素敏感性和内皮功能，尤其是胰岛素介导的血管反应性。脂肪组织分泌多种生物活性物质，这些物质直接作用于血管内皮。关于内皮功能，血管外周脂肪组织PVAT越来越被认为是调节局部血管紧张度和炎症的关键脂肪库。这些功能在肥胖和2型糖尿病中似乎受到损害。 此外，胰岛素的血管扩张作用是由内皮中磷酸肌醇3激酶依赖的胰岛素信号通路介导的,它刺激一氧化氮的生成。胰岛素刺激的一氧化氮介导毛细血管的吸收,血管扩张,增加血液流动,以及随后增加骨骼肌的葡萄糖处理。不同的有丝分裂激活蛋白激酶依赖于胰岛素信号通路调节内皮的血管收缩剂内皮素-1的分泌。 这些胰岛素的血管作用有助于在健康条件下发生的代谢和血流动力平衡的耦合。胰岛素抵抗的特征是代谢和血管胰岛素靶向组织中磷酸丙醇3激酶依赖性信号信号的病理特异性损害。胰岛素作用中的病因性损害有助于内皮功能障碍与胰岛素抵抗之间的相互关系,促进胰岛素抵抗状态下代谢疾病和心血管疾病的聚集。 葡萄糖毒性、脂毒性和炎症等共同的因果因素选择性地损害磷酸肌醇3-激酶依赖的胰岛素信号通路,造成胰岛素抵抗和内皮功能障碍之间的相互关系。 而恰好在Endogenous Hyperinsulinemia Contributes to Pancreatic Cancer Development这篇文章中的研究表示，原发性高胰岛素血症，是指在血液中胰岛素的浓度超过维持葡萄糖平衡和抵抗胰岛素所需水平的病症，并在30%的肥胖成年人群中出现。高胰岛素血症与胰腺导管腺癌PDAC相关，并且独立于体重指数。克拉斯 在90%的人PDAC细胞中发现突变,并可靠地诱导癌性胰腺上皮内肿瘤形成(PANIN)的前体性病变。 为了检验这个主要假设，即降低内源性胰岛素生产会影响KrasG12D驱动的胰腺癌的发病，该研究通过小鼠实验测量了PanINs和肿瘤占胰腺总面积的百分比。在57周龄时，两组都发现了具有低级别PanIN的组织学和分子特征的大量导管病变，包括阿西恩蓝染色显示的高度酸性的黏液内容（图下图I和下图J）。只有一只来自每个基因型的小鼠发展出了PDAC，它表达了导管标记物细胞角蛋白19（下图K和下图M）。 I-J，代表性全切片（上）和高倍放大（下）图像显示Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/+；Ins2-/-和Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/-；Ins2-/-小鼠胰腺用H&E（I）或Alcian蓝和伊红（J）染色。K，免疫组化染色显示CK19在每种基因型的PDAC中（M面板中的深蓝色和深橙色点表示小鼠形成了肿瘤）。L，代表性高等级PanIN图像显示Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/+；Ins2-/-和Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/-；Ins2-/-小鼠胰腺用H&E染色。M，定量分析每种基因型雌性小鼠的PanIN和肿瘤占胰腺总面积的百分比（深蓝色和深橙色点表示形成肿瘤的小鼠）。通过双侧未配对t检验比较Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/+；Ins2-/-与Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/-；Ins2-/-小鼠的P值是0.03（）。N，定量分析每种基因型雌性小鼠仅由PanINs占据的胰腺总面积的百分比。通过双侧未配对t检验比较Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/+；Ins2-/-与Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/-；Ins2-/-小鼠的P值是0.0187（）。O，每节段的高等级PanIN数量对于每种基因型。通过曼-惠特尼检验比较Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/+；Ins2-/-与Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/-；Ins2-/-小鼠的P值是0.008（**）。（对于M-O，n = 13对于Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/+；Ins2-/-小鼠和9对于Ptf1aCreER；LSL-KrasG12D；Ins1+/-；Ins2-/-小鼠）。 值得注意的是，Ptf1aCreER；KrasLSL-G12D；Ins1+/-；Ins2-/-小鼠大约有一半的面积（12.7%~3.4%）。相比之下，Ptf1aCreER；KrasLSL-G12D；Ins1+/+；Ins2-/-对照小鼠没有肿瘤面积（25.4%±3.8%；p=0.03）（上图M）。在胰岛素减少的小鼠中，每节的高水平蛋白也明显减少（上图N）。 小鼠1岁时，胰腺肿瘤面积与空腹胰岛素相关，但与葡萄糖水平无关（下图P-下图R），这与在该研究的模型中出现明显的糖尿病相矛盾。尽管研究者在一年内无法跟踪它们，雄性小鼠的数量减少了Ins1+/-；Ins2-/-（下图S-下图U）。
从胰岛素的有丝分裂效应(陈等人。2014年 )。该研究还无法测量任何类型的细胞增殖率的统计学差异，尽管组内小鼠之间的差异很大( 图S1 V和S1W)。研究的数据不能排除胰岛素为致瘤细胞提供有丝分裂和抗凋亡信号的可能性。克拉斯 G12D 在时间点之前，研究者进行了研究。PDAC的特点是发生强烈的纤维增生反应，而与PANIN形成相关的炎症增加可能会导致纤维增生。研究表明，由此产生的癌相关间质可以支持肿瘤的生存和生长(索萨等人。2016年)。 胰岛素还通过PI3K(杨等人。2016年 )。用天狼星红染色法，该研究发现胰岛素减少的小鼠的胶原沉积明显低于对照组(分别为20.1%-4.3%和41.3%-5.1%;P=0.007)( 上图X和Y)。这一结果与高胰岛素血症促进PANIN的发展的观点是一致的，部分原因是因为它能促进与PANIN相关的纤维化形成，或者增加纤维化是由于PANIN的增多。 该研究首次区分体内的高胰岛素血症与高血糖的因果关系，并直接测试胰岛素-癌症假说。 该研究的局限性包括在单一时间点分析，未来的研究应该提供一个更详细的早期启动的时间过程，并解决胰岛素在进展到PDAC中的作用。 尽管如此，这个假设与结果是一致，该研究表，空腹胰岛素的减少，程度非常轻微，不会显著增加空腹葡萄糖，足以显著延长小鼠（带病）的平均寿命和最长寿命(Templeman等。,2017年)。作为预防癌症或限制其进展的策略，有必要进一步研究降低胰岛素的干预措施，如锻炼、饮食。当然低胰岛素饮食，包括低碳水化合物饮食、生酮饮食、低血糖饮食、低GI饮食等一切可以压低循环胰岛素的饮食应该都和防治胰腺癌有关。而最佳控制胰岛素分泌的饮食莫过于低碳生酮饮食，并且因明确的β羟基丁酸对AMPK信号通路的影响，体现出对内皮损伤炎症介导的癌症有预防和治疗的潜在价值。
特别指出的是：该实验基于的饮食模式D12492饲料（如上图），换算为每100g成分含量，碳水化合物（非膳食纤维）占比高达25.5g/100g，脂肪含量为31.7g/100g，是高糖高脂饮食，该饮食模式常被描述为高脂饮食，且看前文：你以为的高脂饮食，其实是高脂+高糖饮食，小心“饲料”炒出来的伪科研成果！ 诚然，高量刺激胰腺分泌胰岛素莫过于高糖高脂饮食，该研究的实验目的正是提高循环胰岛素含量证明与胰腺癌的相关性。总的来说，研究的数据涉及到内源性增加的胰岛素，而不是葡萄糖，饮食引发的胰岛素循环水平的增加介导了脂蛋白发展并在潜在的胰腺癌发展中“发挥“着作用。 ⋆ · ⋆ · ⋆ · ⋆ ️· ⋆ · ⋆ · ⋆ · ⋆ ️· ⋆ 因OpenAI对地域和服务器接口的限制，北京健联体NutriAI暂时无法使用，请自行参考该上图所示的外部链接使用，受接口限制影响，接入可能不稳定，请多次尝试，感谢理解。 1.https://en./wiki/Insulin 2.Human Insulin The CHO-derived HIRMAb-GDNF fusion protein could transport into primate brain in vivo, resulting in pharmacologic elevation of brain GDNF, while no brain transport of GDNF itself was found after intravenous injection (Boado et al., 2008a).https://www./topics/medicine-and-dentistry/human-insulin 3.Ludwig DS. Carbohydrate-insulin model: does the conventional view of obesity reverse cause and effect? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2023 Oct 23;378(1888):20220211. doi: 10.1098/rstb.2022.0211. Epub 2023 Sep 4. PMID: 37661740; PMCID: PMC10475871. 4.Rahman MS, Hossain KS, Das S, Kundu S, Adegoke EO, Rahman MA, Hannan MA, Uddin MJ, Pang MG. Role of Insulin in Health and Disease: An Update. Int J Mol Sci. 2021 Jun 15;22(12):6403. doi: 10.3390/ijms22126403. PMID: 34203830; PMCID: PMC8232639. 5.Favero G, Paganelli C, Buffoli B, Rodella LF, Rezzani R. Endothelium and its alterations in cardiovascular diseases: life style intervention. Biomed Res Int. 2014;2014:801896. doi: 10.1155/2014/801896. Epub 2014 Feb 26. PMID: 24719887; PMCID: PMC3955677. 6.Muniyappa R, Quon MJ. Insulin action and insulin resistance in vascular endothelium. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2007 Jul;10(4):523-30. doi: 10.1097/MCO.0b013e32819f8ecd. PMID: 17563474. 7.https://www./cms/10.1016/j.cmet.2019.07.003/attachment/43704198-81bb-4c72-b9b1-a0a0da115ac9/mmc1.pdf 8.https:///formulas/d12492 9.https://openoregon./nutritionscience/chapter/4d-glucose-regulation-utilization-body/ |
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