辛伐他汀与克拉霉素合用，小心横纹肌溶解！

*仅供医学专业人士阅读参考

他汀类药物还要注意哪些相互作用？

撰文|师春焕

他汀类药物是血脂异常药物治疗的基石，在国内外动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）防控中具有重要作用，然而临床常出现他汀类药物诱导的肌毒性现象，表现为轻微的肌痛到罕见的严重的横纹肌溶解，导致患者使用的依从性降低。

在2001年8月，拜耳公司因横纹肌溶解引起死亡而撤回西立伐他汀之时,美国食品药品监督管理局（FDA）建议对各种他汀类药物的标签均做出需附加黑框警告的要求。

临床上他汀类药物诱导严重不良反应的情况相对少见，但因其临床适应证患者群体数量庞大，造成不良反应的绝对数量相对较多。部分患者因轻微或中度的肌肉症状选择停止使用他汀类药物治疗，一定程度上可能增加心血管疾病的医疗负担。

 我们先来看一个病例：

患者女性，79岁，因动脉粥样硬化及高脂血症，规律服用辛伐他汀（20mg qn）8年，血脂水平控制较好，无不良反应出现。此次因间断发热5天就诊，检验结果显示军团菌抗体阳性，诊断为社区获得性肺炎，给予克拉霉素治疗7天后好转。

入院第8天，患者自觉有肩背部肌肉酸痛症状，并有尿色加深，未予重视。第9天，出现酱油色尿液，当时查肌酸激酶30030U/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB ）5.0ng/ml，TnI 0.010ng/ml，考虑“横纹肌溶解”。停用辛伐他汀，予静脉补液、辅酶Q10等治疗。

 一、他汀类药物诱导肌毒性的机制

对于他汀类药物诱导的肌毒性的病理生理机制目前尚无定论。较为广泛的推测是，他汀类药物诱导肌毒性的作用机制有两个相互依赖的条件：

• 一是他汀类药物在肌细胞中蓄积的药代动力学条件，临床和其他非临床因素导致他汀类药物全身暴露增加，使得骨骼肌中他汀类药物暴露增加；

• 二是有利于他汀类药物诱导肌毒性的肌细胞条件^[1]。
  
  

 二、他汀类药物肌毒性的的发生率

他汀类药物诱导的肌毒性是其在临床使用中较为常见的一种不良反应，症状包括肌痛、肌炎、肌病以及横纹肌溶解，发生率1%~5%（RCT结果）或5%~10%（观察性研究结果），横纹肌溶解罕见。

他汀类药物诱导的肌毒性与药物的类型及剂量大小均有关系，剂量越大，发生肌毒性的风险越高。各项研究发现，不同品种他汀诱发肌肉症状的发生率存在差异：亲脂性的辛伐他汀，比亲水性他汀（阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀）有更大的肌肉毒性。

同种类的他汀类药物相关肌肉症状（SAMS）的发病率也有所不同。有研究结果显示，不同他汀类药物发生率从高到低依次为40 mg/d或80 mg/d辛伐他汀（18.2%）、40 mg/d或80 mg/d阿托伐他汀（14.9%）、40 mg/d普伐他汀（10.9%）和80 mg/d氟伐他汀（5.1%）。

那么本例患者发生肌溶解的原因是什么呢？

三、他汀类药物的相互作用^[2] 

常用的他汀有7种：阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀。

阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀：主要通过CYP3A4通路代谢。与其他药物的相互作用较为多见。与CYP3A4抑制剂联合应用时可增加不良反应发生的风险，甚至增加横纹肌溶解等严重不良反应的风险。如与环孢菌素、大环内酯类抗生素（克拉霉素、红霉素等）、胺碘酮、华法林、利福平等合用时，发生肌病的危险性增大。

氟伐他汀：主要通过CYP2C9通路代谢，与其他药物的相互作用则相对少见。

瑞舒伐他汀：约10%通过CYP2C9通路；匹伐他汀：仅有极少通过CYP2C9代谢（说明书描述为几乎不被CYP代谢）。

普伐他汀：不通过CYP代谢。以上3种他汀类药物的相互作用更为罕见。

 四、临床用药注意事项

在临床工作中，更加关注患者自身存在的致肌毒性的风险因素，如高龄、糖尿病、慢性肾功能不全、低钾血症、甲状腺功能减退等内分泌及代谢性疾病^[3]。

本病例为高龄患者，辛伐他汀合用克拉霉素，导致辛伐他汀血浆浓度升高，从而引发肌溶解。临床使用辛伐他汀时要避免同时应用CYP3A4抑制剂，如不可避免，亦可将调脂药调整为其他致肌病风险低的他汀类药物如普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等，剂量滴定至患者能耐受且血脂达标，若耐受的最大剂量不能达标仍需联合其他作用机制的调脂药^[4,5]。

对于患者，应重视用药宣教，增强患者的安全用药意识。告知患者如在用药期间出现肌痛、肌无力、尿色加深等症状时，应立刻到医院就诊。对于长时间用药的患者，应定期监测CK。如怀疑为肌毒性，应立即停用可疑药物。

参考文献：

[1]韩家豪,刘添甜,高燕. 他汀类药物相关肌病及其机制研究[J]. 中华老年心脑血管病杂志,2018,20(11):1221-1223. 

[2]许丹华,王飞,严伟.常用他汀类药物的比较研究[J].中国现代应用药学,2018,35（7）:1112-1117.

[3]赵雅杰,穆维静,王睿韬. 药物相关性横纹肌溶解症回顾性分析[J]. 中国现代药物应用,2023,17(13):151-155. 

[4]王光裕,林鹏飞,焉传祝.他汀类药物相关性肌病的发病机制和干预措施研究进展[J].中华内科杂志,2022,61（8）:953-958.

[5]《动脉粥样硬化性心血管疾病患者降胆固醇药物治疗管理专家共识》编写组. 动脉粥样硬化性心血管疾病患者降胆固醇药物治疗管理专家共识[J]. 临床药物治疗杂志,2023,21(2):7-16.