从工程角度讨论大规模合成中采用的基本和关键的工艺操作，成功的放大需要现代化的放大设备。为了保持竞争力，满足日益提高的质量要求和严格的交货日期，需要了解和采用先进的系统和程序。当今高度集成的仪器设备具有良好的工艺监控和数据收集能力，进一步扩展了放大的潜力。工艺分析技术（PAT）提供了监控工艺操作和提高工艺可放大性的方法。比如在线红外可以在线监控反应进程，了解反应机理，确定反应终点，减少进一步分解反应，使产率最大。1. 物料：原料、辅料、包装材料等。 2. 批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用于追溯和审查该批药品的生产历史。 3. 物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。 4. 生产工艺规程：生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。
新药研究的最终目的是：生产出质量合格的药品、供医疗应用新药投入大量生产以前，必须研制出一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线。研制过程分阶段进行。新药合成研究的三个阶段：各个阶段前后衔接，相互促进，任务各不相同，研究的重点也有差异，制备的规模逐渐由小变大。新药申请注册前应完成中试生产。这是新药研究的探索阶段，目的首先是发现先导化合物和对先导化合物的结构修饰，找出新药苗头。其主要任务是：合理设计化合物尽快完成这些化合物的合成，不惜采用一切分离纯化手段。显然，这样的合成方法与工业生产的距离很大。当一种药物的小试工艺稳定后，一般要经过一个比实验室规模放大50~100倍的中试放大过程。同时新药研究开发中也需要一定数量的样品，以供临床前药学和药理毒理研究以及临床试验之用。根据该药品剂量大小和疗程长短，通常需要2-10kg数量，这一般是实验室条件所难以完成的。确定工艺路线后，虽然化学反应本质不变，但各步的最佳工艺条件，则随试验规模和设备等外部条件的变化而有所不同。如果把实验室里使用玻璃仪器条件下所获得的最佳工艺条件原封不动地搬到工业生产中去，常常会出现下列结果，收率低于小规模实验收率，甚至得不到产品，产品质量不合格，发生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。从实验室研究进入到中试至少要具备的条件：- （2）操作条件已确定，产品、中间体和原料的分析检验方 法已确定；
- （3）某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备；
- （4）进行了物料衡算，三废问题已有初步的处理方法；
常用的中试放大方法有经验放大法、相似放大法和数学模拟放大法。- （1）中试放大是在实验室小规模生产的工艺路线打通后，采用该工艺在模拟工业化生产的条件下所进行的工艺研究，以验证放大生产后原工艺的可行性，保证研发和生产时工艺的一致性。
- （2）虽然化学反应的本质不会因实验生产的不同而改变，但各步化学反应的最佳工艺条件，则可能随实验规模和设备等外部条件的不同而改变，所以中试很重要。
- （3）在中试放大的基础上制定生产工艺规程，也就是把生产工艺过程的各项内容归纳形成文件。
- （4）近年来，微型中间装置的发展也很迅速，即用微型装置取代大型中间装置，为工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低、建设快，在一般情况下，不必做全工艺流程的中试放大。而根据实验室小试数据直接放大。
从实验室研究到工业化生产阶段，如果不做好中试放大，将存在许多问题：试剂的纯度问题，工业生产中所用的原料都是工业级的，将不可避免地多混入杂质；经济的问题；尽量选用毒性低的溶剂。在中试研究过程中，大量的物料在较粗直径管道中输送时，它的流动状态不同于实验室。随着设备的增大，传热表面积的增大，反应热不易仅靠反应器表面来导出。所以到了中试和工业化生产就要采取散热的手段，以保证生产的安全，中试是非常关键的。放大不是简单地重复实验室操作，必须要做相应的调整。放大后反应状况恶化、转化率下降、选择性下降，造成收率下降或产品质量劣化的现象。中试时尽可能地促进正放大效应：放大过程中解决了计量、传热、搅拌、混和等问题，使反应得到改善。必须先从中试放大中获得必要的参数和经验才能开展工业生产。开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型式，并考察是否合适，尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。
化学制药工业利用化工原料或自然界中的天然物质，通过化学合成及生物合成等方法，制备化学结构明确，具有治疗、诊断、预防疾病或改善人体机能等作用的产品，这种由原料到成品之间若干个相互联系的劳动过程的总和称为生产过程。在生产过程中，直接关系到化学合成或生物合成途径的工序、条件（如配料比、温度、加料方式、反应时间、搅拌形式、后处理方法和精制条件等）统称为工艺过程，其它过程，例如动力供应、包装、储运等，称为辅助过程。详细实验室研究/中试总结报告是成功放大的起点。实验室研究/中试总结报告应包括下列信息：●反应安全评估：材料安全数据表、反应量热数据和DSC。项目组（研发、安全员和负责放大的工程师）就小试报告进行讨论，并对每一步反应的可放大性进行评估。当小组认为工艺可以安全放大时，将由工程师和小试研发一起制定放大程序。在所需反应体积和其它工艺考虑的基础上，建立工作中心。利用上述信息，工程师需要制定每步反应详细的操作批记录和工艺操作参数。准备上述文件需要仔细评估每个工艺或单元操作。在完成详细的批记录后，需对反应安全进行评估（RSR）。在放大初始阶段，全面的风险和可操作性研究。这需要几天或数周的时间，一般需要在生产规模进行。初始放大是最困难的，需要预先进行详细的安全评估。RSR主要包括化学工艺设备，物料处理，反应量热结果和工艺操作限制，危险副产品，反应取样，在线控制，可能的控制点，个人防护设备。通过评估和讨论，应该确认哪个环节可能会出现问题。每一参与人员应该问可能会出现什么问题，而不是在以后问哪出问题了。关键是要理解和处理解决放大风险。完成反应安全评估后就可以开始准备放大。工作中心或间歇反应釜组一般包括两个夹套反应釜。反应釜系统装备有冷凝器、滴加罐、液体接收器、淤浆过滤器。此外还包括计量泵、液相分离器和不同类型的过滤器。原料称量和添加是起始工艺步骤。溶剂可以称量并通过泵或真空输进反应釜。有毒试剂可在通风橱中称量，用溶剂稀释后由真空抽入反应釜。采用正确的技术、空气流控制和个人防护，上述原料可以安全处置。放大操作中最难处理的原料是固体或粉末，这些通常是独特的中间体，没有详细的毒性数据。从工业卫生和防止交叉污染的角度看，传统操作方式（戴上防毒面具，打开反应釜，直接投入原料）是不可取的。传统操作方式中，空气中悬浮物浓度会超过10000μg/m3。制药工业卫生人员已经建立了评估处理化学品、中间体和API风险的指导。根据空气中悬浮物的浓度及其潜在危害（如毒性），操作人员暴露水平（OELs）被划分为四级：为了减少操作者的暴露水平，典型的工程解决方法是进行气流控制。传统的粉末量取操作，会使操作者的暴露水平在1000到10000μg/m3，对于处理和秤量少量的一级无毒固体是可以的。现在的工业趋势是采用层流空气系统（LDA）处理粉末。LDA系统可以在操作者的头顶和上身区域提供垂直气流，这样就减少了飞尘进入呼吸区域的危险。LDA可以处理化学品粉末、医药中间体和API粉末，并且OEL可以低于20μg/m3，因此可以处理全部的一级/二级化学品和部分相对低毒的三级化学品。处理和秤量高毒的三级化学品，典型的工程解决方案是采用高度防护的隔离系统。这是全封闭的工作区域，通过内置手套使操作者和危险材料隔离。处理四级化合物可能需要自动化设施。固体/粉末的投料也存在问题。通常可以将粉末溶解在合适的溶剂中再转移至反应器，这对可以形成均匀的可转移的混合物或者在反应溶剂中有良好溶解性的物料是有效的。此外可以采用分离蝶阀系统，或者将高度防护隔离系统直接连接在反应釜上。（分离性蝶阀国内没有生产，进口昂贵。其它密闭投料装置如真空输送，螺旋给料可以考虑）高附加值API的放大生产需要使用多种工艺设备。夹套搅拌反应釜是放大的核心系统。通常配备垂直搅拌器和电阻式温度计（Pt100）。反应器放大中要注意的是大型反应釜的传热变差。1000加仑反应釜的传热面积仅是1加仑（1加仑约4.5升）反应釜的10%。通常反应釜高径比在1到1.5。增加高径比可以增加传热面积但会出现混合问题。传热速率一般由反应溶剂、传热载体、反应器几何尺寸和搅拌决定。对于现有的反应釜，几何尺寸无法改变，但是搅拌速率和夹套温度可以改变。对于反应釜，通常采用搪玻璃材质。搪玻璃反应釜总的传热系数一般在170.34J/(m2·s·K)。使用搪玻璃反应釜应注意几点：不能使用热浓碱，不能用于极高/低温度，大温差热冲击会使搪玻璃破裂。夹套和反应釜内的最大温差一般在50度。金属反应釜没有上述温度限制，其总的传热系数一般在227.12 J/(m2·s·K)。金属反应釜具有更高的热传导性，因此具有良好的传热性能。对于极高/低温度可以采用金属反应釜。哈式合金反应釜具有良好的抗腐蚀性，配合使用硅聚合物传热载体，哈式合金反应釜可在-100到260度范围内操作。药物合成反应中的反应大多是非均相反应，其反应热效应较大。搅拌的目的-均质。在放大时，重点研究搅拌速度、搅拌浆类型对反应进程和产品纯度的影响。例如：儿茶酚与二氯甲烷和固体烧碱在含有少量水分的DMSO存在下，反应合成小檗碱中间体胡椒环。 物料平衡是指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较。也就是是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化。所谓体系就是物料衡算的范围，可以是一个设备或多个设备，可以是一个单元操作或整个化工过程。物料衡算的理论基础为质量守恒定律：进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积累 ，即进入一个系统的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加过程中的损失量和在系统中的积累量。 （1）以每批操作为基准，适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算，化学制药产品的生产间歇操作居多。 （2）以单位时间为基准，适用于连续操作设备的物料衡算。 （3）以每公斤产品为基准，以确定原辅材料的消耗定额。
《药品生产质量管理规范（附录）》（1998年修订）1999年6月19日印发，其中关于原料药的规定连续生产的原料药，在一定时间间隔内生产的在规定限度内的均质产品为一批；间歇生产的原料药，可由一定数量的产品经最后混合所得的在规定时间内均质产品为一批，混合前的产品必须按同一工艺生产并符合质量标准，且有可追踪的记录。 放大的另一问题是从反应釜中取样，出于安全和环境考虑，打开反应釜取样同样是不可取的。在反应釜上装备取样器可以保证操作者和环境安全。取样器可以在密封情况下从反应釜中取样，无需打开反应釜。最简单的后处理方式是过滤收集固体产品。或者添加水性溶液以稀释、中和反应混合物，再通过几次萃取以除去诸如杂质、副产物和未反应原料。或者通过蒸馏除去溶剂或易挥发化合物，从而有利于分离产品。这些工艺在实验室中很容易实现，但其放大却是一种挑战。大生产中，水性淬灭溶剂必须在良好搅拌和冷却下缓慢添加，否则可能会导致压力累积或者冲料。液液萃取的放大通常采用向装有反应混合物的釜中加入不互溶的第二相。大生产中液液萃取需要更长的时间和良好的搅拌。但是搅拌转速过快会导致乳化，因此通常采取低转速长时间搅拌。在适宜的温度压力下，间歇提取有良好的效率。可以通过改变温度来获得更好的萃取率，同时改变温度有时有利于破乳。萃取完成后，通常小试干燥有机相的方法是添加固体干燥剂，如硫酸镁、硫酸钠或者分子筛，有时会添加活性炭脱色。小试可行的方法在放大中却会遇到问题，添加的干燥剂必须过滤除去，这可能会导致产品损失和清洁问题。通过共沸精镏干燥除水是可行的替代方式。此外也可采用过滤筒，将干燥剂或脱色剂浸渍在滤材上，在过滤脱水时就不会污染反应釜。实验室中常采用旋转蒸发器蒸发溶剂，快速且易于操作。放大过程中常采用间歇反应器系统。为了蒸馏高沸点溶剂或热敏性化合物，常采用真空蒸馏。实验室中，蒸馏需要几分钟到几小时，而大生产中可能需要几天完成，如果长时间大规模间歇蒸馏会导致产品分解可以考虑采用薄膜/刮膜蒸发器。膜蒸发或精镏是在传热表面形成一层薄膜以减少传热阻力，从而减少了操作时间。在后处理中常会通过蒸发除去反应溶剂，再换用另一种溶剂进行结晶。在更换溶剂后，结晶之前需要进行过滤。通常将溶液通过微孔（≤5μm）过滤筒泵入预先清洁的容器或结晶釜, 这样就会除去任何不溶的颗粒。在API最终结晶前过滤步骤是必须的。从均相溶液中结晶是另一种固液分离技术。结晶工艺很重要，也可能是最难放大的工艺。间歇结晶是实验室和放大生产中应用最广的。溶液需要过饱和才会析出晶体。结晶的第一步是一次成核。大生产中一次成核需要大的驱动力，快速冷却可以提供驱动力并瞬间形成很多晶核。然而，这样结晶过快会导致晶体包夹溶液和杂质。同时会导致搅拌和后续过滤问题。很多时候，逐渐冷却和搅拌足以生成晶核并以合适的速率析出晶体。此外二次成核也是结晶中重要的概念。二次成核需要晶种或已有的结晶促使晶体在低过饱和度下生长。间歇结晶工艺的控制是困难的，为了保证工艺的一致性，至少需要知道溶解度曲线和溶液过饱和的时刻。在适宜的温度和过饱和度下添加晶种，然后缓慢冷却。冷却是控制结晶的首要方法，其它还包括混合，蒸发或者共溶剂。结晶后必须进行分离，因此还要考虑晶浆的流动性。实验室中过滤结晶采用布氏漏斗。大生产中有时会采用敞开式过滤设备，其趋势是更注重个人防护和减少或消除交叉污染，这需要多种固液分离技术。近十年来一个成功的例子是搅拌过滤干燥一体机。此设备可以在防护条件下完成很多工艺操作，包括过滤，洗涤，打浆，压缩，干燥和产品收集。将上述操作合并到一起减少了对操作者和环境的影响。在小型间歇干燥过程中，依然使用盘式干燥器。更大规模干燥中，盘式干燥通常耗时，使产品结块，使操作者暴露且劳动强度大。盘式干燥器可以安装在层流室以减少操作者暴露水平。在干燥大量产品或者危险化学品时采用压力过滤干燥器代替盘式干燥器是一种趋势。放大过程中，用于生产API的间歇工艺/设备会有残留物，可能会污染下一批产品。这对人用药是不可接受的。因此设备清洗程序是关键的工艺步骤，需要记录到生产批记录中。工艺不同清洗程序也不同，但典型的程序是先用水洗，然后溶剂洗，最后采用溶剂回流。在线清洗（CIP）是一种自动清洗设备的方法，它更侧重于设计。最新的工艺设备或反应器已包括CIP设计。现有设备可以安装喷淋球用于清洗。
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