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*仅供医学专业人士阅读参考 多系统萎缩（MSA）是一种成年起病、致死性神经退行性疾病，表现为进行性自主神经功能衰竭、帕金森症、小脑性共济失调和锥体束征的多种组合[1]。该病起病隐匿，进展快且预后不佳，无疑需要早期的诊断与治疗。2023年10月20日-24日，由中国罕见病联盟、中国红十字基金会、全国罕见病诊疗协作网办公室等共同主办的“2023年中国罕见病大会”在京召开，四川大学华西医院神经内科副主任商慧芳教授围绕“多系统萎缩的诊治进展”进行了全面介绍，并接受了“医学界”的现场专访，让我们共同来学习~MSA曾被认为是三种不同的疾病：纹状体黑质变性（SND）、橄榄体脑桥小脑萎缩（OPCA）和Shy-Drager综合征（SDS），Graham和Oppenheimer创造了MSA该术语，以涵盖这三种疾病。MSA是一种进行性神经变性疾病，其特征为自主神经功能障碍、左旋多巴无反应的帕金森综合征、小脑共济失调、锥体束征的多种症状组合。根据主要的运动症状，MSA可以被分为两种临床类型：小脑共济失调（MSA-C）为主和帕金森综合征（MSA-P）为主。目前认为，MSA发病机制（图1）的特点是错误折叠的α-突触核蛋白从神经元传播到少突胶质细胞，并以“朊病毒样”方式在细胞间扩散，导致氧化应激、蛋白酶体和线粒体功能障碍、髓磷脂脂质失调、神经营养因子减少、神经炎症和能量衰竭。其病理特征是由错误折叠的、过度磷酸化的纤维状α-突触核蛋白（α-synuclein，α-Syn）组成的少突胶质细胞胞质内包涵体（glial cytoplasmic inclusions，GCIs）。且广泛和大量的GCIs、伴黑质纹状体结构或橄榄体脑桥小脑结构的神经变性改变，也是MSA的神经病理学确诊标准。据欧美国家的数据显示，MSA的平均患病率为（1.9~4.4）/10万人，平均发病率为0.6/10万人，50岁以上人群的平均发病率为3.0/10万人，患者平均生存期为6~10年。该病尚无有效治疗方法，给患者及其家庭乃至整个社会带来极大的负担。因此，MSA的早诊断与早治疗是改善该病预后，减轻家庭和社会负担的关键。谈及对于MSA患者的诊断，商慧芳教授指出，MSA的诊断标准随着时代不同一直变迁（图2）。MSA于1969年被首次命名。由于MSA的自主神经症状多伴有帕金森综合征和（或）小脑综合征的表现，1998年，MSA的第一部诊断标准首次公布。2008年发表的第2版MSA诊断共识，分为确诊、很可能的和可能的MSA三个层级。根据患者的主要临床表现，分为以帕金森病为主型（MSA-P）和以小脑性共济失调为主型（MSA-C）。临床诊断的必要条件为自主神经障碍：尿失禁或直立性低血压。随着研究者们对疾病的认识越来越深入，近年来脑库研究显示临床诊断为“可能的”和“很可能的”MSA仅62%符合病理诊断标准，常被误诊为路易体痴呆、进行性核上性麻痹（PSP）和帕金森病。开发好的早期诊断工具对疾病预后评估和疾病修饰治疗的临床试验具有重要作用。因此，2022年MSA诊断标准应运而生。该诊断标准保留了MSA-P和MSA-C的分型，将MSA根据诊断精确度分为神经病理确诊的、临床确诊的、临床很可能的和前驱可能的MSA。- 喘鸣、叹息样呼吸、手足冰冷、勃起功能障碍（60岁以下——临床可能的MSA）、强哭强笑。
- 认知波动（以注意力和警觉性显著变化为主），视知觉能力早期下降；
- 头部MRI表现提示其他诊断（如PSP、多发性硬化、血管性帕金森综合征、症状性小脑疾病等）；
- 由其他病因而导致的自主神经功能衰竭、共济失调或帕金森综合征的其他疾病（类MSA，包括遗传性或症状性共济失调和帕金森症等）。
- 神经病理确诊的MSA：相当于以往诊断标准中确诊的MSA，尸检病理结果显示中枢神经系统大量胶质细胞胞质内含有α-突触核蛋白阳性的包涵体，并存在纹状体黑质或橄榄桥脑小脑结构的神经退行性改变。
- 临床确诊的MSA：需要满足散发、进展性、成年起病（>30岁）的基本特征，同时具有核心表现。
- 临床很可能的MSA：需要满足散发、进展性、成年起病（>30岁）的基本特征，同时具有核心临床表现，至少存在1项支持性临床表现，不要求MRI标志，不存在排除性的临床表现。
- 前驱可能的MSA：需要满足散发、进展性、成年起病（>30岁）的基本特征，必须具有至少1项临床非运动特征（准入标准），同时具有至少1项临床运动特征，不存在排除性临床表现。
关于MSA的治疗，商慧芳教授强调，我们既要对症治疗，又要进行支持治疗。- 帕金森样症状：左旋多巴；多巴胺受体激动剂；金刚烷胺。
- 直立性体位性低血压：增加液体和盐的摄入；穿弹力袜或用腹部压力带；米多君；氟氢可的松；屈昔多巴等。
- 尿频、尿急、急迫性尿失禁：抗胆碱药在内的解痉药；肉毒毒素治疗。
- 快动眼睡眠行为障碍：营造安全的睡眠环境，如安装床边护栏、在地上铺软垫等；氯硝西洋：褪黑素。
但对症治疗不能满足MSA患者目前全部需求，需要开发疾病修饰或神经保护剂以延缓疾病的进展。目前主要有针对α-Syn、神经炎症、神经保护和干细胞治疗等策略。
首先是靶向α-Syn的试验。Ubhi等使用利福平干预MSA转基因小鼠，发现小鼠单体和寡聚体的α-Syn及磷酸化的α-Syn减少，但也有试验发现利福平不能减慢或阻止MSA的进展。此外，还有锂剂的Ⅱ期试验、EGCG（绿茶提取物）的Ⅲ期试验及mTOR抑制剂雷帕霉素Ⅱ期试验，调节神经炎症的药物如米诺环素的Ⅲ期试验均未发现能延缓疾病进展。令人鼓舞的是，IVIg治疗7例MSA患者的研究初步显示患者的临床评分改善。尽管多种神经保护药物，如利鲁唑、雷沙吉兰、氟西汀的Ⅱ期试验及髓过氧化物酶抑制剂BHV3241（AZD3241）的Ⅲ期临床试验结果均未显示能延缓疾病进展，但辅酶Q10和艾塞那肽NMBI的Ⅱ期试验正在进行中，KM-819（FAS相关因子1的抑制剂）的Ⅰ期试验显示了良好的耐受性，GDNF的临床前试验显示能减少神经细胞死亡和减轻运动症状。一项小样本研究发现，MSA患者进行间充质干细胞治疗是安全的，并能延缓疾病进展。随后一项针对33例MSA-C型患者的随机试验证实了这一结果。此外，最新一项纳入9例MSA-C型患者的Ⅰ期临床试验显示自体骨髓间充质干细胞治疗能够延缓疾病进展。这为MSA的疾病修饰治疗带来希望。总的来说，MSA是一种散发的，病因不明的神经系统变性疾病，病情进展较快，目前仍缺乏有效的治疗手段，目前仅能对症治疗，缺乏有效治疗措施、预后差，早期的诊断治疗或有助于延缓病情进展。商慧芳教授强调，目前临床诊疗应基于最新版的诊断标准，以全面、全程地保证患者的生活质量的改善。此外，MSA亟需开发可靠的早期诊断标志物提高早期诊断率。期待疾病修饰治疗的各项研究取得突破，最终改善患者的预后！与此同时，也需关注MAS这类罕见病的用药保障，包括政策推动、法规健全等，以期有更多且疗效更佳的药物惠及MAS患者！参考文献： [1]张灵语,商慧芳.多系统萎缩的诊治进展[J].罕见病研究,2022,1(02):206-216.
商慧芳 中国老年学和老年医学学会脑认知与健康分会副主任委员中国医师协会神经内科分会帕金森病及运动障碍学组副组长 《Translational Neurodegeneration》、 《Parkinson & Related Disorder》、《European J of Neurology》 杂志编委《Frontier in Neurology》 movement disorder 副主编《Clinical Parkinson & Related Disorder 》杂志主编《医学界罕见病频道》长期招聘线上约稿作者，1.罕见病相关的实用诊疗知识、经验总结；2.您在临床遇到的罕见病例；3.罕见病领域前沿进展；4.罕见病患者的故事分享；5.其他罕见病领域热门话题。
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