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·细胞因子(cytokine)是一种低分子量的可溶性蛋白(8-30 KDa)，由免疫原、有丝分裂原或其他刺激物在多种细胞中诱导产生。·许多研究表明，细胞因子作为免疫调节因子参与自分泌(autocrine)、旁分泌(paracrine)和内分泌(paracrine)信号传导。 
·细胞因子的功能特点包括多效性(pleiotropism)、重叠性(redundancy)、协同性(synergy)、拮抗性(antagonism)和网络性(network)。
·细胞因子家族是指在相互受体系统中具有序列相似性、同源性和混杂性的一系列细胞因子。然而，这并不意味着它们表现出功能上的相似性。·细胞因子家族也包含重要的调节细胞膜受体配体对，它们反映了高等哺乳动物在不同免疫功能中使用共同结构基序的进化压力。·以IL-1/IL-1受体(IL-1 receptor,
IL-1R)超家族为例，IL-1/IL-1R超家族包含介导生理和宿主防御功能的细胞因子，包括IL-1β、IL-1α、IL-受体拮抗剂、IL-18和IL-33，但该家族还包括Toll样受体(Toll-like
receptor, TLR)，这一系列哺乳动物模式识别分子在先天反应早期识别微生物物种中起着至关重要的作用。- 一般来说，细胞因子家族包括白细胞介素(interleukin, IL)家族、干扰素(interferon, IFN)家族、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)超家族和趋化因子(chemokine)超家族。其中，白细胞介素家族根据功能不同可分为多个细胞因子家族，包括IL-1家族、IL-6家族、IL-17家族等。
o 白细胞介素(IL)是一种细胞因子，在免疫调节和体内平衡中起着至关重要的作用。它最初是从白细胞中发现的，但现在发现它可以由包括巨噬细胞、淋巴细胞在内的许多细胞产生，具有坚实的结构和功能。o 白细胞介素超家族包括大量细胞因子，命名为IL-1~IL-38。如上所述，这些IL可以进一步分为几个亚族。o 如IL-1家族，IL-1超家族有11个成员，虽然最初只有4个成员IL-1α、IL-1β、IL-1Ra和IL-18，但它们具有相似的基因结构，它们在对感染或无菌损伤的免疫和炎症反应的调节中发挥核心作用。o 干扰素(IFN)是哺乳动物细胞因子的一个家族，其最初的特征是通过保护细胞免受病毒感染来“干扰”病毒复制。o IFN家族由三大类细胞因子组成，I型IFN、II型IFN和III型IFN。其中，I型IFN和II型IFN研究较多。如I型IFN包括IFN-α(在人体内可进一步分为IFN-α-α1、-α2、-α4、-α5、-α6、-α7、-α8、-α10、-α13、-α14、-α16、-α17和-α21等13种亚型)、β、ε、v、ω等，所有I型IFN结合一个相同的共同细胞表面受体，称为I型IFN受体。
(https:///10.1089/jir.2021.0148.) o 肿瘤坏死因子(TNF)超家族是含有TNF同源结构域并形成三聚体的II型跨膜蛋白的蛋白质超家族。这个超家族的成员可以通过细胞外蛋白水解裂解从细胞膜上释放出来，并作为细胞因子发挥作用。o 这些蛋白主要由免疫细胞表达，它们调节多种细胞功能，包括免疫反应和炎症，还包括增殖、分化、凋亡和胚胎发生。o 基于序列、功能和结构相似性，该超家族包含19个成员，与TNF受体超家族的29个成员结合。
(https://www./blog/introduction-of-the-tumor-necrosis-factor-tnf-superfamily/) 
o 趋化因子是一组小分子量的细胞因子，其主要作用是在稳态和病理条件下招募白细胞亚群。o 趋化因子通过与细胞表面以7-跨膜的G蛋白偶联受体(GPCR)相互作用进行信号转导，诱导靶细胞与内皮细胞的牢固粘附，并根据给定趋化因子的浓度梯度引导靶细胞向目的地移动。o 根据行为和结构特点，趋化因子家族由人类和小鼠的50个内源性趋化因子配体组成。
·众所周知，细胞因子通常通过与细胞表面相应的细胞因子受体结合来发挥生物学作用。细胞因子与其受体的结合启动了复杂的细胞内分子相互作用，最终导致细胞基因转录的变化。·绝大多数已知的细胞因子受体是跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞质区组成。胞外区是识别结合细胞因子的部位，胞质区在受体激活后启动信号转导。·根据细胞因子受体的结构，可将其分为不同的家族或超家族，包括免疫球蛋白(Ig)超家族、I型细胞因子受体、II型细胞因子受体、肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族和趋化因子受体。
o 免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily, IgSF)是指在分子结构上具有与免疫球蛋白相似结构域的分子超家族。IgSF的所有成员都含有1-7个Ig-like结构域，每个Ig-like结构域含有约70-110个氨基酸残基。o 它的二级结构是由两个反平行β片链组成的反平行β褶片平面，每条链含有3-5个反平行β-折叠。每条反平行β-折叠由5-10个氨基酸残基组成，β-折叠内侧的疏水性氨基酸稳定了Ig折叠。o 大多数Ig结构域都有一个二硫键垂直连接两个β-折叠，组成二硫键的两个半胱氨酸含有大约55-75个氨基酸。一些Ig结构域，如CD2的第一结构域、LFA-3、PDGFR的第四结构域和CD4的第三结构域缺乏二硫键，这种肽链球形结构的折叠称为免疫球蛋白折叠(Ig折叠)。o I型细胞因子受体，也称为造血素受体，是一种跨膜受体，表达于细胞表面，具有4条α-螺旋，可识别和响应细胞因子。o 这些受体具有一定保守的胞外结构域，缺乏固有的蛋白酪氨酸激酶活性。保守的胞外结构域长度约为200个氨基酸，包含4个位于氨基末端的位置保守的半胱氨酸残基和一个位于跨膜结构域近端的保守氨基酸基序(WSXWS)。o 这四种半胱氨酸似乎对维持受体的结构和功能完整性至关重要，WSXWS共识序列被认为是细胞因子受体功能蛋白-蛋白相互作用的识别位点。o II型细胞因子受体，也被称为IFN受体，是在某些细胞表面表达的跨膜蛋白，它结合并响应一组选定的细胞因子。o 典型的II型细胞因子受体是具有高亲和力和低亲和力成分的异源二聚体或多聚体，这些受体一般由两条肽链组成，胞外区由200个氨基酸残基组成，并含有4个不连续半胱氨酸。o 肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族成员是细胞因子受体的一个蛋白质超家族，共享一个富含半胱氨酸的结构域(CRD)，该结构域由围绕CXXCXXC核心基元的三个二硫键形成，形成一个细长的分子。o 目前TNFR家族共有12个成员，包括55 kDa和75 kDa的TNFR、低亲和NGFR、人B细胞抗原(CD40)和Fas抗原。o 该家族的共同特征是其胞外区域具有丰富的Cys(4-6)伪重复基序，每个基序含有40个氨基酸残基。胞内结构域较短，由44-221个氨基酸残基组成，无同源序列。o 趋化因子受体是在某些细胞表面发现的与趋化因子相互作用的细胞因子受体。o 在人类身上发现了20种不同的趋化因子受体，它们都具有视紫红质样的7-跨膜(7TM)结构，并与G蛋白偶联在细胞内进行信号转导，使它们成为G蛋白偶联受体大蛋白家族的成员。o 在与相应的配体结合后，趋化因子受体触发细胞内钙离子(钙信号)的通量，这会引起细胞的反应，包括一个被称为趋化的过程的开始，这个过程将细胞运输到生物体内的期望位置。o 此外，结合细胞因子的特殊类型，细胞因子受体也分为不同的类型，包括趋化因子受体、IFN受体、TNF受体、CSF受体、白细胞介素受体、TGF-β受体和生长因子受体。
(F1000Research. 2017, 6:1872.
https:///10.12688/f1000research.12202.1) ·细胞因子是调节多种生物功能的分泌蛋白，它们通过在细胞表面表达的特异性受体发挥生物学功能，激活复杂的信号转导通路，包括Janus激酶-信号转导和转录激活因子(Janus kinase-signal transducer and
activator of transcription, JAK-STAT)通路、胰岛素受体底物(insulin
receptor substrate, IRS)蛋白、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol
3 kinase, PI3K)、Ras/丝裂原活化蛋白(mitogen
activated protein, MAP)激酶级联等。·其中JAK-STAT通路目前研究较多，是主流。在本文中，主要关注JAK-STAT通路和相关细胞因子。o 细胞因子调节许多细胞过程，通常是一致的，通常通过类似的信号转导途径。JAK-STAT信号通路是I型细胞因子和干扰素(也称为II型细胞因子)使用的主要信号转导通路。o 细胞因子大致分为I型和II型细胞因子，I型和II型细胞因子的命名法是基于细胞因子及其受体的三维结构。o I型细胞因子具有普遍的“上-上-下-下”4 α-螺旋结构，I型细胞因子代表了一个大家族的蛋白质，包括许多白介素(IL)，它们由一个白细胞产生并作用于另一个白细胞，包括IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15和IL-21。除了这些IL，I型细胞因子还包括胸腺基质淋巴生成素(thymicstromal lymphopoietin, TSLP)、SCF、GCSF、GM-CSF、促红细胞生成素(erythropoietin, EPO)、血小板生成素(thrombopoietin, TPO)、LIF、抑癌素M (oncostatin
M, OSM)、促心因子-1 (cardiotrophin-1, CT-1)、纤毛神经营养因子(ciliary neurotrophic factor, CNTF)，以及其他重要的蛋白质，包括瘦素(leptin)、生长激素(growth
hormone)和催乳素(prolactin)。
o II型细胞因子是指I型干扰素(IFN-α/β)和II型干扰素(IFN-γ)以及IL-10和IL-22，尽管它们被称为白细胞介素，但它们与干扰素的关系比与I型细胞因子的关系更密切。o 当细胞因子在细胞表面与其受体结合，导致受体二聚化和受体相关JAK的激活时，就会激活JAK-STAT信号。活化的JAK蛋白磷酸化受体，为STATs创造结合位点，后者也被JAK磷酸化。一旦磷酸化，STAT蛋白可以二聚体化，并在转运到细胞核后诱导许多细胞因子调节基因的转录。o 相反，信号转导受到三种不同机制的抑制。SHP-1是组成性表达的，可以使活化的JAK或受体去磷酸化；PIAS蛋白，也组成性表达，sumo修饰的 STATs抑制转录激活；SOCS蛋白在细胞因子信号的诱导下被诱导，可以抑制JAK活性或靶信号成分，用于泛素化和随后的蛋白水解。o 在JAK-STAT信号通路中，被细胞因子激活的JAK和STATs是不同的。o 例如，大部分共享γc的I型细胞因子的活化JAK为JAK1、JAK3，如IL-2、IL-7、IL-9、IL-15、IL-4；激活状态为Stat5a、Stat5b、Stat3、Stat6。o 而I型细胞因子共享βc (IL-3、IL-5、GM-CSF)的活化JAK为JAK2；所述激活STATs包括Stat5a和Stat5b。o 另外，以II型细胞因子之一IFN-α/β为例，激活的JAK包括JAK1和Tyk2；激活状态为Stat1和Stat2。
(Front. Endocrinol.2022, 13.
https:///10.3389/fendo.2022.1069057)
(Biochemical Pharmacology. 2021, 193:114760.)·细胞因子是一类具有重要生物活性的细胞调节蛋白，它们大多是多肽，如白介素(IL)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)和肿瘤坏死因子(TNF)。·细胞因子在正常生物体中低表达或不表达，在异常状态(疾病和防御)时转录和翻译。·细胞因子调节炎症中的细胞反应，过多的细胞因子可引起全身或局部的毒性反应，如细胞因子风暴反应(cytokine storm reponse, CSR)，因此需要通过抑制细胞因子的合成和释放，或使用拮抗机制限制其活性来严格控制细胞因子的水平。·细胞因子抑制剂通常是指具有以下四种特征之一的异质性药物组：o 药物通过减少产生细胞因子的细胞的数量来抑制细胞因子的合成，而不影响细胞的活力；
·一般来说，对细胞因子的抑制可以通过蛋白酶降解、细胞因子调控、下游受体信号转导等途径来实现。o 一是受体拮抗剂(I型抑制蛋白)，它与细胞因子同源，可以与受体分子结合而不触发生物活性。o 二是可溶性受体分子(II型抑制蛋白)，与细胞受体竞争结合细胞因子，从而产生抑制作用。·大量实验证明，这两种抑制反应在生理上是相关的。现在普遍认为II型抑制剂具有缓冲样(buffer-like)的中和作用，从而限制了细胞因子的全身作用。同时，允许细胞因子局部达到高浓度，从而增强旁分泌的作用。
o 在正常人体内可以检测到微量的抗细胞因子抗体，这些抗体的功能还有待进一步研究。其中一些抗体可以起到抑制细胞因子的作用，而另一些抗体可能延长细胞因子的半衰期。o 目前，部分抗细胞因子单克隆抗体已进入人体试验阶段，如治疗类风湿关节炎的抗人IL-6单克隆抗体，治疗急性移植物抗宿主反应的抗人IL-2受体抗体或抗TNF抗体，治疗多发性骨髓瘤的抗人IL-6受体抗体。o 利用基因工程技术在工程细胞中选择性表达细胞因子受体膜外区是可能的，这种可溶性细胞因子受体特异性地与细胞因子结合，阻止其与膜表面的受体结合，进而抑制细胞因子。o 由于基因工程可溶性细胞因子受体与自身成分结构相同，不被自身免疫系统识别，因此在临床应用上比外源性抗细胞因子抗体更优越。o Ashkenazi将人I型TNF受体外膜区与IgG1
Fc区基因融合，在真核细胞中表达双链可溶性TNF受体免疫粘附素。与正常TNF受体相比，其对TNF具有更高的亲和力，可显著抑制小鼠内毒素休克。o 迄今为止发现的最重要的天然细胞因子受体拮抗剂是IL-1受体拮抗剂(IL-1Ra)，特异性结合IL-1受体，阻断IL-1α和IL-1β的生物活性。o 大量动物实验证实IL-1Ra能有效抑制内毒素休克、移植物抗宿主反应、关节炎、确证性肠病及缺血再灌注损伤。o 除了天然的细胞因子受体拮抗剂外，还可以通过蛋白质工程技术构建人工受体拮抗剂。例如，Kruse通过靶向点突变将人IL-4中的124个氨基酸从酪氨酸替换为天冬氨酸，这种突变的IL-4仍然可以与IL-4受体结合，但它失去了刺激T细胞和CD23+ B细胞的IL-4活性，从而阻止了野生型IL-4的作用。
1.https://www./cytokines/Cytokine-Family.html
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