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回顾历史实验 当我们利用动态自动调节的当前知识重新审视早期研究时，我们可以解释 Roy 和 Sherrington 以及 Bayliss 等人的初步观察结果。根据 Bayliss 和 Hill 出版物中的图表中的心跳轨迹，我们可以看出各种实验中的灌注压变化持续时间很短（即几秒）。我们现在知道，对于灌注压如此快速的变化，脑血管和CBF被动地但短暂地跟随这种血压变化而隔离，而没有对CBF进行有效调节。图6将Bayliss等人的一张图与最近的一项人体实验进行了比较，其中血压的快速变化是由蹲下和站立之间的重复转换引起的。在这两个实验中，血压的突然升高和降低都发生在 15 秒内，并且这些血压的瞬时变化似乎是 CBF 被动跟随的，正如 Bayliss 等人所解释的那样。然而，更仔细的检查表明，这两个实验中 CBF 迹线的返回速度更快。回想起来，对贝利斯实验的更精确的解释应该是，该对照在所使用的实验条件下无法维持稳定的CBF（而不是大脑循环中没有主动的血管舒缩控制）。Bayliss 等人的实验传达的另一个重要信息是展示个体发现的价值，而这一点在当前的文献中经常被忽略。在这种情况下，即使在原始发表超过 100 年之后，提供个人数据也使得重新解释研究结果成为可能。 
图 6. Bayliss 1895 年一项动物实验的血流动力学轨迹与 2009 年进行的人体实验的血流动力学轨迹比较。A：Bayliss 等人的原始图。颈动脉血压（BP）的短暂增加似乎被动地伴随着微量标记的脑静脉压（CVP），其在本实验中用作脑血液（CBF）的代表。同时记录全身静脉压（SVP）并保持稳定（表明脑血管变化不是继发于全身变化）。B：来自 Claassen 等人的人体实验的追踪。血压的短暂增加（由蹲站动作引起）似乎也被动地伴随着大脑中动脉血流速度（CBFV；另请参见图 4 和图 5 的图例），大脑中动脉血流速度是 CBF 的代表。如图 4 和图 5 所示，需要更仔细的检查和分析来了解自动调节的效果。  自动调节的机制 几十年前，人们就已经知道自动调节的一些关键表型特征。例如，利用颅窗测量麻醉猫的血管反应，Fog 描述了在动脉血压实验操作下，颅内动脉和动脉血管直径的快速变化（1-2 分钟内），这些变化包括血管收缩，即血压升高时血管直径降至基线值以下，以及血压降低时血管扩张。这项研究提供了早期的直接实例，说明动脉血压升高或降低后脑血管反应的迅速程度。除了洞察反应的时间性之外，这些研究还发现，按百分比计算，血压引起的较小动脉血管直径的变化要大于较大动脉血管直径的变化。 尽管当时还不知道脑循环这一部分的动脉和小动脉是阻力血管，但Fog推测血压升高时血管直径的减小会阻止毛细血管压力的升高，从而防止脑水肿。这一概念至今仍被广泛接受（图 1）。 就自动调节相关术语而言，肌源性张力被定义为在维持恒定压力时在孤立的血管中发生的部分血管收缩的状态。软脑膜和实质循环中的动脉和小动脉随着肌源性张力的发展而对加压做出反应。例如，当加压至生理水平时，从人类和小鼠中分离出的脑实质充质小动脉会产生显著的肌原性张力。肌源性反应反映了血管张力随压力变化而变化。术语“肌源性反应”似乎被用作更通用或全局的术语，代表由于体外或体内血管内或跨壁压力的变化而导致的血管张力的改变。分离脑血管的肌源性反应在压力增加（而不是压力减少）期间更常被研究。许多体外研究证实了体内描述的基本概念，即血管直径的变化响应血管内血压的变化相对较快地发生。 来自软脑膜或实质循环的动脉或小动脉在跨壁压力变化后表现出肌源性反应性。为了应对动脉血压的降低，这些血管通过降低肌源张力和增加管腔直径来做出反应，从而减少通过每根血管的阻力。相反，动脉血压的升高会激活增加肌源张力并减小血管直径的机制，从而增加血管阻力。这表明，所调节的生理变量不是调节血管直径本身，而是跨壁张力。随着血压的升高，血管直径的减小有助于使血管壁张力恢复正常。在体外加压条件下研究离体血管，但在没有血流的情况下，也能看到类似的表型变化，这一事实支持了这一概念。体外离体动脉或动脉血管在跨壁压力增大或减小时的这种行为证实了许多实验室在改变动脉血压的体内实验中描述的血管直径变化。必须强调的是，顾名思义，肌源性反应是血管肌肉的内在反应。例如，如果内皮细胞被去除或选择性损伤，这种反应仍然完好无损。 肌源性反应发展的一个重要步骤与血管肌肉的去极化有关，它对血管张力有着深远的影响（图 7，A 和 B）。纳尔逊等人的研究表明，血管张力对血管肌肉膜电位的变化非常敏感。在血管内压力改变时直接记录的数据显示，膜电位的变化只有几毫伏。在生理条件下（即基线 - 40 毫伏），这种变化会导致细胞内 Ca2+ 发生显著变化，进而影响血管直径（图 7A）。
图 7. 促进肌源性反应的机制以及这些机制对血管张力调节、脑血管内压力分布和脑血流 (CBF) 自身调节的影响。多种机制与生肌反应的调节有关。血管直径对细胞膜电位 (A) 的变化高度敏感。膜电位由产生细胞膜去极化或超极化的机制的综合效应决定 (A)。压力引起血管张力变化的两个关键调节因子是电压依赖性钙通道（例如 CaV2.1）和大电导钾通道 (BKCa) (A)。几种分子机械传感器已被提议用作压力变化的传感器和血管肌肉去极化的引发剂，从而导致细胞内 Ca21 (B) 增加。由于肌浆网 (SR) 释放 Ca21（局部 Ca21 信号），导致收缩蛋白 [肌球蛋白轻链激酶 (MLCK)] 激活、肌球蛋白 (MLCP) 磷酸化、血管肌肉收缩，细胞内 Ca21 也会增加 ，以及阻力血管直径的减小 (B)。SR 局部释放 Ca21 火花可以激活 BKCa，产生局部超极化和限制血管收缩程度的反馈。除了激活 CaV2.1 之外，机械转导还激活鸟嘌呤核苷酸交换因子，从而激活 RhoA (RhoGEF) 和 RhoA 靶标 Rho 激酶 (ROCK)。ROCK 对 MLC 磷酸酶具有抑制作用。正如正文中所讨论的，有几种用于压力变化 (C) 的候选传感器（或机械传感器）以及自动调节调节器 (D)。肌源性反应的综合变化以及血管张力影响通常沿着大脑血管树发生的血管内压力的分布（E）以及CBF自动调节的功效（F）。详情参见文本。GPCR，G蛋白偶联受体；TRP-- 瞬时受体电位 孤立动脉或小动脉内腔内压力的增加会导致机械转导、血管肌肉去极化和 Ca2+ 动员（图 7B）。血管内压力升高后细胞内 Ca2+ 增加主要是由于 Ca2+ 穿过质膜流入（主要通过电压依赖性 Ca2+ 通道，CaV1.2）或从肌浆网释放 Ca2+ 储存（局部 Ca2+ 信号） 通过 IP3 或兰尼碱受体，导致收缩蛋白激活 [肌球蛋白轻链 (MLC) 磷酸化] 和血管直径减小（图 7B）。当电压依赖性 Ca2+ 通道被阻断或细胞外 Ca2+ 被去除时，对压力的血管收缩反应（肌原性紧张的发展）就会被消除，从而证实了 Ca2+ 的重要作用。相反，由于包含 Ca2+ 火花的刺激，细胞膜超极化会关闭 CaV1.2 通道，减少 Ca2+ 进入和细胞内 Ca2+1 浓度，导致血管舒张（图 7、A 和 B）。总之，这些变化被认为是体内灌注压升高或降低期间 CBF 的维持或相对稳定性的主要贡献者（图 7）。除了Ca 2+ 的亚细胞浓度的变化之外，肌源张力还受到影响Ca 2+ 敏感性的机制的调节，包括蛋白激酶C和Rho激酶(ROCK)(图7B)。例如，在脑实质小动脉中，ROCK 或 ROCK2 亚型的药理学抑制可消除绝大多数肌源张力。 关于肌源性反应的控制和 CBF 的自动调节，一个主要的未解决问题仍然是：“负责肌源性反应和随后的血管肌肉去极化的机械转导的传感器是什么？” 尽管肌源性反应的这一方面仍然相对不明确（特别是在体内），但已提出多个候选者参与其中。这些候选物包括整合素（例如，α5β1）、机械敏感 G 蛋白偶联受体 (GPCR)[例如，血管紧张素 AT1、1-磷酸鞘氨醇 (S1P)、嘌呤能 (P2Y)]、G 蛋白亚基 (G12/G13) ROCK 的激活和拉伸激活的离子通道，例如瞬时受体电位 (TRP)（例如 TRPC6、TRPM4）和上皮 Na1 通道 (bENaC)（图 7C）。另一种潜在的介质，即血管肌肉中的 PIEZO1 拉伸激活离子通道，已被研究过，但似乎在调节离体脑动脉的肌源张力方面没有发挥作用。 除了多种压力敏感候选者之外，有证据表明推定的机械传导诱导器的作用可能会根据所讨论的血管段或区域而变化，因此定义生肌机制变得更加复杂。例如，据报道，AT1受体的药理抑制可降低脑动脉的肌源性张力，但不能降低实质小动脉的肌源性张力，尽管实质小动脉会产生更高水平的肌源性张力。 虽然肌源性反应是血管肌肉的固有特性，但这种反应还有其他决定因素或调节因素，包括基因组学、内皮、代谢、神经和免疫相关信号以及其他离子通道和信号网络（图 7D）。例如，细胞膜上的大电导 Ca2+ 激活 K1 通道（BKCa）被肌浆网局部释放的 Ca21 火花激活，导致局部膜超极化和肌张力减弱（图 7B）。囊性纤维化跨膜调节器（一种膜蛋白和氯离子通道）通过减弱 S1P 依赖性信号传导对肌张力产生抑制作用。总之，这些机制可能会限制体内过度肌张力的发展。 虽然血管肌肉和肌源性反应似乎在体内血压变化过程中对 CBF 的自动调节起着主要作用，但它并不是唯一的机制或细胞类型，因此其对整体自动调节的精确贡献难以量化。因此，根据对离体血管肌源性反应的研究，当新的机械传导因子、细胞类型或信号传导事件被牵涉其中时，我们不能假定在体外研究的特定机制对体内的相对影响是相同的。例如，在动脉血压升高时（自动调节曲线的上半部分），一些证据表明交感神经和三叉神经会影响血管反应（见第 3.4 节）。动脉血压降低期间控制血管直径和血管阻力的机制可能不是通过抑制血压升高时激活的这些机制来介导的。 随着灌注压的降低，涉及组织缺氧、腺苷、降钙素基因相关肽（CGRP）、ATP敏感的K1通道和内皮一氧化氮合酶（eNOS）的机制都被认为发挥了作用。在这种情况下，NOS3 (eNOS) 的遗传缺陷使自动调节曲线的下端向右移动，从而导致 CBF 因血压下降而大幅减少。NOS3 基因的功能缺失突变与人类颈动脉受压时的自动调节功能受损有关。相比之下，其他遗传变异增强了 NO（eNOS 衍生）信号传导，并具有长期有益效果，包括降低人类卒中的风险。我们推测这种保护作用可能部分与 CBF 自我调节的积极作用有关。 基于其中脑切片内的血管在体外被灌注和加压的模型，已经提出了星形胶质细胞在调节肌源张力中的作用（图7D）。在这种情况下，这些细胞的潜在影响很难定义，因为模型通过增加切片内的血管灌注来升高血管内压力。换句话说，没有在恒定压力（恒定流量）下研究小动脉反应，使得解释不太清楚。切片模型也很复杂，因为它是在低温条件下研究的，众所周知，低温会影响肌源性张力和 CBF。 最近的研究继续深入了解可能有助于孤立血管中的肌源性反应的新型潜在传感器或信号事件。不幸的是，大多数人尚未测试每种候选机制在体内的相对贡献。例如，据报道 AT1 受体具有机械敏感性，该受体的激活会增加离体脑动脉的肌源张力。然而，在其他研究中，抑制该受体并不会显着改变软脑膜小动脉或静息 CBF 的基线直径，也不会损害动脉压增加期间 CBF 的自动调节。假设体内肌源性反应有助于脑小动脉的静息张力、基线 CBF 以及 CBF 随着血压升高而变化，这似乎是合乎逻辑的。因此，AT1 受体对 CBF 自身调节的贡献仍不清楚（图 7B）。 仅研究体外分离血管的生肌机制的方法也有例外。例如，最近的一项研究在体外和体内检查了 G12/G13 蛋白亚基或 Rho 鸟嘌呤核苷酸交换因子 ARHGEF12 中平滑肌特异性缺陷的影响。总体而言，该研究提出了肌源性张力发展的双重机制，其中涉及 Ca2+ 依赖性和 G12/G13 G 蛋白亚基，以及血管肌中 ROCK 依赖性信号传导（图 7B）。此外，之前已经建议过 ROCK 和 TRPM4 之间的联系。研究人员还观察到，血管肌中 G12/G13 亚基的遗传缺陷增加了基线 CBF，这种表型与肌源张力降低一致，尽管未在体内检查自动调节反应本身。 自动调节发生在血管床的哪个位置？ 血流动力学的基本规律表明，血流量由压力梯度和血管阻力决定。因此，自动调节功能通过改变血管阻力来应对血压的变化，从而维持血流量。对于长度固定的血管和粘度固定的血液，血管阻力由血管直径决定。血管半径 'r '的变化（即由于血管扩张、血管收缩或血管重塑）对其阻力的影响是由 'r '决定的。这意味着，即使血管直径发生很小的变化，也会导致血管阻力发生很大的变化，从而影响血流量。例如，血管直径仅增加 20%（在压力不变的情况下），即在动脉直径发生急性变化的生理能力范围内，血流量就会增加 207%。 正常情况下，肌源性张力的程度沿血管树变化。根据使用分离血管的研究，在基线条件下，较大的脑动脉比较小的软脑膜和实质小动脉的肌源性张力较小。这些发现与体内软脑膜动脉和小动脉中动脉压变化对血管直径的影响取决于大小的观察结果是一致的。这表明，在自动调节过程中（即体内灌注压变化期间血管阻力的变化），各节段之间的相对重要性可能存在差异。在基线条件下直接测量 CBF 和血管内压力表明血管阻力分布在不同的血管段（或区域）上，导致沿血管树的压力降低。例如，大脑表面软脑膜小动脉的血管内压力大约是全身动脉血压（即中央主动脉血压）的一半（图7E）。作为这种安排的一部分，当血液沿着血管树流动并进入实质循环和软脑膜小静脉时，跳动的心脏对血管内压力（脉压）的搏动效应会减弱。此外，实质内的血流动力学特征可能会受到前毛细血管的影响。从小动脉到毛细血管过渡处的括约肌或其他结构。正常情况下，小静脉和较大的静脉对整体血管阻力的贡献不大。 血压的升高或降低引起大动脉、软脑膜表面小动脉和脑实质内的阻力的变化。从这些实验中，我们了解到，根据软脑膜小动脉和软脑膜小静脉血管内压力的测量计算得出的小血管阻力约占总脑血管阻力的一半（图7E）。 据我们所知，实质内的小动脉、毛细血管和小静脉对整体血管阻力的相对贡献从未在体内直接确定过。因为软脑膜循环中血管内压力的大部分下降发生在动脉和小动脉水平（图7E），所以我们假设实质内的小动脉和毛细血管是总脑血管阻力的小血管阻力部分的主要贡献者。事实上，在动脉血压适度升高（40 mmHg）期间，小血管阻力增加了 50%，CBF 维持在基线水平。 尽管已经在体外研究了分离的实质小动脉的肌原性张力和反应性，但关于这些相同小动脉对体内血压变化的反应知之甚少。在一项使用多光子成像的研究中，通过将 ICP 增加 10-15 mmHg 可以降低脑灌注压，从而导致穿通小动脉的血管舒张约 12%。尽管该实验证明了体内的自动调节反应，但缺乏关于其对 CBF 的影响以及灌注压变化对实质小动脉各种亚型的影响的详细信息。 如其他地方所述（第 5 节），自动调节失败的临床后果和所涉及的机制因自动调节曲线受影响的部分而异（图 7F）。曲线左侧的故障会导致灌注不足、潜在的缺血，甚至死亡（图 1）。如果自动调节机制被压垮并在曲线右端失效，则可能导致过度灌注、小动脉、毛细血管和小静脉压力升高、血脑屏障破坏、水肿、ICP增加和死亡（图1）。随着动脉压适度升高（约 40 mmHg），血管阻力升高足以将 CBF 维持在正常血压水平，并防止软脑膜小静脉微血管压力升高。 然而，当急性重度高血压期间超出自动调节能力时，CBF 会随着软脑膜小静脉压力的升高而大幅增加（图 7、E 和 F）。这些微血管血流动力学变化非常重要，因为小静脉压力的急剧增加是 BBB 破坏的关键决定因素，其中大部分发生在小静脉水平。尽管 BBB 存在于脑小动脉、毛细血管和小静脉中，但内皮细胞之间紧密和粘附连接的蛋白质表现出异质特征，包括小静脉中较松散的连接链。这些较松散的小静脉连接链可以解释为什么在高血压急性发作期间，超出循环的自动调节能力，小静脉中的血脑屏障似乎容易受到破坏（图 7、E 和 F）。高血压急症的临床方面将在第 5.2 节中讨论。 脑血管床的解剖学差异或其他因素，无论是生理还是病理条件，都可能导致血管内压力的区域差异。例如，预计豆纹动脉的血管内压力高于顶叶实质内动脉的血管内压力。此外，血管解剖结构和血管树模式的区域差异会影响微血管压力和血管阻力的控制。这可能会导致缺血事件易感性的区域差异，例如腔隙性梗塞，这主要见于豆纹动脉供应的大脑区域。在病理生理条件下，例如小血管疾病，实质小动脉结构和功能的明显变化可能会增加上游小动脉的局部血管内压力。这种小动脉压力的增加可能会增加局部壁应力并有助于小动脉破裂的发展和微出血的发病机制。 一些研究（并非所有研究）也描述了在血管活性刺激下毛细血管直径的变化。当检测到体内毛细血管直径发生变化时，这些变化在多大程度上是主动的还是被动的，即是由于局部周细胞收缩状态的改变还是由于跨壁毛细血管压力的变化，这在很大程度上仍未得到研究，而且这种可能性一般不被考虑。 在某些条件下，小静脉的直径或横截面积也可能发生变化。例如，高碳酸血症期间小静脉直径会增加。测量静脉或小静脉直径时需要注意的是，静脉在低压（或未加压时）下通常不会保持圆形形状，而是呈现椭圆形或塌陷形状。当使用体外脑切片制剂测量任何血管的直径时，通常不存在加压，类似的限制是一个潜在的问题。 总体而言，多种证据表明，脑动脉和小动脉中的血管肌肉对血压的变化敏感，并且平滑肌是响应血压升高或降低而驱动血管阻力急剧变化的主要效应细胞（图 7、A、B、E 和 F）。基于CBF自动调节的主要机制是血管肌肉的肌源性反应的假设，那么脑动脉和小动脉（软脑膜和实质）在介导肌源性张力的实质性变化中发挥着重要作用。毛细血管尽管表面积很大，但对总血管阻力的贡献较小（图 7），并且不太可能对自动调节产生重大贡献，因为毛细血管不会主动改变其直径以响应跨壁压力的变化。周细胞是否可以通过主动调节局部毛细血管直径来响应毛细血管压力的生理变化，是一个正在进行的研究领域。 关于自动调节的潜在神经控制，一些研究检查了大脑内的特定区域是否可能影响全局 CBF 的自动调节。例如，小脑顶核的电解损伤对清醒大鼠动脉血压（由失血性低血压产生）降低期间的静息CBF或CBF的自动调节影响很小或没有影响。相比之下，在去氧肾上腺素诱导麻醉大鼠动脉血压升高期间，髓质孤束核（NTS）的电解损伤损害了多个大脑区域的自动调节。这表明起源或通过 NTS 的神经元可能发挥重要作用。何种机制可以解释这种效应仍不清楚，因为来自 NTS 的神经通路并未投射到大多数受影响的大脑区域。 中央通路可能对完整的自动调节至关重要的假设与局部肌源性反应在这种适应性血管反应中发挥主要作用的概念形成鲜明对比。体外研究的分离动脉和小动脉表现出肌源性反应，表型复制是自动调节的关键要素，这表明特定脑核或依赖性信号通路的存在并不重要。尽管如此，神经通路（例如交感神经）对自动调节的调节已经被描述并将进一步讨论（第 3.4 节）。因此，通过特定的中枢通路进行自动调节的神经调节仍然是一种可能性，尽管目前还没有明确的定义。 总之，由于在日常生活中的各种姿势挑战导致灌注压力发生变化时维持 CBF 在生理和进化方面的相关性，自动调节通常如此有效以及多种机制和细胞类型调节这种反应也就不足为奇了（图 7）。从进化的角度来看，选择相对简单（但强大）的肌源反应作为自动调节的主要机制是合乎逻辑的，因为它们似乎能够很好地抵御衰老和某些疾病的影响。 总结 目前存在各种方法来 1) 评估 CBF（或 CBF 速度），2) 测量和操纵血压，3) 通过多种分析方法量化自动调节机制的功效，每种方法都有各自的局限性和必须考虑的警告。检查自动调节的研究可能具有挑战性，这有时可能会导致看似相互矛盾的结果。尽管如此，这些方法共同提供了强有力的证据，证明自动调节机制可以在人类的一系列血压值中保持 CBF 相对稳定。 在本综述的其余部分中，我们重点关注提高对人类在静息条件下、存在相关疾病状态以及日常生活挑战期间 CBF 动态自动调节的理解。我们首先讨论影响 CBF 的其他重要机制（例如动脉血气、脑代谢、神经源性刺激）以及这些刺激之间的相互关系。我们讨论这些机制或刺激如何以及在何处调节 CBF（即在大动脉和/或微循环水平）。在此背景下，我们将重点关注自动调节，讨论自动调节受损可能产生的临床影响。我们针对 CBF 似乎发挥重要作用的临床病症：高血压、血管性痴呆、阿尔茨海默病、混合性痴呆、缺血性脑血管疾病和脑出血（图 1）。最后，我们讨论日常生活挑战对 CBF 的影响，例如姿势挑战（例如直立性低血压、晕厥）和体力活动（或不活动）的影响。 |
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