钙化防御：不可忽视！

若一位终末期肾病的患者出现皮肤痛性溃疡，我们该考虑什么呢，感染？血管炎？其实还有一种疾病叫钙化防御（calciphylaxis）。钙化防御虽罕见，但治疗困难，预后极差，然而很多学科（肾病科、皮肤科、内分泌科、疼痛科、外科等）的很多医生对本病并不了解和熟悉，因此，本期的题目和观点是：钙化防御：不可忽视！

钙化防御是一种危及生命的血管钙化综合征，其特征是皮下脂肪组织和真皮中的微血管闭塞，导致极度疼痛的缺血性皮肤损害。因其好发于终末期肾病（End stage renal disease, ESRD）患者，也被称为钙化性尿毒症性小动脉病（Calcific uremic arteriolopathy, CUA）。

历史

●1898年，Bryant和White首次关注本病，并描述了皮肤坏疽和血管钙化之间的联系^[1]；

●1961年，Selye等^[2]采用维生素D、甲状旁腺激素或富含钙磷的饲料致敏动物，2~3天内给予局部创伤、注射铁盐等刺激，建立皮肤和内脏钙化的小鼠模型，命名为“calciphylaxis”，即钙化防御（图1）；

●1963年，Eisenberg 和 Bartholow 报道了一例慢性肾功能衰竭患者出现广泛转移性钙化，首次发现人体可出现钙化防御^[1]；

●1998年，Coats等^[3]发现该病的发生发展与血管壁的钙沉积有关，且常见于尿毒症患者，故称之为CUA。

图1 Selye教授建立的小鼠钙化防御实验模型

危险因素

除终末期肾病外，钙化防御还存在多种危险因素（表1^[4]）。

得注意的是，许多患者虽存在一种或多种钙化防御的危险因素，但并未发生钙化防御，因此有学者认为，伴危险因素者发生钙化防御需要诱发事件，如皮肤创伤等，然而，大部分钙化防御患者并未找到明确的诱发事件^[4]。

表1 钙化防御的危险因素

图2 酒精性肝硬化合并肝肾综合征患者出现钙化防御

(A)左大腿内侧网状紫癜样斑块；

(B)2月后局部出现溃疡性损害及焦痂形成

图3 霍奇金淋巴瘤患者出现钙化防御

(A、B)双侧大腿内侧出现不规则紫黑色斑块，

2周后进展为坏死溃疡，伴有黑色焦痂

图4 口服厄达替尼患者出现钙化防御

右大腿内侧圆形、红色、痛性、溃疡性斑块，上覆黑色焦痂

病因及发病机制

研究表明，钙化防御是体内促进钙化及抑制钙化的不平衡所致（图5^[4]、图6^[8]）。

●钙化促进因素：骨形态发生蛋白2、4（BMP-2、BMP-4）、活性氧、血管内皮生长因子A（VEGF-A）、尿毒症等。

骨形态发生蛋白属于转化生长因子超家族，参与诱导新骨形成、破骨细胞分化和骨外钙化。BMP-4的作用依赖于激活核因子κB（NF-κB）的活性氧，NF-κB参与多种细胞功能，包括正常骨发育、破骨细胞分化和骨矿物质吸收；高NF-κB活性会导致骨矿物质丢失和骨外矿物质沉积（血管钙化）。

作为一种潜在的脂肪因子，血管内皮生长因子A（VEGF-A）可以通过BMP-4信号途径产生促血管钙化效应。POEMS综合征以VEGF-A显著升高为其临床特征，钙化防御在POEMS综合征中的发生率高达4%，这证实了VEGF-A的促血管钙化效应。

●钙化抑制因素：羧化基质Gla蛋白（c-MGP）、胎球蛋白A（fetuin-A）、无机焦磷酸盐（PPi）等。

基质Gla蛋白（MGP）是一种由血管平滑肌及内皮细胞产生的细胞外基质，羧化MGP（c-MGP）是潜在的的血管钙化抑制因子，这种羧化作用依赖于维生素K。皮肤及外周循环c-MGP相对减少是钙化防御的特征之一。c-MGP还可以抑制BMP-2及BMP-4等促钙化因子。

胎球蛋白A也是一种钙化抑制因子，参与可转运矿物质纳米晶体的calciprotein颗粒（CPP）的形成。慢性肾脏病等慢性炎症可导致胎球蛋白A表达下调。钙化防御患者的外周血循环中存在明显的CPP颗粒增加，提示胎球蛋白A存在严重的功能缺陷。

●基因突变：编码CD73（NT5E）和编码外核苷酸焦磷酸酶和磷酸二酯酶的基因（ENPP1）发生突变，导致焦磷酸盐代谢途径异常，从而导致人类动脉钙化。另外，钙化防御患者中存在NT5E （rs4431401及rs9444348）多态性过表达的比例明显增加^[4]。

图5 钙化防御的病理生理机制

图6 钙化防御的发病机制

流行病学

●罕见；

●透析患者钙化防御的年发病率：美国为35/10000，德国为4/10000，日本为1/10000；

●误诊，或亚临床状态，以及对本病认识不足等因素导致发病率被低估；

●腹膜透析患者的发病率高于血液透析患者，ESRD患者的发病率高于非ESRD患者；

●确诊平均年龄为50~70岁，儿童罕见（图7^[9]）；

●约60%~70%的患者为女性；

●开始透析至钙化防御发生的间隔：30个月（美国和德国）-105个月（日本）；

●预后极差，半年死亡率约为30%，1年死亡率约为50%；若病变累及下肢，死亡率约为20%；若病变累及躯干、上肢或阴茎，死亡率可高达60%（图8^[10]）；一旦溃疡形成，死亡率上升至80%以上，患者通常会在6~12个月内死亡。

图7 21个月大的ESRD患儿出现钙化防御

左前臂红色痛性红斑、结节，给予帕米膦酸钠注射治疗；

右前臂出现水疱，进展为坏死溃疡，行外科手术清创治疗

图8 阴茎处钙化防御与非阴茎处钙化防御的生存率

采用Kaplan-Meier生存曲线比较16位阴茎处钙化防御患者和44位非阴茎处钙化防御患者的6个月生存率。阴茎处钙化防御患者的中位生存期为3.1个月，术后3个月病死率为50.0%（8例），6个月病死率为62.5%（10例）；非阴茎处钙化防御患者的中位生存期为24.7个月，3个月死亡率为13.6%（6例），6个月死亡率为29.5%（13例）

分类

根据疾病的病因或临床特点，可有多种分类^[4]：

●病因：尿毒症性（ESRD患者）和非尿毒症性（肾功能正常或慢性肾脏病早期患者）；

●病变部位：中央型（累及腹部、臀部或大腿等脂肪丰富的中央部位皮肤）和外周型（累及外周皮损，大多局限于外周部位的脂肪组织层，如手指）；

●病变类型：非溃疡性（疾病早期）和溃疡性（疾病后期）。

其中，尿毒症患者中70%~80%的病变呈中央型，而在非尿毒症患者中，中央型皮损约为50%；非尿毒症患者预后（1年死亡率约25%~45%）优于尿毒症患者（1年死亡率约45%~80%）；中央型病变的患者较外周型患者有较高的体重指数，多为女性，死亡风险高。溃疡（晚期）病变的存在可使6个月存活率降至20%。

临床特点

钙化防御通常表现为慢性、疼痛性、无法愈合的溃疡性皮损。

●皮损特点：初起皮损可为皮肤硬化、斑块、结节、水疱、网状青斑或紫癜，若皮肤颜色变暗则提示可能发生坏死，可迅速进展为伴有恶臭味及焦痂形成的星形溃疡（图9^[4]、图10^[11]）；

●好发部位：常累及皮肤和皮下脂肪较多区域(躯干、乳房、腹部、侧壁、臀部和下肢近端等)，也可累及生殖器、手指等处（图11^[10]），常为多发性、双侧皮损，周围皮肤呈皮革样改变；

●继发感染：由皮肤病变导致的菌血症、脓毒血症，这是本病最常见的死亡原因；

●自觉症状：剧痛，止痛药难以控制，疼痛可先于皮损出现，并常伴触觉过敏；

●全身症状：少见，皮肤外血管钙化会导致心脏病变（图12^[12]）、骨骼肌病变、肠道出血或视力受损（图13^[13]）等。

图9 钙化防御的临床表现、影像学及组织学特点

钙化防御早期表现(A-E)：紫色斑片伴网状紫癜(A)，红斑下可触及的皮下结节 (B)，网状红斑(C)，暗红色硬结(D)，多发性紫红色斑块伴网状青斑(E)；晚期表现(F-H)：黑色焦痂样坏死性溃疡(F)，“木乃伊”样小腿(G)和手指坏疽(H)；(I)钙化防御累及乳房，乳腺Ⅹ线可见微血管钙化（箭头）和脂肪坏死（椭圆形）；(J)大腿溃疡性钙化患者X线可见网状微血管钙化（箭头），皮下血管外钙化和股动脉钙化；(K)皮肤活检HE染色可见真皮和皮下微血管内粗大嗜碱性钙化，血管内膜纤维增生、纤维蛋白血栓，伴间隔性脂膜炎；(L)皮肤活检Von kossa染色可见细小动脉和间质钙化

图10 钙化防御不同时期的皮损表现

(A)早期病变通常表现为硬化性斑块，杂以点状或网状红斑；(B)皮损进展为网状复发性紫癜；(C)紫癜性皮损随后演变为黑色焦痂；(D)疾病后期出现坏死、溃烂、伴有恶臭的斑块或结节

图11 阴茎、大腿及肢端处钙化防御

(A)龟头处紫红色斑块、糜烂，累及尿道口；(B)整个龟头出现溃疡，上覆焦痂；(C)阴茎龟头及尿道口周围出现溃疡及焦痂；(D)左侧大腿大片紫红色斑块，周围有两个溃疡区域，上覆黑色焦痂；(E)肢端钙化防御，右手拇指部位出现星状溃疡，周围红斑；(F)大腿背侧网状紫癜，上覆水疱，糜烂

图12 45岁ESRD男性患者钙化防御累及心脏

(A-D)超声心动图示主动脉流出道可移动钙化肿块，心尖部也有钙化肿块，心肌呈强回声，斑点状，伴有明显的主动脉瓣和二尖瓣环钙化。患者肢端、阴茎和臀部广泛坏死，尸检证实全身性钙化防御，冠状动脉中层(E，黑色箭头)和心肌(F，黑色箭头)有大面积钙化。（LA，左心房；LV，左心室；CV，钙化）

图13 钙化防御累及眼部，并发前部缺血性视神经病变

(A)眼底示视盘肿胀苍白；(B)注射荧光素32秒后的血管造影示视盘周围脉络膜灌注延迟；(C)颞动脉活检示血管内膜（黑色箭头）和肌层（白色箭头）钙化，在处理过程中部分组织丢失

实验室检查

若临床高度怀疑钙化防御，应进行全面的实验室检查以评估其危险因素（表2^[14]）。

表2评估钙化防御危险因素的实验室检查

钙化防御患者可表现为甲状旁腺激素水平升高、高血钙、高血磷、钙磷产物水平升高、碱性磷酸酶升高、尿素和肌酐升高以及贫血。但也有患者实验室指标正常，近期德国一项研究表明透析患者相关的钙化防御患者中有86%的人其血钙水平正常或偏低，40%的人血磷正常或偏低^[4]，因此上述实验室指标并不具有特异性。

组织病理

     皮肤活检是诊断钙化防御的金标准，但因其可引起新发皮损，影响溃疡愈合和继发感染的风险，在临床应用中仍具争议。对于具有特征性皮损的ESRD患者，诊断钙化防御无需皮肤活检，但对于非ESRD患者，若早期皮损不典型且怀疑钙化防御时，则需要积极完善皮肤活检，协助诊断。肢端、阴茎及感染部位是皮肤活检的禁忌部位。

对钙化防御而言，目前使用的皮肤活检技术（组织钻取和切除）是高风险的手术，综合诊断率低至18%。二次细针穿刺技术，沿第一针细针穿刺的针孔隧道，进行第二次细针穿刺，可获得更深部的组织标本，且穿刺在皮损的活跃区边缘进行，可以提高活检的成品率，降低穿刺后感染及坏死加重的风险^[4]。另外，影像引导下的芯针活检术（图14^[15]），可使诊断皮肤钙化防御的效率比普通活检高50倍。故若对钙化防御患者行活检时推荐使用后两种方法，且应告知相关风险。

钙化防御的组织病理特点如下（表3^[16]、图15^[6]）。

表3 钙化防御的组织病理特点

HE染色下，钙盐呈强嗜碱性，而特殊钙染色法可特异性识别组织血管中的钙质沉着，提高诊断效率及准确率：

●茜素红（Alizarin Red S）染色：与钙螯合形成橘红色双折射性复合物。

●Von-kossa（硝酸银）染色法：利用硝酸银与钙盐的复分解反应将其还原为黑色的金属银（图15C^[6]、图16F^[17]）。

利用光学显微镜和场发射扫描电镜（field emission–scanning electron microscopy, FE-SEM）观察皮肤钙沉积的定位和形态特征，用μ傅里叶变换红外光谱（Fourier Transform infrared spectroscopy, FTIR）、拉曼光谱（Raman spectroscopy）和能量色散（energy dispersive radiographs）分析其化学成分，结果显示钙化防御完全由纯钙-磷灰石组成，分布于中、小血管周围，常伴有间质沉积（图17、图18、图19、图20^[18]）

图14 疑似钙化防御患者超声引导下经皮穿刺活检

(A)穿刺活检标本示多个血管钙化病灶；

(B)高倍镜下示脂肪组织内小血管钙化

图15 霍奇金淋巴瘤合并钙化防御患者组织学表现

左大腿皮损活检示：(A)表皮坏死、真皮乳头层血管血栓形成、红细胞外溢；(B)皮下组织血管有非特异性内膜增生和钙化；(C) Von-Kossa染色（黑色）示血管内膜钙化

图16 49岁女性患者，ESRD合并钙化防御

右侧臀部溃疡活检示(A)反应性血管生成、纤维化和有限的脂肪组织，HE染色(B)和弹力纤维染色(C)可显示异常的嗜碱性弹性纤维（变性、断裂）；(D)臀部3处溃疡，中央有坏死的焦痂，边缘呈紫红色，周围皮肤硬化；(E)HE染色示皮下脂肪与小叶周围纤维化及炎症细胞浸润；(F)Von-Kossa染色示异常弹性纤维部位弥漫的黑色钙质沉积

图17 动脉硬化与钙化防御的组织学特点

(A-C)动脉硬化活检标本示典型的纤维性动脉内膜炎和Mönckeberg中膜钙化，钙沉积位于中膜内，非环状，且无间质钙沉积；(D-F)钙化防御皮肤活检标本示皮下组织小动脉周围大量钙质呈环状沉积。（A、D：HE，B、E:：Von-Kossa。C、F：FE-SEM）

图18 钙化防御患者活检标本示皮下组织毛细血管周围(A-C)及间质部位(D-F)有大量钙质沉积，沿脂肪细胞胞膜排列。（A、D：HE，B、E:：Von-Kossa，C、F：FE-SEM）

图19 钙化防御患者的μ傅里叶变换红外光谱分析

(A)钙化防御皮肤活检；(B)红外图，红色区域显示强烈的血管沉积；(C)血管沉积物的红外光谱：钙-磷灰石光谱，蛋白质基质（皮肤组织）中有特征峰（1009、958和870 cm^-1）

图20 脂肪细胞和血管钙化的显微拉曼特征和光学显微图像

(A)脂肪细胞和(B)血管钙化的显微图像，960、1076和590 cm^-1处的拉曼光谱证实了血管钙化和间质钙化的钙-磷灰石成分相似

影像学检查

由于皮损活检存在禁忌症，故有学者提出可首先采用无创的影像学协助诊断：

●X片：显示网状钙化模式（敏感性55%和特异性90%）（图21^[19]、图22^[20]）；

●超声：显示钙化血管壁高回声，伴后方声影（图23D^[21]）；

●CT：显示皮下血管钙化（图23^[21]、图24^[22]）；

●E-CT：显示病变部位放射性示踪剂摄取增加，也可用于监测疗效（图25^[23]）。

图21 53岁ESRD患者手指痛性坏死，手部X片示多条肢端动脉严重钙化，及食指和中指肢端的软组织缺失

图22 钙化防御患者X线表现

(A)右小腿溃疡伴黑色焦痂；(B)阴茎龟头坏死溃疡；(C)右脚踝后部X线示软组织内多条小血管钙化；(D)图片放大示最小血管直径约0.1~0.3mm

图23 钙化防御的影像学表现

(A)CT示致密的皮下血管钙化，位于皮肤病变区域上方（箭头）；(B)大腿远端水平CT示皮下组织内血管钙化（箭头）；(C)X线示一组浅层血管钙化；(D)超声示钙化的血管壁高回声（实心箭头），伴后方声影（空心箭头）

图24 阴茎处钙化防御临床及CT表现

(A)龟头处坏死，阴茎根部紫红色水肿斑；(B)CT示沿龟头后部和阴茎体的厚度约为5mm的钙化，龟头处皮下气肿和软组织缺损，提示组织坏死。

图25 钙化防御患者骨显像

(A)活检证实钙化防御的患者骨显像显示全身(包括双侧手臂、胸壁、骨盆、臀部和大腿内侧)对放射性示踪剂的摄取呈斑块状；(B)硫代硫酸钠治疗前，对另一位经活检证实为钙化防御的患者进行骨显像检查，在骨盆、大腿内侧、小腿内侧和外侧观察到放射性示踪剂的摄取；(C) 硫代硫酸钠治疗6个月后，同一患者的骨显像显示小腿内侧摄取减少（箭头表示摄取了放射性示踪剂）

诊断

钙化防御的诊断尚缺乏公认的诊断标准，现有的几个标准中，梅奥诊所提出的钙化防御诊断标准（表4^[24]）应用最为广泛。

表4 梅奥诊断钙化防御的诊断标准

若临床高度怀疑钙化防御，可根据下列诊疗流程对疾病做出诊断（图26^[8]）：

图26 钙化防御诊疗流程

鉴别诊断

钙化防御需与多种可引起皮肤坏死溃疡的疾病进行鉴别（表5^[25]）。

表5 钙化防御的鉴别诊断

图27 胆固醇栓塞综合征的临床及组织学特点

(A、B)臀部及双侧大腿近端紫红色斑块，局部可见较深溃疡；(C)左侧臀部溃疡活检示真皮深部动脉管腔内有胆固醇裂隙，与胆固醇栓塞综合征一致

预防

由于钙化防御治疗困难，预后极差，因此预防该疾病的发生尤为重要。预防措施主要包括：血磷水平控制1.13~1.78mmol/L（3.5-5.5mg/dL），血钙水平在2.10~2.38 mmol/L（8.4~9.5mg/dL），甲状旁腺激素水平在150~300ns/L，钙磷乘积<50；避免使用钙含量高的透析液或使用低钙透析液；补充维生素D、钙剂和应用华法林时要提高警惕；避免皮下注射的相关损伤；关注营养状态，预防低蛋白血症，控制心血管危险因素等^[27]。

治疗

由于临床病例较少，表现复杂多样，尚无公认的治疗标准。目前认为，钙化防御需要多学科协作综合治疗，包括肾内科、皮肤科、病理科、疼痛科、感染科、整形外科等。在临床上，应该根据患者情况制定个体化、综合性、持续的治疗方案。目前文献报道的常用干预措施如下（表6^[1]）。

表6 钙化防御的治疗选择

图28 51岁钙化防御女性患者

(A)腹壁紫红色斑块及水疱伴疼痛及腹壁僵硬；(B)皮损较前增大，进展为溃疡，疼痛加剧；(C)增加血液透析次数并加用硫代硫酸钠，停用钙剂、伤口护理，治疗4个月后腹壁溃疡完全愈合

图29 腹部及下肢部位钙化防御经高压氧治疗前后改变

图30帕米膦酸盐治疗钙化防御

(A)左侧臀部多发较深溃疡，局部坏死伴有黑色焦痂；(B)静脉注射帕米膦酸盐30mg，每14天1次，治疗三个月后溃疡愈合

除上述治疗选择外，SNF472，一种新型的钙化抑制剂，对钙化的成分—羟基磷灰石具有高亲和力，能快速结合正在形成的羟基磷灰石晶体，特异性地抑制钙化。这些发现表明，SNF472 可能在未来治疗透析患者的血管钙化和CUA中发挥重要作用^[30]。

综上，钙化防御是一种罕见的、特殊的和危及生命的缺血性血管钙化病变，高度的临床怀疑、早期诊断以及皮肤科、肾脏科、伤口护理、营养和疼痛管理专科之间的多模式、多学科的协作治疗可能会提高钙化防御患者的存活率。

文章内容仅用于学术讨论，仅供医疗专业人士阅读。

参与者：

孙莉婷，毛雨，张涵茵，胡媛，孙钰桢，何江曼，辛伍艳，袁梦瑾，杨潇潇，张阳，石卫华，韦旭华，赵冰洁，张江安

参考文献:

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