二甲双胍还具有如此重要临床作用？孟德尔随机化分析助力药物探索

昵称69125444 2023-11-05 发布于广西

展开全文

大家都知道，二甲双胍是2型糖尿病患者的最佳伙伴，不仅可以帮患者降低血糖，还不会让患者饿肚子。除此之外，小塔还了解到二甲双胍还有许多隐藏功能，比如在抗炎、治疗自闭症、戒烟、改善认知障碍等方面都表现出色！不过今天小塔带来了一篇二甲双胍副业开发研究的文章。Ps：这年头谁还没有一点副业呀~思路打开，换个药换个疾病是不是也可以哦~

本文研究的是二甲双胍靶点对普通人群和非糖尿病患者心脏代谢健康的疗效，方法当然主要是孟德尔随机化~作者首先使用与相应基因表达和糖化血红蛋白（HbA1c）水平相关的二甲双胍靶向基因接近的遗传变异来替代7个二甲双胍相关药物靶点的治疗效果。选择二甲双胍试验中的8种心脏代谢表型作为结果。生成代表二甲双胍靶点的七种作用对八种结果的加权平均影响的MR估计值。来我们一起去学习学习吧~（Ps：遇到难题不知道怎么解决？别担心，小塔在这里为你提供一些个性化的思路。无论你需要的是灵感还是方法，小塔都能满足你！记得来找小塔哦，保证给你一个满意的结果！）

题目：二甲双胍靶点对普通人群和非糖尿病患者心脏代谢健康的疗效：一项孟德尔随机化研究

杂志：EBioMedicine

影响因子：IF=11.1

发表时间：2023年9月

公众号后台回复“TA”，即可获得原文，文献编号231105

研究背景

鉴于2型糖尿病（T2D）和心血管疾病之间的交叉点和共同发病率，抗糖尿病疗法对心脏代谢健康的疗效和安全性至关重要。二甲双胍是应用最广泛的一线抗糖尿病疗法，每年有超过1.5亿人服用，对心血管疾病显示出良好的安全性。迄今为止，二甲双胍的临床试验已提供证据支持其对糖尿病患者的几种心脏代谢疾病的有益作用，包括冠状动脉死亡、主要心血管疾病和体重，但其对血压的影响尚不清楚。本研究的目的是使用两个样本MR来估计普通人群中7个二甲双胍靶点对8种心脏代谢表型的平均和靶点特异性影响。还试图使用一个样本MR研究二甲双胍靶点对于非糖尿病个体心脏代谢健康的影响。

数据库

数据集/队列	数据库	数据类型	详细信息
	UKB	GWAS	344182名参与者数据信息
	UKB	GWAS	338425名非糖尿病患者的平均和靶向特异性效应

研究方法

通过将效应与相同效应等位基因相协调，并排除次要等位基因频率超过0.4的回文变异，将用于代表每个二甲双胍靶点扰动的种系遗传变异与八个心脏代谢结果数据集相匹配。如果结果数据集中没有可用的工具，则选择该工具的高LD（r2>0.8）遗传变异作为代理工具。对于测试的二甲双胍靶点，首先使用Wald比率生成每个个体变体的MR估计值，并使用delta方法估计标准误差。然后，使用随机效应逆方差加权荟萃分析将变异水平的Wald比率估计值合并为加权平均效应估计值，该估计值表示通过二甲双胍靶点的总体HbA1c降低效果。对所有MR估计值（二元结果分析的比值比[OR]和连续结果分析的β系数）进行了缩放，以表示HbA1c降低的SD单位。这相当于HbA1c减少了0.62%。

在主要的MR分析中，估计了五个二甲双胍靶点（由所有34个二甲双胍仪器共同代表）对八种心脏代谢结果的HbA1c降低作用的平均影响。对于靶点特异性分析，估计了每个二甲双胍靶点（即七个单独暴露的靶点）对八种心脏代谢结果的特异性影响。作为一个基准，评估了循环HbA1c水平对八种心脏代谢结果的影响，以了解葡萄糖对心脏新陈代谢结果的影响。在这项研究中，负β是指遗传上HbA1c水平较低导致的结果特征值较低，因为这代表了二甲双胍的潜在作用。同样，对于二元结果，比值比低于1表示遗传上较低HbA1c水平的保护作用。

研究结果

1、二甲双胍靶点干扰的遗传预测因子的强度

仪器强度分析表明，MC1、AMPK、GCG/GLP1、MG3、FBP1和ADCY1目标的仪器被认为是强大的（F-统计>10；补充表S6a）。GCG仪器的F统计量=1.40，在靶向特异性MR分析中被排除在外，并对潜在的弱仪器偏差提出警告。

2、二甲双胍靶点扰动对心脏代谢结果的影响

二甲双胍靶基因干扰，相当于HbA1c降低1个标准差单位(SD,0.62%)，使冠心病风险降低37.8%(OR=0.62,95%CI=0.46-0.84,P=0.002;补充表S8a)，降低BMI(β=-0.22,95%CI=-0.35至-0.09,P=0.001)，收缩压(β=-0.19,95%CI=-0.29至-0.09,P=1.07×10^-4)和DBP水平(β=-0.29,95%CI=-0.39至-0.19,P=1.08×10^-8;补充表S8b，图2)。二甲双胍靶点几乎没有证据表明与脂质表型和心房颤动相关(补充表S8)。研究还验证了扰乱二甲双胍靶点对降低普通人群T2D风险的总体效果(OR=0.57,95%CI=0.35-0.92,P=0.02;补充表S8a)。在原始gwas中，经BMI调整的主分析中使用的收缩压和舒张压数据。29未经BMI调整的收缩压和舒张压敏感性分析仍然支持二甲双胍靶点对这两种血压特征的潜在作用(补充表S8b)。为了尽量减少单一仪器所代表的靶标的影响，进行了敏感性分析，排除了GDF15、GCG/GLP1和MG3仪器，只保留了MC1和AMPK仪器。该分析支持这两个靶点对降低冠心病风险和降低BMI、收缩压和舒张压水平的影响(补充表S8c)。

在这项研究中，通过二甲双胍靶点降低HbA1c的作用来证明其作用。这反映了血糖的长期影响，但HbA1c也受到红细胞特征的影响。为了控制红细胞特征对MR估计的影响，对二甲双胍靶点对心血管疾病（CVD）结果进行了多变量MR，并根据红细胞计数进行了调整。结果仍然支持二甲双胍靶点对CAD、BMI、SBP和DBP的假定因果作用（补充表S8d）。

作为敏感性分析，将二甲双胍的另外两个靶点FBP1和ADCY1纳入MR模型（共34个仪器），并估计了七个靶点对CVD结果的影响。该分析表明，二甲双胍靶点的作用与降低CAD和T2D风险以及降低DBP、LDL-C和BMI水平有关（补充表S8e）。这些发现与使用五个二甲双胍靶点估计的总体效果相似。LDL-C是一个例外，其中LDL-C使用五个靶点显示出边际效应证据，但使用七个靶点则显示出更有力的证据。

作为一个基准，HbA1c水平降低1SD单位的遗传代表性降低了58.4%的CAD风险（OR=0.42，95%CI=0.24-0.72，P=0.001），降低了SBP水平（β=-0.58，95%CI=-0.96至-0.20，P=0.003），并显示出BMI水平降低的边际证据（β=-0.28，95%CI=-0.54至-0.01，P=0.04；图1）。相比之下，几乎没有证据支持降低循环HbA1c对DBP的影响（β=0.09，95%CI=-0.51至0.51，P=0.93）。与二甲双胍靶点的影响相比，基因代表的HbA1c降低往往比二甲双胍靶点对降低CAD、BMI和SBP的影响更大，尽管置信区间确实重叠（图1）。此外，遗传代理的HbA1c水平降低对心房颤动风险增加的影响很小（OR=1.43，95%CI=1.00-2.05，P=0.05；补充表S9），但二甲双胍靶点几乎没有影响，这意味着这些影响不太可能受到测试的二甲双胍靶点的影响。

图1、二甲双胍靶点干扰和循环HbA1c水平降低对（a）普通人群中冠状动脉疾病、（b）体重指数、（c）收缩压和（d）舒张压的影响

3、二甲双胍靶点干扰对心脏代谢结果的靶点特异性影响

补充图S3显示了二甲双胍靶点对CAD、BMI、SBP和DBP的靶点特异性结果。除少数例外，大多数二甲双胍靶点对四种心脏代谢结果显示出保护作用。例如，遗传代理MC1特异性作用降低了CAD风险（OR=0.65，95%CI=0.48–0.87，P=0.004；补充图S4）、BMI水平（β=−0.21，95%CI=−0.34至−0.08，P=0.001；补充图S5）和DBP水平（β=−0.31，95%CI=–0.42至−0.20，P=4.04×10−8），但增加了SBP水平（？0.18，95%CI=0.07–0.29，P=1.15×10−3）。遗传代理的GDF15特异性效应显示出一些降低CAD风险的证据，但有可能受到弱仪器偏倚的影响。ADCY1特异性分析提供了证据支持其对降低BMI水平和降低T2D风险的影响，而FBP1特异性分析显示了对LDL-C的影响。靶标特异性分析几乎没有证据表明靶标特异性对脂质表型和心房颤动有影响（补充表S10）。

对于主要发现，五项MR敏感性分析显示，几乎没有证据支持违反排除限制MR假设（补充表S8-S10）。

4、顶部发现的单样本MR和三角测量分析

表1显示了英国生物银行非糖尿病参与者中二甲双胍靶点对BMI、SBP和DBP的干扰的单样本MR结果。基因预测的二甲双胍靶点显示出对HbA1c水平的强烈影响（GCG除外）。靶向特异性单样本MR分析进一步表明，MC1、AMPK和ADCY1的遗传预测的HbA1c降低作用导致BMI水平降低；MC1和AMPK的HbA1c降低作用导致SBP水平降低；而MC1的HbA1c降低作用导致DBP水平降低（表1）。该靶点特异性分析强调了MC1和AMPK通路对心脏代谢健康的重要性。使用单个队列数据的两个样本MR结果表明，二甲双胍靶点与BMI、SBP和DBP之间存在一致的因果关系。另一项发现是FBP1对DBP的HbA1c降低作用（β=−3.69，95%CI=−6.21至−1.22；表1）。