【原】亲核取代反应(1): 在构造C-杂键上的应用

亲核取代反应是应用最最广泛的反应类型，没有之一。亲核取代几乎是合成从业者每周必投的反应。

本系列文从亲核取代反应的应用范围入手，然后到反应机理介绍，其次到影响反应因素分析，再次到文献及反应条件的陈列，最后到一些具体的试剂在亲核取代上的应用(如环氧乙烷或碳酸乙烯酯等等)，希望能全方位地对各种结构、各种条件的亲核取代反应“一网打尽”。当然这只是小编个人的角度，大家能从中有所心得，然后添加到自己的知识体系中，并在以后工作学习中用到，小编的目的也就达到了。

有机化合物分子中的原子或基团被亲核试剂取代的反应称为亲核取代反应。此有机化合物称为底物；原子或基团带负电荷离去，称为离去基团；亲核试剂带未成对电子。亲核取代需要加入缚酸剂(碱)来促进反应正向进行，溶剂一般为极性溶剂，有很多种选择，底物活性低需要高温的反应选用沸点高的溶剂，如NMP。

离去基团(下默认-X)：-F，-Cl，-Br，-I，-OTs，-OTf等。

亲核试剂：胺、醇淦(氧负离子)、碳负离子、氰化盐、叠氮钠、硫醇等。

缚酸剂：无机碱(碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾)，有机碱(三乙胺、二异丙基乙胺)，醇盐(甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)，金属氢化物(钠氢)，氨基锂盐(LDA等)，烷基锂(丁基锂、叔丁基锂)。

溶剂：THF, ACN, DMF, DMSO, MeOH, nBuOH, NMP, CH3Ph等。

亲核取代是构建C-杂键重要的方法，可以构建C-N键、C-O键、C-C和C-S键。根据亲核试剂亲核能力和底物活性的不同，应采用不同的溶剂和缚酸剂来参与反应。因此，将不同C-杂键的构建根据原料结构的不同再细分为不同的反应类型。具体如下：

PART.

01

构建C-N键

1.1 [烷基]-X + NH2(或NH)-[烷基] → [烷基]-NH(或N)-[烷基]。举例如下:

1.2 [烷基]-X + NH2-[富电子芳环] → [烷基]-NH-[富电子芳环]。举例如下。

1.3 [烷基]-X + NH2-[缺电子芳环] → [烷基]-NH-[缺电子芳环]。举例如下。

1.4 [烷基]-X + [NH-富电子芳环] → [烷基]-[NH-富电子芳环]。举例如下。

1.5 [缺电子芳环]-X + NH2-[烷基] → [缺电子芳环]-NH-[烷基]。举例如下。

1.6 [缺电子芳环]-X + NH2-[富电子芳环] → [缺电子芳环]-NH-[富电子芳环]。举例如下。

1.7 [缺电子芳环]-X + [NH-富电子芳环] → [缺电子芳环]-[NH-富电子芳环]。举例如下。

为什么罗列的这么详细？因为不同的底物结构反应活性不同，所使用的条件也有强弱之分。上面1-4属于饱和碳原子的亲核取代(SN)，下面5-8属于芳香环的亲核取代(SNAr)。以芳香胺为亲核试剂的取代反应活性较差，不如烷基胺的活性高，且芳香环越缺电子，相应地芳香胺活性越低，强吸电子基团取代的芳胺已很难参与取代；缺电子芳香卤代底物活性高于富电子芳香卤代底物，且越富电子活性越低。

PART.

02

构建C-O键

2.1 [烷基]-X + OH-[烷基] → [烷基]-O-[烷基]。举例如下。

2.2 [烷基]-X + OH-[缺电子芳香] → [烷基]-O-[缺电子芳香]。举例如下。

2.3 [烷基]-X + OH-[富电子芳香] → [烷基]-O-[富电子芳香]。举例如下。

2.4 [缺电子芳香]-X + OH-[烷基] → [缺电子芳香]-O-[缺电子芳香]。举例如下。

2.5 [缺电子芳香]-X + OH-[缺电子芳香] → [缺电子芳香]-O-[缺电子芳香]。举例如下。

2.6 [缺电子芳香]-X + OH-[富电子芳香] → [缺电子芳香]-O-[富电子芳香]。举例如下。

亲核取代构建C-O键，主要利用羟基的酸性。酚羟基和醇羟基在碱性条件下脱氢形成氧负离子，其进攻底物完成C-O键的构建。

PART.

03

构建C-C键

3.1 [烷基或缺电子芳香环]-X + CH2-[羰基α位] → [烷基]-CH-[羰基α位]

3.2 [烷基或缺电子芳香环]-X +α-CH2-[丙二酸二酯或乙酰乙酸乙酯] → [烷基]-α-CH-[丙二酸二酯或乙酰乙酸乙酯]

3.3 [烷基或缺电子芳香环]-X + CH2-[α硝基或氰基取代乙酸酯] → [烷基或缺电子芳香环]-CH-[α硝基或氰基取代乙酸酯]

3.4 [烷基或缺电子芳香环]-X + CH2-[硝基或氰基烷烃α位] → [烷基或缺电子芳香环]-CH-[硝基或氰基烷烃α位]

羰基或酯基的α位亚甲基较为活泼，在强碱作用下拔氢形成C负离子，其进攻其进攻底物完成C-C键的构建。

PART.

04

构建C-S键

[烷基或缺电子芳香环]-X + SH-[烷基] → [缺电子芳香环]-S-[烷基]。举例如下。

PART.

05

引入氰基(-CN)

[缺电子芳香环]-X + CuCN(或NaCN) → [缺电子芳香环]-CN

PART.

06

引入叠氮基团(-N3)

[烷基或缺电子芳环]-X + NaN₃ → [烷基或缺电子芳环]-N3。举例如下。