【原】免疫学研究重中之重：细胞因子的功能，如何选择和筛选┃优宁维

细胞因子

为了维持机体的生理平衡，抵抗病原微生物的侵袭，防止肿瘤发生，机体的许多细胞，特别是免疫细胞合成和分泌许多种微量的多肽类因子。它们在细胞之间传递信息，调节细胞的生理过程，提高机体的免疫力，在异常情况下也有可能引起发烧、炎症、休克等病理过程。这样一大类因子已发现的有上百种，统称为细胞因子(cytokines)，包括淋巴细胞产生的淋巴因子、单核细胞产生的单核因子、各种生长因子等。许多细胞因子是根据它们的功能命名的，如白细胞介素(IL)、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、红细胞生成素(EPO)等。

细胞因子是由免疫细胞(如单核、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等)经刺激而合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。是一种具有广泛调节细胞功能作用的多肽分子，不仅作用于免疫系统和造血系统，还广泛作用于神经、内分泌系统，对细胞间相互作用、细胞的增殖分化和效应功能有重要的调节作用。细胞因子发挥广泛多样的生物学功能是通过与靶细胞膜表面的受体相结合并将信号传递到细胞内部。通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答。是免疫原、丝裂原或其他刺激剂诱导多种细胞产生的低分子量可溶性蛋白质，具有调节固有免疫和适应性免疫、血细胞生成、细胞生长、APSC多能细胞以及损伤组织修复等多种功能。细胞因子可被分为白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子、生长因子等。众多细胞因子在体内通过旁分泌、自分泌或内分泌等方式发挥作用，具有多效性、重叠性、拮抗性、协同性等多种生理特性，形成了十分复杂的细胞因子调节网络，参与人体多种重要的生理功能。 

因此，了解细胞因子受体的结构和功能对于深入研究细胞因子的生物学功能是必不可少的。随着对细胞因子受体的深入研究，发现了细胞因子受体不同亚单位中有共享链现象这对阐明众多细胞因子生物学活性的相似性和差异性从受体水平上提供了依据。绝大多数细胞因子受体存在着可溶性形式，掌握可溶性细胞因子受体产生的规律及其生理和病理意义，必将扩展人们对细胞因子网络作用的认识。检测细胞因子及其受体的水平已成为基础和临床免疫学研究中的一个重要的方面。

细胞因子的作用特点

1）绝大多数细胞因子为质量小于25kDa的糖蛋白，质量低者如IL-8仅8kDa。多数细胞因子以单体形式存在，少数细胞因子如IL-5、IL-12、M-CSF和TGF-β等以双体形式发挥生物学作用。大多数编码细胞因子的基因为单拷贝基因(IFN-α除外)，并由4-5个外显子和3-4个内含子组成。
2）主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有关。
3）通常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式作用于附近细胞或细胞因子产生细胞本身。在生理状态下，绝大多数细胞因子只有产生的局部起作用。
4）高效能作用，一般在pM(10-12M)水平即有明显的生物学作用。
5）存在于细胞表面的相应高亲和性受体数量不多，在10-10000/每个细胞。细胞因子受体的研究进展相当迅速，根据细胞因子受体基因DNA序列以及受体胞膜外区氨基酸序列、同源性和结构，可分为四个类型:免疫球蛋白超家族、造血因子受体超家族、神经生长因子受体超家族和趋化因子受体。
6）多种细胞产生，一种IL可由许多种不同的细胞在不同条件下产生，如IL-1除单核细胞、巨噬细胞或巨噬细胞系产生外，B细胞、NK细胞、成纤维细胞、内皮细胞、表皮细胞等在某些条件下均可合成和分泌IL-1。
7）多重的调节作用(multiple regulatory action),细胞因子不同的调节作用与其本身浓度、作用靶细胞的类型以及同时存在的其它细胞因子种类有关。有时动物种属不一，相同的细胞因子的生物学作用可有较大的差异，如人IL-5主要作用于嗜酸性粒细胞，而鼠IL-5还可作用于B细胞。
8）重叠的免疫调节作用(overlapping regulatory action),如IL-2、IL-4、IL-9和IL-12都能维持和促进T淋巴细胞的增殖。
9）以网络形式发挥作用，细胞因子的网络作用主要是通过以下三种方式:(1)一种细胞因子诱导或抑制另一种细胞因子的产生，如IL-1和TGF-β分别促进或抑制T细胞IL-2的产生;(2)调节同一种细胞因子受体的表达，如高剂量IL-2可诱导NK细胞表达高亲和力IL-2受体;(3)诱导或抑制其它细胞因子受体的表达，如TGF-β可降低T细胞IL-2受体的数量，而IL-6和IFN-γ可促进T细胞IL-2受体的表达。
10）与激素、神经肽、神经递质共同组成了细胞间信号分子系统。
11）自限性分泌。

细胞因子的分类

(一)根据细胞种类不同分类
1）淋巴因子(lymphokine) 主要由淋巴细胞产生，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞等。重要的淋巴因子有IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-12、IL-13、IL-14、IFN-γ、TNF-β、GM-CSF和神经白细胞素等。
2）单核因子(monokine) 主要由单核细胞或巨噬细胞产生，如IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、G-CSF和M-CSF等。
3）非淋巴细胞、非单核-巨噬细胞产生的细胞因子 主要由骨髓和胸腺中的基质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞等细胞产生，如EPO、IL-7、IL-11、SCF、内皮细胞源性IL-8和IFN-β等。

(二)根据主要功能的不同分类
1）白细胞介素(interleukin, IL) 1979年开始命名。由淋巴细胞、单核细胞或其它非单个核细胞产生的细胞因子，在细胞间相互作用、免疫调节、造血以及炎症过程中起重要调节作用，凡命名的白细胞介素的cDNA基因克隆和表达均已成功，已报道有三十余种(IL-1―IL-38)。
2）集落刺激因子(colony stimulating factor, CSF) 根据不同细胞因子刺激造血干细胞或分化不同阶段的造血细胞在半固体培养基中形成不同的细胞集落，分别命名为G(粒细胞)-CSF、M(巨噬细胞)-CSF、GM(粒细胞、巨噬细胞)-CSF、Multi(多重)-CSF(IL-3)、SCF、EPO等。不同CSF不仅可刺激不同发育阶段的造血干细胞和祖细胞增殖的分化，还可促进成熟细胞的功能。
3）干扰素(interferon, IFN) 1957年发现的细胞因子，最初发现某一种病毒感染的细胞能产生一种物质可干扰另一种病毒的感染和复制，因此而得名。根据干扰素产生的来源和结构不同，可分为IFN-α、IFN-β和IFN-γ，他们分别由白细胞、成纤维细胞和活化T细胞所产生。各种不同的IFN生物学活性基本相同，具有抗病毒、抗肿瘤和免疫调节等作用。
4）肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 最初发现这种物质能造成肿瘤组织坏死而得名。根据其产生来源和结构不同，可分为TNF-α和TNF-β两类，前者由单核-巨噬细胞产生，后者由活化T细胞产生，又名淋巴毒素(lymphotoxin, LT)。两类TNF基本的生物学活性相似，除具有杀伤肿瘤细胞外，还有免疫调节、参与发热和炎症的发生。大剂量TNF-α可引起恶液质，因而TNF-α又称恶液质素(cachectin)。
5）转化生长因子-β家族(transforming growth factor-β family, TGF-β family) 由多种细胞产生，主要包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGFβ1β2以及骨形成蛋白(BMP)等。
6）生长因子(growth factor,GF)如表皮生长因子(EGF)、血小板衍生的生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-1)、IGF-Ⅱ、白血病抑制因子(LIF)、神经生长因子(NGF)、抑瘤素M(OSM)、血小板衍生的内皮细胞生长因子(PDECGF)、转化生长因子-α(TGF-α)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)等。
7）趋化因子家族(chemokinefamily) 包括四个亚族:(1)C-X-C/α亚族，主要趋化中性粒细胞，主要的成员有IL-8、黑素瘤细胞生长刺激活性(GRO/MGSA)、血小板因子-4(PF-4)、血小板碱性蛋白、蛋白水解来源的产物CTAP-Ⅲ和β-thromboglobulin、炎症蛋白10(IP-10)、ENA-78;(2)C-C/β亚族，主要趋化单核细胞，这个亚族的成员包括巨噬细胞炎症蛋白1α(MIP-1α)、MIP-1β、RANTES、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/MCAF)、MCP-2、MCP-3和I-309。(3)C型亚家族的代表有淋巴细胞趋化蛋白。(4)CX3C亚家族，Fractalkine是CX3C型趋化因子，对单核-巨噬细胞、T细胞及NK细胞有趋化作用。

细胞因子检测是判断机体免疫功能的一个重要指标！已被广泛用于疾病的诊断、病程观察、疗效判断及细胞因子治疗监测等。

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细胞因子	相关通路	来源	靶点	功能/效应
生长激素(GH)	JAK2、 STAT5b	垂体、胎盘	各种组织	生长、脂肪细胞分化
催乳素(PRL)	JAK2、STATa	垂体、胎盘	乳腺上皮细胞	生长、分化
促红细胞生成素(EPO)	JAK2、STAT5	肾脏、肝脏	红系前体细胞	红系分化
血小板生成素(TPO)	JAK2、STAT5	肝脏、肾脏	定向祖细胞、巨核细胞	促进血小板生成
瘦素(Leptin)	JAK2/STAT3	脂肪细胞	下丘脑、甲状腺	饱腹感，控制新陈代谢率
粒细胞巨嗜细胞集落刺激因子(GM-CSF)	JAK2、S1AT3	未成熟和定向粒单核祖细胞、巨噬细胞、粒细胞、DC	定向祖细胞	刺激单核、中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞的生长；活化巨噬细胞。
M-CSF	Ras/Raf/MAPK	纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞	定向粒单核祖细胞	刺激单核细胞前体生长。
粒细胞集落刺激因子(G-CSF)	JAK2、S1AT3	许多组织、巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞	定向祖细胞	刺激中性粒细胞前体的生长，促进粒细胞分化、活化
睫状神经营养因子 (CNTF)	JAK1、S1AT3	施旺细胞	神经元	存活
制痛素M (OSM)	JAK1、STAT3	巨噬细胞，成纤维细飽，内皮 细胞，上皮细胞	T细胞，髓系细胞，肝脏，胚胎 干细胞	分化，急性期诱导
心肌素-1 (CT-1)	JAK1、STAT3	T细胞，心肌以及其它	心肌	生长
胸腺基质淋巴细胞生成素 (TSLP)	JAK1、JAK2、STAT1、 STAT3、 STAT5	上皮细胞、角质形成细胞	DC (人)、B细胞(小鼠)	促进Th2分化(人)
SLF	Ras/Raf/MAPK	骨髓基质细胞	多能干细胞	刺激干细胞分裂（c-kit配体）。
干细胞因子(SCF)	Ras/Raf/MAPK	骨髓基质细胞	多能干细胞	活化、生长
TGF-p1,-p2, -03		T细胞、巨嗜细胞等	T细胞、巨嗜细胞等	抑制生长和活化、促逬Th17
TNF（TNF-α）		Th、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、NK细胞、B细胞		肿瘤细胞毒作用；可导致恶液质；诱导细胞因子分泌；诱导内皮细胞E选择素产生；活化巨噬细胞；抗病毒。
淋巴毒素（TNF-β）		Th1、Tc		肿瘤细胞毒作用；增强中性粒细胞和巨噬细胞的胞吞作用；参与淋巴器官发育；抗病毒。
IFN-α	JAK2、TYK2、STAT1、STAT2	白细胞	所骨细胞，包括NK	抑制病毒复制；增强MHC II类分子作用。
IFN-β	JAK2、TYK2、STAT1、STAT2	纤维母细胞	所骨细胞，包括NK	抑制病毒复制；增强MHC II类分子作用。
IFN-γ	JAK1、JAK2、STAT1	Th1、Tc1、NK	巨噬细胞、内皮细胞、NK细胞	抑制病毒复制；增强MHC II类分子作用；活化巨噬细胞；诱导免疫球蛋白表达切换至lgG2a；拮抗IL-4作用；抑制Th2增殖。
CSF-1/M-CSF	Ras/Raf/MAPK	巨嗜细胞、内皮细胞、成纤维细胞等	定向粒单核祖细胞	分化、増殖、存化
FMS样酪氨酸激醇3配体 (FLT-3 配体)	Ras/Raf/MAPK	各种组织	髓系细胞、尤其是DC	増殖、分化；诱导造血干细胞由G0期进入增殖期
TGF-β		Th、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞		促炎性作用，例如诱导单核、巨噬细胞趋化作用；也可以抗炎性作用，例如抑制淋巴细胞增殖，诱导免疫球蛋白切换到IgA;促进组织修复。
白血病抑制因子(LIF)	JAK1、STAT3	T细胞、单核细胞、神经胶质细胞、肝成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞等	胚胎干细胞，神经元造血细胞	调节细胞的增殖、分化和表型；抑制脂蛋白脂酶活性；促进骨的重吸收；诱导急性期蛋白表达。
Eta-1		T细胞		刺激巨噬细胞的IL-12产生，抑制IL-10产生。
Oncostatin M		T细胞、巨噬细胞		诱导急性期蛋白表达。
IL-1α，IL-1β	IRAK (IL-1受体相关激 酶)、MyD88、 TRAF6 (TNF受体相关因 子6)、NF-kB	单核、巨噬、树突状细胞、NK、B、内皮细胞	中枢神经系统内皮细胞、肝脏、 胸腺细胞、巨噬细胞、T细胞	通过增强细胞因子（如IL-2及其受体）表达共刺激T细胞活化；增强B细胞增殖和成熟、NK细胞毒性；诱导巨噬细胞的IL-1、IL-6、IL-8、TNF、GM-CSF和PGE2的表达；诱导趋化因子和内皮细胞的ICAM-1、VCAM-1的表达起到促炎症作用；诱导发热、急性期蛋白表达、骨吸收。
IL-2	JAK1、JAK3、STAT5	Th1	T细胞、B细胞、NK细胞、巨嗜血细胞	诱导活化T细胞和活化B细胞的增殖；增强NK细胞毒活性，增强单核细胞和巨噬细胞杀伤肿瘤细胞和细菌能力。
IL-3	胞外信号调节激酶 (ERK)	T、NK、肥大细胞	单核细胞	造血细胞前体生长和分化；肥大细胞生长。
IL-4	JAK1、JAK3、STAT6	Th2、Tc2、NK、NKT、γδT、肥大细胞	T细胞、B细胞、巨DS细胞	诱导Th2细胞；刺激活化B、T、肥大细胞的增殖；上调B细胞、巨噬细胞MHC II类分子和B细胞的CD23；下调IL-12产生从而抑制Th1分化；增强巨噬细胞胞吞作用；诱导免疫球蛋白切换至IgG1和IgE。
IL-5	JAK2、STAT5	Th2、肥大细胞	嗜酸粒细胞、B细胞、嗜俄粒细胞、肥大细胞	诱导嗜酸和活化B细胞增殖；诱导免疫球蛋白切换至IgA。
IL-6	JAK1、S1AT3	Th2、单核、巨噬、树突、骨髓基质细胞	肝脏、B细胞、T细胞、胸腺细胞、联系细胞、破骨细胞	促进髓系干细胞分化，促进B细胞分化为浆细胞；诱导急性期蛋白表达；增强T细胞增殖；对Th17和Tfh。
IL-7	JAK1、JAK3、STAT5	骨髓和胸腺基质细胞	胸腺细胞、T细胞、B细胞	诱导淋系干细胞分化为T系祖细胞和B系祖细胞；活化成熟T细胞。
IL-8/CXCL8		单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞		介导中性粒细胞的趋化和活化。
IL-9	JAK1、JAK3、STAT5	Th	T细胞、B细胞、肥大细胞前体	诱导胸腺细胞的增殖；增强肥大细生长；与IL-4诱导免疫球蛋白切换至IgG1和IgE有协同作用。
IL-10	JAK1、TYK2、STAT3	Th、Tc、B、单核细胞、巨噬细胞	巨噬细胞	抑制小鼠IFNγ分泌，抑制人IL-2分泌，抑制Th1细胞；下调单核细胞、巨噬细胞、树突细胞的MHC II类分子和细胞因子（IL-12等）产生，从而抑制Th1分化；抑制T细胞增殖；增强B分化。
IL-11	JAK1、STAT3	骨髓基质细胞	造血干细胞、肝细胞、巨噬细胞、神经元	促进早期B细胞和巨核细胞的分化；诱导急性期蛋白表达。
IL-12	JAK2、TYK2、STAT4	单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞	T细胞、NK细胞	Th1分化关键性细胞因子；诱导Th1、CD8+T、γδT、NK的增殖和IFNγ的产生。增强NK细胞和CD8+T细胞毒作用。
IL-13	JAK1、TYK2、STAT6	Th2、肥大细胞	B细胞、肥大细胞、巨噬细胞、 上皮细胞、平滑肌细胞	抑制巨噬细胞的活化和细胞因子分泌；共刺激B细胞增殖；上调B细胞和单核细胞的MHC II类分子和CD23表达；诱导免疫球蛋白表达切换为IgG和IgE；诱导内皮细胞VCAM-1表达。
IL-15	JAK1、JAK3、STAT5	T、NK、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞	T细胞，尤其是记忆细胞	诱导T、NK、活化B细胞增殖，诱导NK、CD8+T的细胞因子产生；T细胞的趋化因子之一；刺激小肠上皮细胞生长。
IL-16		Th、Tc	CD4 + T细胞	诱导CD4+T、单核、嗜酸；诱导MHC II类分子表达。
IL-17		T细胞		促炎性作用；刺激TNF、IL-1β、IL-6、IL-8、G-CSF等因子表达。
IL-17A		Th17、NK、中性类细胞	内皮细胞等	促炎性作用；刺激上皮细胞、内皮细胞、纤维母细胞表达TNF、IL-1β、IL-6、IL-8、G-CSF等因子。
IL-17B/C/D		多种细胞	单核细胞、上皮细胞	炎症、软骨形成
IL-17E(IL-25)	TRAF2	肥大细胞、Th2细胞	Th2细胞	増强Th2反应
IL-17F		Th17、NK、中性粒细胞	内皮细胞等	与IL-17A相似。
IL-18		巨噬细胞、树突状细胞	T细胞、NK细胞、巨嗜血细胞、上 皮细胞	诱导T细胞产生IFNγ；增强NK细胞毒作用。
IL-19	STAT1、S7AT3	单核细胞	T细胞、角质形成细胞、上皮细胞	调节Th1活性。
IL-20	STAT1、S7AT3	单核细胞、角质形成细胞	T细胞、角质形成细胞、上皮细胞	调节皮肤炎症反应。
IL-21	JAK1、JAK3、STAT3	T细胞、Th17细胞、Tfh细胞	T细胞、B细胞、NK细胞、DC	调节造血作用；NK分化；B细胞活化；T细胞共刺激；Tfh定向分化和存活。
IL-22	STAT1、S7AT3	T细胞	T细胞、角质形成细胞、上皮细胞	抑制Th2的IL-4产生。
IL-23	JAK2、TYK2、STAT3、 STAT5	树突状细胞	T细胞、巨嗜细胞	诱导Th1增殖和IFNγ产生；诱导Th17扩增和存活；诱导巨噬细胞表达促炎性因子（如IL-1、IL-6、TNF）。
IL-24	STAT1、S7AT3	Th2、单核细胞、巨噬细胞	T细胞、角质形成细胞、上皮细胞	诱导TNF、IL-1、IL-6表达，诱导抗肿瘤活性。
IL-25		Th1、巨噬细胞、肥大细胞		诱导IL-4、IL-5、IL-13表达，诱导Th2相关病理变化。
IL-26	STAT1、S7AT3	T细胞、NK细胞	T细胞、角质形成细胞、上皮细胞	增强上皮细胞产生IL-8和IL-10。
IL-27	JAK1、STAT1、S1AT3、 STAT4、 STAT5	树突状细胞、单核细胞	T细胞和NK细胞以及其它	诱导Th1反应；增强IFNγ产生。
IL-28	STAT1、 STAT2、 STAT3、 STAT4、 STAT5	树突状细胞、单核细胞	多种细胞	1型IFN样活性，抑制病毒复制。
IL-29	STAT1、 STAT2、 STAT3、 STAT4、 STAT5	树突状细胞、单核细胞	多种细胞	1型IFN样活性，抑制病毒复制。
IL-30	STAT1、 STAT2、 STAT3、 STAT4、 STAT5	抗原递呈细胞	多种细胞	IL-27异聚体的P28亚单位，调节初始T细胞对IL-12的反应能力；与IL-12呈协同作用诱导IFNγ表达。
IL-31	JAK1、STAT3、STAT5	T细胞	单核细胞、上皮细胞、角质形成细胞、嗜酸粒细胞、暗碱粒细胞	促进皮肤炎症反应。
IL-32	NF-kB、MAPK	NK细胞、T细胞	单核细胞、上皮细胞	促进炎症反应；在活化介导的T细胞凋亡中起着一定作用。
IL-33		基质细胞、树突状细胞	T细胞、ILC2	诱导Th2因子产生；介导嗜碱粒细胞和肥大细胞的趋化作用。
IL-34		基质细胞、树突状细胞		刺激单核细胞增殖和巨噬细胞前体形成。
IL-35		Treg	T细胞	对Th1、Th2、Th17产生免疫抑制作用，刺激Treg增殖。
IL-36α、IL-36β、IL-36γ		角质形成细胞、其它屏障组织、中性粒细胞		活化单核细胞、巨噬细胞、角质形成细胞产生多种促炎性因子，共刺激T细胞。
IL-37		未知		抗炎症作用，可能是IL-18R的拮抗剂；小鼠中不表达。
IL-38		未知	巨嗜血细胞	抗炎症作用，IL-36α同构体，可能是IL-36受体的拮抗剂。