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背景 静脉溶栓（IVT）后24小时内早期使用抗血小板药物一直是一个令人困惑的临床问题。本研究的目的是评估IVT后24小时内早期神经功能恶化(END)患者早期低剂量替罗非班治疗的安全性和有效性。 方法 这是对2017年1月至2018年9月期间连续1764名接受IVT治疗的急性缺血性卒中患者的前瞻性数据进行回顾性分析。IVT后24小时内出现早期神经功能恶化的患者接受或不接受替罗非班治疗。安全性结果包括有症状的颅内出血、任何脑出血、严重的全身出血和死亡率。疗效结果包括3个月功能结果优异（mRS评分0-1）和良好（mRS评分0-2）。 结果 278名(15.8%)患者出现早期神经功能恶化。在187名符合条件的患者中，121名(64.7%)在IVT后的前24小时内接受了替罗非班治疗。调整后的多变量分析显示，早期使用替罗非班与症状性颅内出血、ICH和死亡率无关，但与优异和良好的功能结果有关。亚组分析表明，早期使用替罗非班的疗效具有时间依赖性，早期接受替罗非班治疗的患者疗效更好。 结论 IVT后24小时内早期神经功能恶化的患者使用小剂量替罗非班不会增加症状性颅内出血、脑出血和死亡率的风险，似乎与3个月时神经功能改善相关。未来需要随机临床试验来验证这些结果。 急性缺血性卒中IVT后最初24小时内的早期神经功能恶化(END)相对常见，发生率约14%。ARTIS试验得出的结论是，阿替普酶后早期静脉注射阿司匹林300mg并没有改善3个月结局并增加sICH的风险。然而，考虑到阿司匹林对血小板聚集的不可逆、持久、非选择性抑制作用，以及ARTIS试验中阿司匹林颇具争议的高剂量（300mg），目前现有的证据并不能完全消除早期服用阿司匹林可能带来的获益。 在这种背景下，我们通过前瞻性多中心临床注册的回顾性分析，在一项非随机研究中评估了早期低剂量替罗非班治疗在IVT后24小时内END患者的安全性和潜在疗效。 纳入标准如下：年龄≥18岁；根据指南，在发病4.5小时内用阿替普酶治疗急性缺血性卒中；在IVT后的前24小时内发生END。 排除标准是：缺少NIHSS评分和其他关键信息；卒中前7天内使用过任何抗凝治疗；就诊时已知血小板减少症或血小板计数≤100×109/L；机械取栓或其他血管内治疗（如动脉内溶栓）；END后无头颅CT；脑出血引起的END；恶性水肿引起的END；肾功能不全（肌酐清除率<30ml/min）；肝功能障碍（ALT>正常值上限的两倍，或AST>正常值上限的两倍）。 如果早期使用替罗非班，通常盐酸替罗非班氯化钠注射液以1ml/min的速度静脉注射0.25至0.5mg（5-10ml），然后连续输注0.25-0.5mg/h。持续时间为IVT后24小时，然后与其他抗血栓药物桥接。 END定义为IVT后第一个24小时内与恶化前的值相比，NIHSS增加≥4分，或者NIHSS一个类别增加≥2分。 安全性结局包括sICH、任何ICH以及7天或出院时的严重全身出血；3个月时的死亡率。有症状的脑出血是根据ECASS III研究定义的与临床恶化相关的大脑或颅内任何明显的出血，如NIHSS增加≥4分，或导致死亡，并被确定为神经系统恶化的主要原因。任何ICH均根据海德堡出血分类的定义进行定义。严重全身性出血被定义为需要立即就医干预的危及生命的出血。疗效结果包括3个月时优异的功能结果（mRS评分为0-1）和3个月时良好的功能结果（mRS评分为0-2）。 2017年1月至2018年9月，1764名急性缺血性卒中患者根据指南在发病4.5小时内接受了IVT治疗。其中278名患者（15.8%）在IVT后的前24小时内发生END。最后，187名患者（67.3%）被纳入本研究。从卒中发作到IVT的平均时间为162.5±37.2分钟。IVT完成至END的中位时间为132.1±48.6分钟。在研究的187名患者中，121名（64.7%）患者在IVT后的前24小时内接受了替罗非班治疗（替罗非班组），66名（35.3%）患者未接受替罗非班治疗。  sICH患者3例（1.6%）；ICH发生在10例（5.3%）患者中；替罗非班组与非替罗非班组之间均无显著差异。在任何患者中都没有观察到严重的全身出血。16例患者死亡（8.6%），替罗非班组死亡10例（8.3%），非替罗非班组死亡6例（9.1%）（P=0.847）。在校正年龄、入院时NIHSS评分、高血压、入院时收缩压、入院时舒张压、END后收缩压、END后NIHSS评分，早期使用替罗非班与sICH、ICH和死亡率无关。  在3个月时，61名（32.6%）患者获得了优异的功能结果（mRS≤1），95名（50.8%）患者获得良好的功能结果。替罗非班组有46名（38.0%）患者具有优异的功能结果，而非替罗非班组有15名（22.7%）患者具有优异的功能结果（P=0.033）。替罗非班组的69名（57.0%）患者与非替罗非班组的26名（39.4%）患者功能结果良好（P=0.021）。在调整多变量后，早期使用替罗非班与优异的功能结果（P=0.027）和良好的功能结果（P=0.011）显著相关。 我们的研究结果与ARTIS试验的结果不同，ARTIS试验发现，在接受阿替普酶治疗的急性缺血性卒中患者中，早期静脉注射阿司匹林并不能改善3个月的疗效，并增加sICH的风险。IVT后超早期应用抗血栓药物可能会使未经选择的人群中sICH的风险更高。ARTIS试验招募了所有接受阿替普酶治疗急性缺血性卒中的患者，与此不同，我们的研究针对的是IVT后的END患者，这与不良结果密切相关。这可以解释我们试验的疗效结果。在ARTIS试验中，在超早期阶段（阿替普酶治疗开始后67±25分钟）静脉注射阿司匹林。从理论上讲，阿替普酶能迅速从血浆中清除，初始半衰期<5分钟。因此，阿替普酶导致sICH的风险可能在几个小时后变得可以忽略不计。相反，超早期静脉注射阿司匹林不利于排除脑出血患者。在我们的试验中，所有END患者都接受了急诊头颅CT检查，以排除ICH。这可以解释ARTIS试验和我们的研究之间安全性结果的差异。 另一个有趣的发现是，早期低剂量替罗非班治疗的疗效是时间依赖性的。已经证实，用于急性缺血性卒中的溶栓剂可以诱导强烈和延长的血小板活化和血小板相关炎症。最近，另一项研究发现，溶栓后发生的不明原因END与MRI上的易感性血管征的延迟独立相关。因此，END后早期使用抗血小板药物可以防止血栓进一步扩展，从而改善功能结果。END后的最佳抗血小板时机也需要在未来的研究中进一步验证。 本研究表明，在IVT后的24小时内对END患者使用低剂量替罗非班可能是安全的，并可能对功能结果产生有利影响。替罗非班治疗可能是END患者在IVT后24小时的首选治疗方法。 参考文献
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