急性纤维素性机化性肺炎诊断及治疗进展

阿丘8ubc3jh408 2023-11-20 发布于广东

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作者：梁瀛

单位：北京大学第三医院呼吸与危重症医学科

一、急性纤维素性机化性肺炎

1. 概念

1994年Andrea J. Cohen团队总结了10例病情快速进展的闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）（rapidly progressive bronchiolitis obliterans and organizing pneumonia）病例，所有患者均表现为严重呼吸衰竭，临床特征为呼吸困难、咳嗽、发热、肺部爆裂音、静息低氧血症；7例患者死亡；尸检显示肺泡间隔炎症、纤维化蜂窝形成。

2002年Mary B. Beasley团队总结了17例表现为急性呼吸困难、发热、咳嗽、咯血的患者，9例为快速进展至死亡、8例为亚急性起病并最终存活，组织病理学（肺活检或尸检）显示为肺泡腔内纤维蛋白球（fibrin “balls”）填充及不同程度的机化性肺炎（OP）、肺泡Ⅱ型上皮增生、水肿、急性或慢性炎症、间质增厚，并排除弥漫性肺泡损伤（DAD）、普通类型的BOOP、脓肿、嗜酸性细胞肺炎等，提出了“急性纤维素性机化性肺炎（acute fibrinous and organizing pneumonia，AFOP)”的病理学概念。AFOP是特发性间质性肺炎中一种罕见的病理类型。

注：1为肺泡腔内“纤维蛋白球”，无透明膜形成；2为肺泡腔内纤维蛋白填充，散在机化性肺炎形成；3为纤维素形成机化性肺炎，弥漫性浸润；4为机化性肺炎，伴肺泡内纤维蛋白周围成纤维组织形成。

图引自：Beasley M B, Franks T J, Galvin J R, Gochuico B, Travis W D. Acute fibrinous and organizing pneumonia: a histological pattern of lung injury and possible variant of diffuse alveolar damage[J]. Arch Pathol Lab Med, 2002, 126(9):1064-1070.

2. 病因或危险因素

AFOP可分为特发性（33%）和继发性（67%），继发性病因有肺移植术后、过敏性肺泡炎、感染、结缔组织疾病、药物相关、肿瘤等。AFOP的潜在病因包括自身免疫疾病、感染性疾病、药物、免疫状态异常、血液系统疾病、职业因素（表1）。

3. 临床表现

AFOP可以急性或亚急性起病，急性起病患者病情进展迅速，死亡率高；亚急性起病患者的临床病程与普通隐源性机化性肺炎相似，预后相对更好，激素用量更小。该病临床表现并无明显特异性，可表现为呼吸困难（~61.7%）、干咳（~77.8%）发热（~55.6%）。肺部体征为爆裂音。实验室检查：可有WBC升高，CRP增高，血气分析提示低氧血症。

4. 影像学特征

AFOP的常见影像学表现如下：双肺下叶、外周分布（77%），大片状实变影（65.4%），磨玻璃影（19.8%），网格或线样征（9.9%），结节影（4.9%）。实变影在特发性AFOP中更为常见（70%）；在继发性AFOP患者中，极少部分患者可见胸腔积液（5%）或实性结节（1.3%）。在部分亚急性起病的病例中，影像表现与经典OP相似，包括弥漫或局灶性实变、伴支气管气相或磨玻璃密度影。

图1 AFOP影像学表现

注：A：两肺胸膜下大片状实变影，支气管充气征明显，此为AFOP中最为常见的影像学表现；B：类似于重症病毒性肺炎表现，纯磨玻璃密度影，无明显实变；C：主要表现为结节影，间质性改变为主，经病理证实为AFOP。

图引自：Lee J H, Yum H K, Jamous F, Santos C, Campisi A, Surani S, Lococo F, Goo J M, Yoon S H. Diagnostic procedures and clinico-radiological findings of acute fibrinous and organizing pneumonia: a systematic review and pooled analysis[J]. Eur Radiol, 2021, 31(10):7283-7294.

5. 组织病理学

AFOP的组织病理学主要表现为：肺泡腔内存在机化的纤维蛋白球，伴有Ⅱ型肺泡上皮细胞增生；无透明膜形成。

注：B、C：机化性肺炎，肺泡腔内多灶状纤维蛋白球/团块；E、F：肺泡腔内多灶状纤维蛋白填充，肺泡壁淋巴细胞浸润；H、I：肺泡内纤维蛋白和肺泡壁中浆细胞和淋巴细胞浸润；K、L：肺泡内肉芽组织性肺炎，未见肺泡内纤维蛋白沉积。

图引自：Onishi Y, Kawamura T, Higashino T, Mimura R, Tsukamoto H, Sasaki S. Clinical features of acute fibrinous and organizing pneumonia: An early histologic pattern of various acute inflammatory lung diseases[J]. PLoS One, 2021, 16(4): e0249300.

6. 诊断

AFOP目前暂无统一的诊断标准。有文献提出AFOP的诊断依据：病程快速进展并导致呼吸衰竭；影像学改变为弥漫性间质性病变；组织学改变为肺泡和呼吸道内富含纤维蛋白的炎症渗出物，伴随纤维蛋白团块，需排除透明膜、嗜酸性粒细胞增多症、细支气管炎和肉芽肿性疾病。

7. 治疗和预后

糖皮质激素治疗AFOP的有效性高达94%，但76%的患者复发。起始阶段需要高剂量的糖皮质激素，但目前尚无定论，部分患者需激素冲击治疗，激素使用初始剂量为泼尼松1.2 mg/（kg·d）或同等当量其他激素。有部分患者需要激素冲击治疗。继发于自身免疫性疾病的AFOP患者可使用免疫抑制剂（环磷酰胺、吗替麦考酚酯、他克莫司、硫唑嘌呤等）。

AFOP预后差，大多数患者需要接受机械通气，死亡率接近50%。不同文献报道的死亡率不同，有些文献报道死亡率为20%～30%；也有早期病例报道的死亡率接近70%～80%。亚急性病程是预后良好的独立预测因素。

二、经支气管镜冷冻肺活检在弥漫性间质性肺疾病中的应用

2017年Chest发表了一项小样本研究，主要评价经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）对弥漫性间质性肺疾病的诊断价值。研究共纳入74份样本，结果显示TBCB的诊断率仅有51%。在获得诊断的病例中，最常见的组织病理学类型是肉芽肿性疾病和OP，OP病例中包含了特发性和继发性OP，此外还有2例AFOP。因此，TBCB对OP的诊断率较高，但在弥漫性实质性肺疾病中应用，TBCB应个体化。

2021年发表于Respir Res杂志的一项研究评价了TBCB联合多学科讨论（MDT）对病因不明的间质性肺疾病（ILD）的诊断价值。研究最终得出结论：TBCB对ILD的诊断率为70%，其中25%的结果缺乏特异性，仅有45%可以单独通过TBCB进行病理学诊断，通过MDT并结合支气管肺泡灌洗、影像学及临床资料，可提高诊断率。

2020年发表于PLoS One的一项多中心前瞻性研究对比了TBCB和经支气管镜肺活检术（TBLB）在弥漫性ILD中的诊断率，结果显示，TBCB的诊断率为47.6%，但TBLB的诊断率仅有19.4%，二者比较差异具有显著性。研究发现TBCB中等程度出血并发症的发生率约为6.5%，而TBLB出血并发症的发生率低于1%，二者之间也具有比较显著的统计学差异。从总体出血风险考虑，6.5%尚可接受。因此，与TBLB相比，TBCB有更好的诊断率，中等程度出血的发生率虽然高于TBLB，但发生率可接受。如果确实需要通过活检进行疾病的确诊，同时又具备TBCB的条件，在风险可控情况下，可能选择TBCB比TBLB更有优势。

三、抗前列腺癌药物与AFOP

2022年3月发表的1项研究分析了美国食品和药物管理局不良事件报告系统中2004—2020年前列腺癌患者接受激素治疗时ILD不良事件分析，结果发现，无论是促性腺激素释放激素类似物，例如亮丙瑞林，还是二代雄激素受体抑制剂，例如比卡鲁胺、阿帕他胺等，都可能引起ILD。

Matsumoto等使用2004—2018年的JADER数据分析了药物诱导的ILD，发现ILD事件与比卡鲁胺[ROR 9.2，95%CI（7.9～10.6）]和亮丙瑞林之间存在显著关联[ROR 4.0，95%CI（3.5～4.7）]。亮丙瑞林结果的差异可能来自不同的数据库（JADER与FAERS）、不同疑似药物识别方法（所有疑似药物与主要疑似药物），以及不同的药物组合管理方法（任何亮丙瑞林治疗与亮丙瑞琳单药治疗）。为了进一步研究亮丙瑞林与ILD事件之间的相关性，进行了以下3个子分析：亮丙瑞林单药治疗、亮丙瑞林联合治疗和亮丙瑞林单药联合（总体）治疗；ROR和95%CI分别为：0.87（0.70～1.06）、6.75（5.60～8.13）和1.70（1.48～1.95）。笔者认为，亮丙瑞林单药治疗可能并不增加ILD的风险，亮丙瑞林联合其他药物，或其他抗前列腺癌药物单独治疗，可能是导致ILD的重要的危险因素。因此，亮丙瑞林对ILD事件的影响应谨慎对待，可能受到其他联合治疗药物（如第一代雄激素受体抑制剂）的影响。

阿帕他胺上市后数据提到有ILD的报道，但也仅为个案病例。在其中一例病例报道中，71岁男性患者，应用阿帕他胺3个月后出现呼吸困难，加重1个月。BALF淋巴细胞分类51%。胸部CT可见双肺磨玻璃影及实变影。TBLB病理示：肺泡壁水肿增厚，淋巴细胞为主的炎症细胞浸润，间隙纤维蛋白沉积。治疗方面，停用阿帕他胺，并给予大剂量甲强龙治疗（500 mg/d，连用3 d)，患者呼吸状况迅速改善。甲强龙在13周内逐渐减量至5 mg。

四、总结

AFOP是特发性间质性肺炎中一种罕见的病理类型，病因可分为特发性和继发性，继发性病因包括肺移植术后、过敏性肺泡炎、感染、结缔组织疾病、药物相关、肿瘤等。对于AFOP，目前无统一的诊断标准，临床表现缺乏特异性，确诊主要依赖于组织病理学。治疗方面尚无统一的治疗方案，糖皮质激素为主要治疗药物，但缺乏统一的剂量和疗程，大部分文献报道中，大多数采用甲强龙冲击治疗以及口服泼尼松序贯方案。AFOP临床转归与起病方式直接相关，病死率＞50%。急性爆发型AFOP多迅速发展至呼吸衰竭和多脏器功能衰竭，病死率高；亚急性AFOP病程相对缓和，与隐源性机化性肺炎相似，临床上应用糖皮质激素治疗大多有效，预后较好。

参考文献

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