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重症监护室（Intensive Care Unit，ICU）是重症患者的集中区，也是医院感染的重灾区。ICU的重症患者情况复杂，病程长，患者的抵抗力普遍较低，极易发生潜在耐药菌引起的各种感染性疾病，严重可危机生命。前瞻性的研究结果显示，到2025年，全球因抗生素耐药死亡人数可达1000万人[1,2]，可见，耐药菌的控制仍任重而道远。了解ICU分离的常见耐药细菌的耐药现状及其传播特点，对于控制ICU耐药菌引起的感染性疾病的发生至关重要[3]。 一、目前常用于临床治疗的抗菌药物 抗菌药物有杀菌药、抑菌药、广谱药和窄谱药之分。杀菌药是杀死细菌的药物，如青霉素类、氨基糖苷类药物。抑菌药是指仅抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物，停药后细菌可继续生长，如四环素、磺胺类等。广谱药如四环素可作用于多种微生物，而窄谱抗生素如青霉素、万古霉素仅对少数种类的细菌有效（表1）。
一、耐药菌的分类及ICU常见耐药菌 耐药菌分为单耐药菌、多重耐药菌及广泛耐药菌，其定义为，在多种类抗生素中，对3类及以上抗生素（如β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类等）耐药为多重耐药菌（Multidrug resistant，MDR）；对5类以上抗生素耐药为广泛耐药菌株 （Extensively drug resistant，XDR）（表2）。 表2. ICU常见的耐药菌种类及耐药特征
从表2中不难看出，世界范围内，在ICU治疗时，耐碳青霉烯类革兰氏阴性菌和耐万古霉素革兰氏阳性球菌呈现流行趋势。值的关注的一点是，在革兰氏阴性细菌引起的感染性疾病中，开始出现多黏菌素耐药细菌。 1. 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin Resistant Staphylococcus aureus, MRSA）是比较古老的耐药菌，20世纪 70年代在世界范围内引起严重的医院内感染，现在仍然是医院内感染的重要病原菌。MRSA携带抗甲氧西林基因mecA， 其编码的青霉素结合蛋白-2’（penicillin binding protein2’，PBP2’）对青霉素类结合能力下降，而产生耐药。近年的全基因测序结果分析显示，从ICU患者、医务工作者、健康人群中分离的MRSA的全基因测序结果显示相似的基因变化[4]，说明，MSRA在医疗保健领域的强力定植，并在ICU之间、之内及医务人员和患者之间传播。可以说，健康的医务人员可能是ICU内该菌传播的主要载体[4]。 2. 耐万古霉素的革兰氏阳性球菌 万古霉素（Vancomycin）是一种肽类抗生素，用来治疗对所有抗生素无效的严重感染，是最后一线药物。万古霉素与细菌肽聚糖合成的中间体（非戊烯基-二磷- N -乙酰壁氨酰基‐l‐丙酰- γ‐d‐谷氨酰基- l‐赖氨酸- d‐丙酰- d‐丙氨酸）末端的d‐Ala‐d‐Ala部分结合，阻碍肽聚糖的活性，破坏细胞壁的完整性，致细菌死亡。近年来，因抗生素的使用不当，出现了耐万古霉素的细菌，如耐万古霉素肠球菌、凝固酶阴性葡萄球菌及金黄色葡萄球菌，造成了因耐药菌引起的感染性疾病难以防治的隐患。 （1）耐万古霉素肠球菌（Vancomycin resistance enterococcus，VRE） 肠球菌是革兰氏阳性球菌，广泛分布于自然界、人和动物肠道的正常菌群，对人致病的有粪肠球菌（E. faecalis）和屎肠球菌（E. faecium）。肠球菌细胞壁厚，对许多抗生素耐药，呈现固有耐药或获得性耐药。肠球菌不仅对氨基糖苷类抗生素耐药（庆大霉素、链霉素），也对β-内酰胺类和肽类抗生素耐药。近年，万古霉素耐药的肠球菌不断流行，是医院内感染的主要病原菌，对ICU患者构成了极大的威胁[3] 1986年，首次发现具有高水平的万古霉素耐药肠球菌（MIC 64至1000 mg/L）。在ICU治疗的患者，增加VRE感染风险的主要因素为，住院时间长、患者免疫力低下、频繁使用各种有创医疗设备及医源性的密切接触。即使在洗手后，VRE在医护人员的皮肤中仍可存活30分钟。VRE感染主要引起患者的菌血症，这与VRE的高死亡率密切相关。因此，改善临床环境，可减少VRE引起的感染性疾病的发生。 目前已鉴定的VRE耐药相关的基因为VanA、VanB、Van C、VanD、VanE、Van G、VanL、VanM 和VanN，其中VanA和VanB最为普遍[5]。其耐药决定因子的编码基因位于质粒上的转座子中，通过水平转移在革兰氏阳性细菌中传播。此外，在许多菌株中也发现了固有的染色体编码的耐药特点。自首次发现万古霉素耐药菌以来，各种肠球菌（粪肠球菌、屎肠球菌及其他肠球菌），以及金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性肠球菌中都检测到万古霉素耐药基因。 （2）耐万古霉素凝固酶阴性的葡萄球菌 凝固酶阴性的葡萄球菌（Coagulase negative staphylococcus，CNS）是寄生在人体表和外界相同的腔道中的正常菌群，包括表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、人葡萄球菌、溶血葡萄球菌、头葡萄球菌、木糖葡萄球菌等30多种。随着抗生素的大量使用，耐药菌日益增多，耐万古霉素的凝固酶阴性葡萄球菌（Vancomycin resistance coagulase negative staphylococci，VRCoNS）开始出现，已成为医院感染的重要病原菌之一。VRCoNS主要发生在留置式及植入式的医疗设备中，也常定植于老年人及免疫力低下的人群中。VRCoNS可引起不同程度的感染，如尿路感染、伤口感染、血流感染、心内膜炎、新生儿败血症、脑膜炎、眼部感染及中耳炎，并在全球呈增加趋势[7]。 3. 碳青霉烯类耐药的革兰氏阴性细菌 碳青霉烯类抗生素是抗菌活性最强的非典型β-内酰胺类抗生素，因具有对β-内酰胺酶稳定、且毒性低等特点，已成为治疗ICU重症细菌感染的首选药物之一，对大多数革兰氏阳性、阴性菌均有较强的抗菌活性。新的抗菌药物必然伴随耐药菌的产生。目前，在ICU中最常见的碳青霉烯类耐药菌为肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。 4. 多黏菌素耐药的革兰氏阴性菌 多黏菌素是一组多肽类抗生素，对大多数革兰氏阴性菌有抑制作用，但因毒性大，很少用于临床。自出现对所有抗生素耐药，但仅对多黏菌素敏感的“超级细菌”后，多黏菌素又重新应用于临床，是治疗碳青霉烯类耐药菌引起的感染症的“最后一线”药物。遗憾的是，ICU中已开始出现多黏菌素耐药的革兰氏阴性菌。 多黏菌素的主要耐药机制主要是质粒介导的耐药。多黏菌素耐药相关的明星基因为mcr-1，位于质粒pHNSNP45上，编码具有磷酸乙醇胺转移酶（Phosphoethanolamine transferase，PEA）活性的MCR-1，能够从磷酸脂酰乙醇胺上将带正电荷的PEA转移至脂类A上降低了负电荷，引起多黏菌素的耐药。耐药基因mcr，目前有10种基因家族成员及100多种基因突变体，该基因可通过水平传播至不同的菌株，具有传播速度快、广的特点，是目前造成临床危害的最严重的耐药传播方式。 Christopher等人在2022年Lancet上发表的文章中显示[8]， 2019年，全世界因抗生素耐药引起的死亡人数为495万（图1）。其中，归因于抗生素耐药引起的死亡中，居前5位的耐药菌为大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌和鲍曼不动杆菌（图2）。此外，耐药菌中铜绿假单胞菌、结核分枝杆菌、粪肠球菌及B群链球菌引起的死亡率也占较大比例（图2）。
图1. 2019年因抗生素耐药引起的全球死亡人数
图2. 与死亡相关的常见抗生素耐药病原菌 ICU多耐药菌株的种类多种多样，其分布和流行呈现国家与地域差异[9]。因此，当面临多耐药菌株的威胁时，应考虑当地的流行病学特征。 三、减少和控制耐药菌株产生及治疗策略的优化 作为医务人员，应密切关注当地医院及ICU常见的耐药细菌种类及耐药特征，注意做好耐药菌感染的防控。同时，医疗系统还应注意严格落实：1）建立长期的耐药细菌检测系统，采样进行基因组分析，及时把握多耐药菌株的流行病学特征、评估传播途径，从而减少ICU交叉传播的风险；2）加强医护人员的无菌意识，严格执行勤洗手、消毒，这是预防医源性多耐药菌传播的最主要、最简便、最容易的预防措施；3）合理使用抗生素：杜绝经验用药行为，要依据表型耐药和基因型耐药结果综合分析、合理使用抗生素，这是控制多耐药菌株产生和传播的关键。 结语 控制耐药菌除增强医务人员抗生素药物合理使用观念外，还要提高公众对耐药危机的认识，遏制耐药人人有责。世界卫生组织（WHO）自2015年开始，将每年11月的18日至24日，定为“世界提高抗微生物药物认识周”（World Antimicrobial Awareness Week，WAAW），通过一系列的主题活动，旨在提高全球耐药问题的认识。今年联合国粮食及农业组织、联合国环境规划署、世界卫生组织和世界动物卫生组织等四方组织共同宣布，2022年的主题为“共同预防抗微生物药物耐药性”（Preventing antimicrobial resistance together）。抗微生物药物耐药性（AMR）是对人类、动物、植物和环境的威胁，影响到我们所有人。今年的主题呼吁跨部门合作，以保持这些关键药物的功效。正如今年的宣传语所说：“抗微生物药物：小心处理”（Antimicrobials: Handle with Care）。耐药防控重在人人参与。One world，One Health，同一个世界，同一个健康，让我们行动起来，保护环境、保护健康，减少耐药对我们生存环境的破坏，做人类健康的守护者。
参考文献 撰写：赵吉子 审校：庄敏 哈尔滨医科大学基础医学院 微生物学教研室、党支部 |
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