【学术前沿】唇亡齿寒：重视心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）

尚振奇 2023-11-02 发布于吉林

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关键信息

🔵 心血管-肾脏-代谢综合征(Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome，CKM)是由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病之间病理生理相互作用导致的一种全身性疾病

🔵 CKM的病理生理机制复杂，胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、内皮细胞功能障碍、炎症以及氧化应激等病理生理机制促进代谢性疾病、心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）之间的相互作用，导致CKM的恶性循环

🔵 CKM的管理需要针对多重病理生理机制进行综合干预，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA），钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等新型降糖药将有望成为新的标准治疗方案

一、什么是CKM？

糖尿病、CVD和CKD是全球三大慢性疾病，患病人数众多，疾病负担重。这三种疾病通常共存，且一种疾病会增加其他疾病的发病风险¹。

图1. T2DM、CVD和CKD相互增加疾病风险

T2DM和CKD共病导致患者心血管结局更差。美国医保数据分析显示，与没有任何一种疾病的患者相比，患有T2DM或CKD的患者心肌梗死、心力衰竭、肾脏替代治疗和死亡的发生率更高，且在同时患有T2DM和CKD的患者中上述结局的发生率最高¹⁰。

图2. 糖尿病（DM）合并CKD的心肾并发症及死亡率

随着认识加深，人们逐渐发现，T2DM等代谢性疾病以及CVD、CKD这三大类疾病不应被作为单独的疾病，三者应视为一种关联密切的综合征。

2023年10月，美国心脏协会（AHA）发表了关于CKM的主席建议，将CKM定义为：一种健康紊乱，是由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括HF、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病。CKM的定义包括了CVD风险人群及CVD患者，可导致多器官功能障碍和较高的不良心血管结局风险¹¹。

CKM依据病理生理机制、疾病风险和防治的可能性分为5期：

0期：无CKM危险因素，即BMI、腰围、血糖、血压、血脂均正常，且无CKD或亚临床/临床CVD。
1期：过度或异常的脂肪积累，即超重/肥胖、腹型肥胖或脂肪组织功能异常，但未合并其他代谢危险因素或CKD。
2期：存在代谢风险因素和CKD，即合并代谢危险因素(高甘油三酯血症-≥135mg/dL、高血压、糖尿病、代谢综合征)或中等至高危CKD。
3期：患CKM且合并亚临床CVD，或处于同等危险程度（经评估为高危CVD或极高危CKD）。
4期：患CKM且合并CVD，4a期无肾衰竭；4b期合并肾衰竭。

图3. CKM分期

二、CKM的病理生理机制是什么？

2023年7月，Cardiovascular Diabetology发表了一篇关于心血管-肾脏-代谢疾病的综述。该综述总结了T2DM，CVD和CKD这三种疾病之间相互作用的病理生理机制¹。

糖尿病导致心血管并发症的机制：糖尿病促进动脉粥样硬化（AS）诱发缺血性心肌病或直接损伤心肌细胞导致糖尿病性心肌病，最终导致心力衰竭。

糖尿病导致CKD的发病机制：代谢紊乱、肾脏血流动力学异常、RAAS过度激活、氧化应激、炎症等多种因素综合作用导致：肾小球足细胞和内皮细胞损伤，系膜基质扩张和肾小球基底膜增厚，动脉粥样硬化，肾小管萎缩和纤维化，最终导致蛋白尿和/或肾小球滤过率降低。

心血管疾病促进T2DM发生发展的病理生理机制：主要与胰岛素抵抗相关，包括交感神经系统（SNS）、RAAS等神经体液过度激活，以及心衰患者活动受限，导致骨骼肌血流量减少，组织葡萄糖摄取减少；心衰导致的炎症及氧化应激状态等也会导致胰岛素抵抗。

慢性肾病促进T2DM发病的机制：CKD通过多种因素导致胰岛素抵抗，包括：慢性炎症、氧化应激，维生素D缺乏，代谢性酸中毒，贫血，脂肪因子紊乱，微生物毒素以及运动缺乏等。以上因素通过作用于胰岛素信号通路或损伤β细胞，导致胰岛素抵抗或β细胞凋亡，从而促进T2DM的发生。

糖尿病加剧心肾综合征（Cardiorenal syndrome，CRS），导致CKM恶性循环的机制：CRS指心脏和肾脏任意一个器官急性或慢性功能不全导致的另一器官急性或慢性损伤而引起的临床综合征。血流动力学和神经体液调节异常是心功能衰竭和肾功能衰竭之间相互影响的关键因素。糖尿病状态下，SNS 及RAAS过度激活，氧化应激和炎症、内皮细胞功能障碍、糖脂毒性以及高血压、高血脂、肥胖等合并症进一步加剧CVD、CKD及T2DM的恶性循环。

图4. T2DM和心肾疾病相互作用的机制

总的来说，糖尿病通过高血糖、晚期糖基化产物（AGEs）的产生、胰岛素抵抗、RAAS过度激活、脂毒性、内质网应激、钙处理异常、线粒体功能障碍和能量代谢障碍、氧化应激和慢性炎症等导致心肾损伤，上述部分病理生理改变也出现在CVD和CKD中，促进T2DM的发生发展。因此，代谢性疾病、CVD和CKD之间的病理生理相互作用，导致CKM的恶性循环¹⁰。

三、如何进行CKM的综合管理？

AHA主席建议指出，CKM应进行全生命周期的管理，从生命早期即开始进行CKM的筛查，建议以21岁为节点进行筛查。

图5. CKM的筛查方法

CDC，美国疾病控制与预防中心；SDOH，社会健康决定因素；FPG，空腹血糖；OCTT，口服葡萄糖耐量试验；HbA_1c，糖化血红蛋白；ALT，谷丙转氨酶；DM，糖尿病；KDIGO，改善全球肾脏病预后组织；ASCVD，动脉粥样硬化心血管疾病

由于糖尿病，CVD和CKD经常共存，且具有共同的病理生理背景，因此针对CKM的整体治疗策略将对患者健康产生协同作用，从而显著改善预后。目前已证实对CKM有益的药物包括SGLT2i，GLP-1RA，非奈利酮和GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽¹。

图6. 已证实对CKM有益的药物及其CKM作用靶点

CKM的管理：1-3期CKM的管理目标为预防心血管疾病。包括减重、降压调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理。4期CKM患者管理目标为提供心血管疾病的优质诊疗。糖尿病患者可优先选择具有降低心血管危险因素及心血管获益的降糖药（SGLT2i，GLP-1RA）。合并CKD、HF的患者可优先选择SGLT2i；血糖控制不佳（HbA_1c≥9%）、高胰岛素剂量及II级及以上的肥胖（BMI≥35 kg/m²）患者可优先选择GLP-1RA。糖尿病合心血管的多重合并症时，可考虑SGLT2i与GLP-1RA联用。

图7. 不同分期CKM患者的管理

《2023 ESC糖尿病患者心血管疾病管理指南》中T2DM患者CVD管理临床路径中也推荐（推荐等级1级）GLP-1RA，SGLT2i和非奈利酮用于糖尿病合并心肾疾病的治疗¹²。

图8. T2DM患者CVD的管理：临床路径和主要推荐

最后，CKM的管理需要以患者为中心的多方协作，包括医疗机构、决策者、支付方和众多利益相关者之间的多层次合作：社区支持、医疗中心内外部协作、促进多学科护理及肥胖的综合管理，加强CKM教育和相关的研究。健康社会决定因素和药物可及性也是CKM综合管理的重要组成部分。

图9.CKM管理的组成及行动号召

小结

CKM反映了代谢危险因素、CKD和心血管系统之间复杂的相互关系。CKM的病理生理机制复杂，胰岛素抵抗、RAAS过度激活、内皮细胞功能障碍、炎症以及氧化应激等病理生理机制促进代谢性疾病、CVD和CKD之间相互作用，导致CKM的恶性循环。CKM的管理需要针对多种病理生理机制进行综合干预，GLP-1RA，SGLT2i，MRA等新型降糖药将有望成为新的标准治疗方案。

参考文献

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